Diagnostic des maladies mitochondriales. Pathologie mitochondriale chez les enfants
Introduction(caractéristiques des mitochondries humaines). Une caractéristique du fonctionnement des mitochondries est la présence de leur propre génome mitochondrial - l'ADN mitochondrial circulaire (ADNmt) contenant 37 gènes dont les produits sont impliqués dans le processus de production d'énergie dans la chaîne respiratoire des mitochondries. L'ADNmt est situé dans la membrane interne des mitochondries et se compose de cinq complexes enzymatiques conjugués, qui ont un total de 86 sous-unités. Ils sont principalement codés par des gènes nucléaires (ADNn), mais sept sous-unités du premier complexe enzymatique (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), une du troisième (cytochrome b), trois du quatrième (COI , COII, COIII) et deux des cinquièmes (ATPase 6 et 8) sont codés par des gènes de structure d'ADNmt. Ainsi, des complexes enzymatiques (c'est-à-dire des protéines) codés à la fois par des gènes nucléaires (ADNn) et mitochondriaux (ADNmt) sont impliqués dans la fourniture de diverses fonctions biochimiques des mitochondries.
Remarque! Les principaux processus biochimiques liés au métabolisme énergétique et se produisant dans les mitochondries sont : le cycle de l'acide tricarboxylique (cycle de Krebs), la bêta-oxydation des acides gras, le cycle de la carnitine, le transport d'électrons dans la chaîne respiratoire et la phosphorylation oxydative. Chacun de ces processus peut être perturbé et provoquer une insuffisance mitochondriale.
Cause de la maladie mitochondriale (ci-après MB). Les principales propriétés du génome mitochondrial sont l'héritage cytoplasmique des gènes, l'absence de recombinaisons (c'est-à-dire la réorganisation du matériel génétique par l'échange de segments individuels, de régions, de doubles hélices d'ADN) et un taux de mutation élevé. Le génome mitochondrial se caractérise par une instabilité prononcée et un taux élevé de substitutions de nucléotides, en moyenne 10 à 17 fois supérieur au taux de mutation des gènes nucléaires, et des mutations somatiques s'y produisent souvent au cours de la vie d'un individu. La cause immédiate de l'apparition et du développement du dysfonctionnement mitochondrial réside dans les défauts du système de phosphorylation oxydative, l'imperfection des mécanismes de réparation, l'absence d'histones et la présence de radicaux libres l'oxygène est un sous-produit de la respiration aérobie.
Les mutations du génome mitochondrial sont caractérisées par le phénomène [ !!! ] hétéroplasmie, dans laquelle (en raison de la spécificité de l'héritage mitochondrial), à la suite de la division cellulaire, la distribution (qui varie considérablement - de 1 à 99%) de l'ADNmt mutant entre les cellules filles se produit de manière aléatoire et inégale, à la suite de quelles copies d'ADNmt portant l'allèle normal et/ou mutant. Dans le même temps, différents tissus du corps ou des zones voisines du même tissu peuvent différer par le degré d'hétéroplasmie, c'est-à-dire selon le degré de présence et le rapport dans les cellules du corps des mitochondries avec de l'ADNmt mutant et normal (dans les générations suivantes, certaines cellules peuvent n'avoir que de l'ADNmt normal, une autre partie uniquement mutante et une troisième partie - les deux types d'ADNmt) . Le contenu des mitochondries avec l'ADNmt mutant augmente progressivement. En raison de cette "période de latence" (de l'anglais "lag" - delay), les futurs patients atteignent souvent la maturité sexuelle (et donnent une progéniture, portant presque toujours les mêmes mutations dans l'ADNmt). Lorsque le nombre de copies mutantes d'ADNmt dans une cellule atteint un certain seuil de concentration, le métabolisme énergétique dans les cellules est significativement altéré et se manifeste sous la forme d'une maladie (note : une caractéristique des MB héréditaires est souvent absence totale tout signe pathologique au début de la vie du patient).
Remarque! L'hétéroplasmie est caractérisée par l'existence simultanée d'ADNmt mutant et normal dans la même cellule, tissu ou organe, ce qui détermine la gravité, la nature et l'âge de la manifestation MB. Le nombre d'ADNmt altéré peut également augmenter avec l'âge sous l'influence de divers facteurs et atteindre progressivement un niveau pouvant provoquer des manifestations cliniques de la maladie.
Conformément aux caractéristiques ci-dessus du génome mitochondrial double, le type d'héritage MB peut être différent. Étant donné que l'ADNmt dans le corps est presque exclusivement d'origine maternelle, lorsqu'une mutation mitochondriale est transmise à la progéniture, un type d'héritage maternel se produit dans le pedigree - tous les enfants d'une mère malade tombent malades. Si une mutation survient dans un gène nucléaire (ADNn) codant pour la synthèse d'une protéine mitochondriale, la maladie se transmet selon les lois mendéliennes classiques. Parfois, une mutation de l'ADNmt (généralement une délétion) survient de novo à un stade précoce de l'ontogenèse, puis la maladie se manifeste comme un cas sporadique.
Remarque! Actuellement, plus de 100 mutations ponctuelles et plusieurs centaines de réarrangements structurels de l'ADNmt sont connus pour être associés à des syndromes neuromusculaires et mitochondriaux caractéristiques, allant de létaux pendant la période néonatale de la vie à des maladies d'apparition tardive.
Définition. MB peut être caractérisé comme des maladies causées par des défauts génétiques et biochimiques structurels des mitochondries et accompagnées d'une violation de la respiration tissulaire et, par conséquent, d'un défaut systémique du métabolisme énergétique, à la suite duquel les tissus et cibles les plus dépendants de l'énergie les organes sont touchés selon diverses combinaisons : cerveau, muscles squelettiques et myocarde (encéphalomyopathies mitochondriales), pancréas, organe de la vision, reins, foie. Cliniquement, les violations de ces organes peuvent être réalisées à tout âge. Parallèlement, l'hétérogénéité des symptômes complique le diagnostic clinique de ces maladies. La nécessité d'exclure MB se pose en présence de manifestations multisystémiques qui ne rentrent pas dans le processus pathologique habituel. La fréquence du dysfonctionnement de la chaîne respiratoire est estimée de 1 pour 5 à 10 000 à 4 à 5 pour 100 000 nouveau-nés.
Sémiotique. La pathologie neuromusculaire dans MB est généralement représentée par la démence, les convulsions, l'ataxie, la neuropathie optique, la rétinopathie, la surdité neurosensorielle, la neuropathie périphérique et la myopathie. Cependant, environ 1/3 des patients MB ont une intelligence normale et aucune manifestation neuromusculaire. MB comprend notamment l'encéphalocardiomyopathie de Kearns-Sayre (rétinite pigmentaire, ophtalmoplégie externe, bloc cardiaque complet) ; Syndrome MERRF (épilepsie myoclonique, fibres rouges « déchirées ») ; (encéphalomyopathie mitochondriale, acidose lactique, épisodes de type AVC) ; Syndrome de Pearson (encéphalomyopathie, ataxie, démence, ophtalmoplégie externe progressive) ; syndrome NAPR (neuropathie, ataxie, rétinite pigmentaire); et certaines formes de myopathie ophtalmopathique. Toutes ces formes sont réunies par un syndrome myopathique exprimé à un degré ou à un autre.
Remarque! Les deux principaux signes cliniques de MB sont l'augmentation au fil du temps du nombre d'organes et de tissus impliqués dans le processus pathologique, ainsi que les dommages presque inévitables au système nerveux central. Polymorphisme manifestations cliniques, y compris la défaite d'organes, à première vue, physiologiquement et morphologiquement sans rapport, en combinaison avec différentes périodes de manifestation et la progression régulière des symptômes de la maladie avec l'âge, et permet de suspecter une mutation [génétique] de l'ADNmt.
Remarque! En pratique clinique grande importance a la capacité de différencier le tableau clinique du MB des conditions somatiques, auto-immunes, endocriniennes et autres pathologies plus courantes, dont la plupart sont traitables. Il est nécessaire de procéder à une évaluation approfondie des antécédents familiaux, des données des méthodes d'examen cliniques et de laboratoire instrumentales de routine, avant d'attribuer des tests génétiques et biochimiques spécifiques au patient, visant à rechercher une pathologie mitochondriale.
Diagnostique . L'algorithme de diagnostic de tout MB doit inclure les étapes suivantes : [ 1 ] identification d'un tableau clinique typique du syndrome mitochondrial ou d'une lésion multisystémique "inexplicable" et d'une histoire héréditaire confirmant le type d'hérédité maternelle ; [ 2 ] une recherche diagnostique plus approfondie doit viser à détecter des marqueurs communs de dysfonctionnement mitochondrial : une augmentation du taux de lactate/pyruvate dans le sérum sanguin et le liquide céphalo-rachidien, une violation du métabolisme des glucides, des protéines et des acides aminés, ainsi qu'un tableau clinique impliquant au moins trois de ces systèmes dans le processus pathologique : système nerveux central, système cardiovasculaire, musculaire, endocrinien, rénal, organes de la vision et de l'ouïe ; [ 3 ] en cas de signes cliniques et biologiques confirmés et instrumentaux de pathologie mitochondriale, une analyse PCR des lymphocytes sanguins est réalisée pour une recherche ciblée des mutations ponctuelles de l'ADNmt ; une étude qui est considérée comme l'étalon-or pour diagnostiquer MB [cytopathies] - une biopsie des muscles squelettiques avec des analyses génétiques histochimiques, microscopiques électroniques, immunologiques et moléculaires, dont les changements caractéristiques seront avec n'importe quel MB (voir ci-dessous); [ 5 ] les tests les plus sensibles pour le diagnostic de MB sont les méthodes d'évaluation du niveau d'hétéroplasmie de l'ADNmt pathologique chez divers organes et tissus : PCR fluorescente, clonage, chromatographie liquide haute performance dénaturante, séquençage, hybridation Southern blot, etc.
L'étude histochimique d'échantillons de biopsie musculaire de patients, y compris la coloration au trichrome selon la méthode de Gomory, démontre des changements caractéristiques de MB - fibres rouges déchirées de myofibrilles, qui contiennent un grand nombre de mitochondries proliférantes et endommagées, formant des agglomérats le long de la périphérie de la fibre musculaire . Dans ce cas, le nombre de fibres rouges déchirées dans la biopsie doit être ≥ 2 %. L'analyse enzymatique-histochimique montre un déficit en cytochrome C-oxydase dans 2 et 5% des myofibrilles (pour les patients de moins de 50 ans et de plus de 50 ans) de leur nombre total dans les échantillons de biopsie. L'analyse histochimique de l'activité de la succinate déshydrogénase (SDH) démontre une coloration positive à la CDH des myofibrilles - fibres bleues irrégulières (fibres bleues irrégulières), qui, en combinaison avec une coloration positive à la SDH des parois des artères alimentant les muscles, indique haut degré dommages aux mitochondries des myocytes. Lors de la microscopie électronique d'échantillons de biopsie musculaire, des inclusions pathologiques, des réarrangements structurels des mitochondries, des modifications de leur forme, de leur taille et de leur nombre sont déterminés.
Remarque! Malgré des progrès significatifs depuis la découverte des mutations génétiques de l'ADNmt, la plupart des méthodes de diagnostic utilisées en pratique clinique ont un faible degré de spécificité pour les MB individuels. Par conséquent, les critères de diagnostic pour un MB particulier consistent tout d'abord en une combinaison de schémas cliniques et morphologiques spécifiques.
Principes de traitement . Le traitement du MB (cytopathies) est exclusivement symptomatique et vise à réduire le taux de progression de la maladie, ainsi qu'à améliorer la qualité de vie des patients. À cette fin, les patients se voient prescrire une combinaison standard de médicaments, comprenant la coenzyme Q10, l'idébénone - un analogue synthétique de la CoQ10, la créatine, l'acide folique, les vitamines B2, B6, B12 et autres. médicaments qui améliorent les réactions redox dans les cellules (médicaments porteurs d'électrons dans la chaîne respiratoire et cofacteurs des réactions enzymatiques du métabolisme énergétique). Ces composés stimulent la synthèse des molécules d'ATP et réduisent l'activité des processus radicalaires dans les mitochondries. Pendant ce temps, selon une revue systématique, la plupart des médicaments ayant des effets antioxydants et métaboliques utilisés dans MB n'ont pas été évalués dans de grands essais randomisés contrôlés par placebo. Par conséquent, il est difficile d'évaluer la sévérité de leur effet thérapeutique et la présence d'effets secondaires importants.
En savoir plus sur MB dans les sources suivantes:
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vite: Maladies mitochondriales(neurodégénérescence) - vers le site avec 17 liens vers des sources (articles, présentations, etc.).
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Les maladies mitochondriales, et en particulier le syndrome mitochondrial, qui peut se manifester par des lésions du système nerveux central, des pathologies cardiaques et musculaires squelettiques, constituent aujourd'hui l'un des pans les plus importants de la neuropédiatrie.
Mitochondries - qu'est-ce que c'est?
Comme beaucoup se souviennent de cours d'école biologie, la mitochondrie est l'un des organites cellulaires, dont la fonction principale est la formation de la molécule d'ATP lors de la respiration cellulaire. De plus, le cycle des acides tricarboxyliques et de nombreux autres processus s'y déroulent. Des études menées à la fin du XXe siècle ont révélé le rôle clé des mitochondries dans des processus tels que la sensibilité aux médicaments et le vieillissement (mort cellulaire programmée). En conséquence, une violation de leurs fonctions entraîne un manque d'échange d'énergie et, par conséquent, des dommages et la mort de la cellule. Ces troubles sont particulièrement prononcés dans les cellules du système nerveux et des muscles squelettiques.
Mitochondriologie
Des études génétiques ont permis de déterminer que les mitochondries possèdent leur propre génome, différent du génome du noyau cellulaire, et que les perturbations de son fonctionnement sont le plus souvent associées à des mutations qui s'y produisent. Tout cela a permis de distinguer une direction scientifique qui étudie les maladies associées aux fonctions mitochondriales altérées - les cytopathies mitochondriales. Ils peuvent être à la fois sporadiques et congénitaux, hérités de la mère.
Les symptômes
Le syndrome mitochondrial peut se manifester dans divers systèmes humains, mais les manifestations les plus prononcées sont les symptômes neurologiques. Cela est dû au fait que le tissu nerveux est le plus fortement affecté par l'hypoxie. Caractéristiques hypotension, incapacité à tolérer adéquatement l'activité physique, diverses myopathies, ophtalmoparésie (ptosis paralysie. Du système nerveux, il peut y avoir des manifestations semblables à un accident vasculaire cérébral, des convulsions, des troubles pyramidaux, des troubles mentaux. En règle générale, le syndrome mitochondrial chez un enfant se manifeste toujours par un retard de développement ou une perte de compétences déjà acquises, des troubles psychomoteurs. Du côté du système endocrinien, le développement du diabète, un dysfonctionnement de la thyroïde et du pancréas, un retard de croissance, la puberté n'est pas exclu. Des lésions cardiaques peuvent se développer à la fois dans le contexte de pathologies d'autres organes, et isolément Le syndrome mitochondrial dans ce cas est représenté par une cardiomyopathie.
Diagnostique
Les maladies mitochondriales sont le plus souvent détectées dans ou pendant les premières années de la vie d'un enfant. Selon des études étrangères, cette pathologie est diagnostiquée chez un nouveau-né sur 5 000. Pour le diagnostic, un examen clinique, génétique, instrumental, biochimique et moléculaire complet est effectué. À ce jour, il existe un certain nombre de méthodes pour déterminer cette pathologie.
- Électromyographie - avec des résultats normaux dans le contexte d'une faiblesse musculaire prononcée chez un patient, il est possible de suspecter des pathologies mitochondriales.
- L'acidose lactique accompagne très souvent les maladies mitochondriales. Bien sûr, sa seule présence ne suffit pas à poser un diagnostic, mais mesurer le taux d'acide lactique dans le sang après l'effort peut être très instructif.
- La biopsie et l'examen histochimique de la biopsie obtenue sont les plus instructifs.
- De bons résultats sont montrés par l'utilisation simultanée de la microscopie optique et électronique des muscles squelettiques.
L'une des maladies infantiles les plus courantes associées aux modifications génétiques des mitochondries est le syndrome de Leigh, décrit pour la première fois en 1951. Les premiers signes apparaissent à l'âge de un à trois ans, mais des manifestations plus précoces sont possibles - dans le premier mois de la vie ou, au contraire, après sept ans. Les premières manifestations sont un retard de développement, une perte de poids, une perte d'appétit, des vomissements répétés. Au fil du temps, les symptômes neurologiques se rejoignent - une violation du tonus musculaire (hypotension, dystonie, hypertonie), des convulsions, une coordination altérée.
La maladie affecte les organes de la vision: une dégénérescence de la rétine se développe, des troubles oculomoteurs. Chez la plupart des enfants, la maladie progresse progressivement, les signes de troubles pyramidaux augmentent, des troubles de la déglutition et des fonctions respiratoires apparaissent.
L'un des enfants souffrant d'une telle pathologie était Efim Pugachev, qui a reçu un diagnostic de syndrome mitochondrial en 2014. Sa mère, Elena, demande l'aide de toutes les personnes attentionnées.
Le pronostic, malheureusement, est aujourd'hui le plus souvent décevant. Cela est dû à la fois au diagnostic tardif de la maladie, au manque d'informations détaillées sur la pathogenèse, à l'état grave des patients associés aux lésions multisystémiques et à l'absence d'un critère unique pour évaluer l'efficacité de la thérapie.
Ainsi, le traitement de ces maladies est encore en cours de développement. En règle générale, cela se résume à une thérapie symptomatique et de soutien.
La survenue de ces maladies est associée à des modifications de l'ADN des mitochondries. Le génome de l'ADN mitochondrial a été complètement déchiffré. Il contient des gènes d'ARN ribosomal, 22 ARNt et 13 polypeptides impliqués dans des réactions de phosphorylation oxydative. La plupart des protéines mitochondriales sont codées par des gènes d'ADN nucléaire, sont traduites dans le cytoplasme, puis pénètrent dans les mitochondries. L'ADN mitochondrial est hérité de la mère. Le cytoplasme de l'ovule contient des milliers de mitochondries, tandis que les mitochondries du sperme ne se retrouvent pas dans le zygote. Par conséquent, les mâles héritent de l'ADNmt de leur mère mais ne le transmettent pas à leur progéniture.
Chaque mitochondrie contient 10 molécules d'ADN ou plus. Habituellement, toutes les copies d'ADNmt sont identiques. Parfois, cependant, des mutations se produisent dans l'ADNmt qui peuvent être transmises à la fois aux mitochondries filles et aux cellules filles.
Cliniquement, les mutations peuvent se manifester sous la forme de divers symptômes dans n'importe quel organe ou tissu et à n'importe quel âge. Les plus énergivores, et donc vulnérables, sont le cerveau, le cœur, les muscles squelettiques, le système endocrinien, le foie. Les lésions du système nerveux s'accompagnent généralement de convulsions, de troubles de la coordination (ataxie), d'une diminution de l'intelligence, d'une surdité neurosensorielle.
Exemples de maladies héréditaires : atrophie discale optique de Leber (perte aiguë de la vision centrale, peut survenir à tout âge), encéphalomyopathie mitochondriale, syndrome d'épilepsie myoclonique et déchirure des fibres musculaires.
Maladies multifactorielles
Ils surviennent chez des individus présentant une combinaison appropriée d'allèles prédisposants, il existe un polymorphisme des signes cliniques, les maladies se manifestent à tout âge, tout système ou organe peut être impliqué dans le processus pathologique. Exemples : hypertension, athérosclérose, ulcère peptique, schizophrénie, épilepsie, glaucome, psoriasis, asthme bronchique, etc.
Particularités:
Fréquence d'occurrence élevée dans la population
Existence de diverses formes cliniques
La dépendance du degré de risque pour les proches du patient:
Plus la maladie est rare dans la population, plus le risque est élevé pour les proches du proposant
Plus la maladie est prononcée chez le proposant, plus le risque de maladie chez son parent est élevé
Le risque pour les proches du proposant sera plus élevé s'il y a un autre parent malade.
Conseil génétique médical
C'est l'un des types de soins médicaux spécialisés pour la population. Des généticiens, ainsi que d'autres spécialistes (obstétriciens, pédiatres, endocrinologues, neuropathologistes) travaillent dans la consultation. Les principales missions de la consultation :
Aider les médecins à diagnostiquer une maladie héréditaire
Déterminer la probabilité d'avoir un enfant atteint d'une pathologie héréditaire
Explications aux parents sur la signification du risque génétique
Étapes du conseil :
1. Examen du patient et diagnostic d'une maladie héréditaire. Diverses méthodes sont utilisées pour cela: diagnostic cytogénétique, biochimique, ADN. Les indications de consultation sont :
Maladie héréditaire établie ou soupçonnée dans la famille
Naissance d'un enfant malformé
Avortements spontanés répétés, mortinaissances, infertilité
Enfants en retard de développement mental et physique
Violation du développement sexuel
mariages consanguins
Exposition possible à des agents tératogènes au cours des 3 premiers mois de grossesse
2. Déterminer le risque d'avoir un enfant malade. Lors de la détermination du risque, les situations suivantes sont possibles :
a) en cas de maladies héréditaires monogéniques, le calcul du risque est basé sur les lois de G. Mendel. Celle-ci prend en compte le génotype des parents et les caractéristiques de l'expression du gène (pénétrance et expressivité).
b) pour les maladies héréditaires polygéniques (maladies à prédisposition héréditaire), des tables spéciales sont utilisées pour calculer le risque et les caractéristiques suivantes sont prises en compte :
Plus la maladie est rare dans la population, plus le risque est élevé pour les proches du proposant
Plus la maladie est prononcée chez le proposant, plus le risque de maladie chez ses proches est élevé.
Le risque pour les proches du proposant sera plus élevé s'il y a un autre parent malade
c) cas sporadiques de la maladie: un enfant malade est né de parents phénotypiquement sains, alors qu'il n'existe aucune donnée sur une pathologie similaire chez les parents. Les raisons:
Mutations génératives chez l'un des parents ou mutations somatiques dans les premiers stades du développement embryonnaire
La transition d'un gène récessif à un état homozygote
Recel par l'un des parents de pathologie familiale.
3. Conclusion de la consultation et conseils aux parents. Un risque génétique allant jusqu'à 5% est considéré comme faible et n'est pas une contre-indication à la procréation. Le risque est de 6 à 20% - est défini comme moyen et est considéré comme une contre-indication à la conception ou comme une indication d'interruption de grossesse. Quel que soit le degré de risque, le diagnostic prénatal est conseillé.
Diagnostic prénatal (prénatal).
De nombreuses maladies peuvent être détectées avant même la naissance d'un enfant. Si des maladies graves sont détectées chez le fœtus, le médecin propose à la famille une interruption artificielle de grossesse. La décision finale sur cette question doit être prise par la famille. Les méthodes de diagnostic prénatal comprennent :
1. Biopsie des villosités choriales. Produit à 7-9 semaines de grossesse. Il sert à détecter les défauts chromosomiques, l'activité enzymatique afin de diagnostiquer les maladies métaboliques héréditaires et les diagnostics ADN.
2. Amniocentèse (prise de liquide amniotique contenant des cellules). Produit à partir de 12-14 semaines de grossesse.
3. La cordocentèse (prélèvement sanguin des vaisseaux ombilicaux) est réalisée à 20-25 semaines de gestation et est utilisée aux mêmes fins.
4. Test sanguin maternel. Détection de l'α-foetoprotéine (une protéine qui est produite par le foie du fœtus et pénètre à travers la barrière placentaire dans le sang de la mère). Une augmentation plusieurs fois à la 16e semaine de grossesse peut indiquer des anomalies du tube neural. Une diminution de sa concentration par rapport à la norme peut indiquer un syndrome de Down.
5. Une échographie du fœtus est effectuée à tous les stades de la grossesse. L'échographie est la principale méthode de détermination visuelle des malformations fœtales et de l'état du placenta. L'échographie est recommandée pour toutes les femmes au moins 2 fois pendant la grossesse.
Les maladies mitochondriales sont un grand groupe hétérogène de maladies héréditaires et d'états pathologiques causés par des troubles de la structure et des fonctions des mitochondries et de la respiration des tissus. Selon des chercheurs étrangers, la fréquence de ces maladies chez les nouveau-nés est de 1:5000.
Code CIM-10
Troubles métaboliques, classe IV, E70-E90.
L'étude de la nature de ces conditions pathologiques a commencé en 1962, lorsqu'un groupe de chercheurs a décrit un patient de 30 ans présentant un hypermétabolisme non thyroïdien, une faiblesse musculaire et un taux métabolique de base élevé. Il a été suggéré que ces changements sont associés à une violation des processus de phosphorylation oxydative dans les mitochondries du tissu musculaire. En 1988, d'autres scientifiques ont signalé pour la première fois la découverte d'une mutation de l'ADN mitochondrial (ADNmt) chez des patients atteints de myopathie et de neuropathie optique. Dix ans plus tard, des mutations dans les gènes nucléaires codant pour les complexes de la chaîne respiratoire chez les jeunes enfants ont été découvertes. Ainsi, une nouvelle direction s'est formée dans la structure des maladies infantiles - pathologie mitochondriale, myopathies mitochondriales, encéphalomyopathies mitochondriales.
Les mitochondries sont des organites intracellulaires présents à plusieurs centaines d'exemplaires dans toutes les cellules (sauf les érythrocytes) et produisent de l'ATP. La longueur des mitochondries est de 1,5 µm, la largeur est de 0,5 µm. Leur renouvellement se produit de manière continue tout au long du cycle cellulaire. L'organite a 2 membranes - externe et interne. À partir de la membrane interne, des plis appelés crêtes s'étendent vers l'intérieur. L'espace intérieur est rempli de la matrice - la principale substance homogène ou à grain fin de la cellule. Il contient une molécule d'ADN circulaire, de l'ARN spécifique, des granules de sels de calcium et de magnésium. Les enzymes impliquées dans la phosphorylation oxydative (complexe de cytochromes b, c, a et a3) et le transfert d'électrons sont fixées sur la membrane interne. Il s'agit d'une membrane de conversion d'énergie qui convertit l'énergie chimique d'oxydation du substrat en énergie qui s'accumule sous forme d'ATP, de créatine phosphate, etc. Les enzymes impliquées dans le transport et l'oxydation des acides gras sont concentrées sur la membrane externe. Les mitochondries sont capables d'auto-réplication.
La fonction principale des mitochondries est l'oxydation biologique aérobie (respiration tissulaire utilisant l'oxygène par la cellule) - un système d'utilisation de l'énergie matière organique avec sa libération progressive dans la cellule. Dans le processus de respiration tissulaire, il y a un transfert séquentiel d'ions hydrogène (protons) et d'électrons à travers divers composés (accepteurs et donneurs) vers l'oxygène.
Au cours du catabolisme des acides aminés, des glucides, des graisses, du glycérol, du dioxyde de carbone, de l'eau, de l'acétyl-coenzyme A, du pyruvate, de l'oxaloacétate, du cétoglutarate se forment, qui entrent ensuite dans le cycle de Krebs. Les ions hydrogène résultants sont acceptés par les nucléotides adénine - nucléotides adénine (NAD +) et flavine (FAD +). Les coenzymes réduites NADH et FADH sont oxydées dans la chaîne respiratoire, qui est représentée par 5 complexes respiratoires.
Dans le processus de transfert d'électrons, l'énergie s'accumule sous forme d'ATP, de phosphate de créatine et d'autres composés macroergiques.
La chaîne respiratoire est représentée par 5 complexes protéiques qui réalisent l'ensemble du processus complexe d'oxydation biologique (tableau 10-1) :
- 1er complexe - NADH-ubiquinone réductase (ce complexe est constitué de 25 polypeptides, dont la synthèse de 6 est codée par l'ADNmt);
- 2e complexe - succinate-ubiquinone oxydoréductase (se compose de 5 à 6 polypeptides, dont la succinate déshydrogénase, codée uniquement par l'ADNmt);
- 3ème complexe - cytochrome C-oxydoréductase (transfère les électrons de la coenzyme Q au complexe 4, se compose de 9 à 10 protéines, la synthèse de l'une d'entre elles est codée par l'ADNmt);
- 4ème complexe - cytochrome oxydase [se compose de 2 cytochromes (a et a3), codés par l'ADNmt] ;
- 5ème complexe - H + -ATPase mitochondriale (se compose de 12-14 sous-unités, effectue la synthèse de l'ATP).
De plus, les électrons des 4 acides gras en bêta-oxydation sont portés par une protéine porteuse d'électrons.
Dans les mitochondries, un autre processus important est effectué - la bêta-oxydation des acides gras, qui entraîne la formation d'esters d'acétyl-CoA et de carnitine. Dans chaque cycle d'oxydation des acides gras, 4 réactions enzymatiques se produisent.
La première étape est assurée par des acyl-CoA déshydrogénases (chaîne courte, moyenne et longue) et 2 transporteurs d'électrons.
En 1963, il a été découvert que les mitochondries avaient leur propre génome hérité de la mère. Il est représenté par un seul petit chromosome circulaire de 16 569 pb de long, codant pour 2 ARN ribosomiques, 22 ARN de transfert et 13 sous-unités de complexes enzymatiques de la chaîne de transport d'électrons (sept d'entre eux appartiennent au complexe 1, un au complexe 3, trois au complexe 4, deux - au complexe 5). La plupart des protéines mitochondriales impliquées dans les processus de phosphorylation oxydative (environ 70) sont codées par l'ADN nucléaire, et seulement 2% (13 polypeptides) sont synthétisées dans la matrice mitochondriale sous le contrôle de gènes de structure.
La structure et la fonction de l'ADNmt diffèrent de celles du génome nucléaire. Premièrement, il ne contient pas d'introns, ce qui fournit une densité de gènes élevée par rapport à l'ADN nucléaire. Deuxièmement, la plupart des ARNm ne contiennent pas de séquences 5'-3' non traduites. Troisièmement, l'ADNmt a une boucle D, qui est sa région régulatrice. La réplication est un processus en deux étapes. Des différences entre le code génétique de l'ADNmt et le code nucléaire ont également été révélées. Il convient de noter en particulier qu'il existe grand nombre exemplaires du premier. Chaque mitochondrie contient 2 à 10 copies ou plus. Compte tenu du fait que les cellules peuvent contenir des centaines et des milliers de mitochondries, jusqu'à 10 000 copies d'ADNmt peuvent exister. Il est très sensible aux mutations et actuellement 3 types de tels changements ont été identifiés : les mutations ponctuelles des protéines codant pour les gènes de l'ADNmt (mit- mutations), des mutations ponctuelles dans les gènes ADNmt-ARNt (mutations sy/7) et de grands réarrangements d'ADNmt (mutations p).
Normalement, tout le génotype cellulaire du génome mitochondrial est identique (homoplasmie), cependant, lorsque des mutations se produisent, une partie du génome reste identique, tandis que l'autre partie reste modifiée. Ce phénomène est appelé hétéroplasmie. La manifestation d'un gène mutant se produit lorsque le nombre de mutations atteint un certain niveau critique (seuil), après quoi il y a une violation des processus de la bioénergétique cellulaire. Cela explique le fait qu'avec un minimum de perturbations, les organes et tissus les plus dépendants de l'énergie (système nerveux, cerveau, yeux, muscles) souffriront en premier.
Charlie Guard, un bébé en phase terminale au Royaume-Uni, fait l'objet d'une attention internationale alors que ses parents recherchent un traitement expérimental qu'ils espèrent pouvoir aider leur fils, dont le type rare de "déplétion de l'ADN" entraîne généralement la mort au cours des premiers mois de la vie. Mais qu'est-ce qui cause cette condition et pourquoi a-t-elle un effet si dévastateur sur le corps ?
Charlie Guard avec ses parents
Charlie est né le 4 août 2016 et est admis au Great Ormond Street Hospital de Londres depuis octobre, selon le New York Times. Le bébé de 11 mois serait incapable de respirer par lui-même, souffre de convulsions, est aveugle et sourd. Ses parents veulent l'emmener aux États-Unis pour un traitement expérimental, mais les médecins ne sont pas d'accord, affirmant que le traitement n'aidera pas et ne fera que prolonger la souffrance de Charlie. Au lieu de cela, l'hôpital a conclu que la solution la plus humaine serait l'euthanasie.
Cette affaire a rouvert le débat sur les droits des parents à soigner leurs enfants. Plusieurs Tribunaux britanniques pris le parti de l'hôpital. Cependant, ses parents ont déclaré que l'hôpital avait retardé l'euthanasie pour leur donner plus de temps pour dire au revoir à leur enfant.
Le syndrome de déplétion encéphalomyopathique de l'ADN mitochondrial est causé par des mutations dans les gènes qui aident à maintenir l'ADN présent à l'intérieur des mitochondries (les "centrales" des cellules) qui convertissent les nutriments en énergie et possèdent leur propre ensemble d'ADN.
Dans le cas de Charlie, la mutation est dans un gène appelé RRM2B, qui est impliqué dans la fabrication de cet ADN mitochondrial. La mutation entraîne une diminution de la quantité d'ADN mitochondrial et empêche le fonctionnement normal des mitochondries.
La maladie affecte de nombreux organes du corps, mais surtout les muscles, le cerveau et les reins, qui ont des besoins énergétiques élevés. Cela peut entraîner une faiblesse musculaire, une microcéphalie (taille de la tête inférieure à la normale), des problèmes rénaux, des convulsions et une perte auditive. La faiblesse des muscles utilisés pour respirer peut entraîner de graves problèmes respiratoires et, dans le cas de Charlie, une ventilation était nécessaire.
La maladie est extrêmement rare. Avant le cas de Charlie, seulement une quinzaine de bébés dans le monde souffraient de cette forme particulière de syndrome de déplétion de l'ADN mitochondrial.
Les symptômes commencent généralement très tôt. Selon The Times, Charlie a commencé à montrer des signes alors qu'il n'avait que quelques semaines. Et les enfants atteints de cette maladie ne survivent généralement pas au-delà de la petite enfance. Dans une revue de 2008 des cas de sept enfants atteints du syndrome de perte d'ADN mitochondrial dû à des mutations du gène RRM2B, tous sont décédés avant d'avoir atteint l'âge de 4 mois.
Il n'y a pas de remède, seulement une gestion des symptômes, comme fournir un soutien nutritionnel ou une ventilation pour aider à respirer, selon une étude de l'Université de Washington.
Les parents de Charlie ont déclaré qu'ils souhaitaient que leur fils reçoive un traitement expérimental appelé thérapie nucléosidique, un traitement non prouvé qui cible les matériaux d'ADN que ses cellules ne peuvent pas produire. Ce traitement a déjà été utilisé pour les patients présentant une forme moins grave de déplétion de l'ADN mitochondrial connue sous le nom de mutation TK2, selon le Times. Cependant, la thérapie n'a jamais été utilisée pour la mutation RRM2B. Et même le médecin qui avait initialement accepté d'aider les Gardiens avec ce traitement a admis plus tard que la thérapie était peu susceptible d'aider Charlie car l'enfant était à un stade avancé de la maladie.
Récemment, l'hôpital Bambino Ges en Italie a demandé si le bébé pouvait leur être transféré, mais Great Ormond Street a refusé de le déplacer, invoquant des raisons juridiques, selon le Washington Post. Le ministre britannique des Affaires étrangères, Boris Johnson, a également déclaré que "la décision continue d'être guidée par des conseils médicaux d'experts confirmés par les tribunaux".