Exemples sans protistes mitochondriaux et causes de perte. Maladies mitochondriales
Les caractéristiques importantes de l'hérédité pathologique de type mitochondrial sont : - la présence de pathologies chez tous les enfants d'une mère malade; – la naissance d'enfants en bonne santé d'un père malade et d'une mère en bonne santé. Ces caractéristiques s'expliquent par le fait que les mitochondries ne sont héritées que de la mère. La proportion du génome mitochondrial paternel dans le zygote est l'ADN de 0 à 4 mitochondries, et le génome maternel est l'ADN d'environ 2500 mitochondries. De plus, après la fécondation, la réplication de l'ADN paternel est bloquée.
Le génome mitochondrial est maintenant séquencé. Il contient 16 569 paires de bases et code deux ARN ribosomiques (12S et 16S), 22 ARN de transfert et 13 polypeptides. – sous-unités de complexes enzymatiques de phosphorylation oxydative. Les 66 autres sous-unités de la chaîne respiratoire sont codées dans le noyau.
Exemples de maladies avec une transmission de type mitochondrial (maladies mitochondriales) : atrophie du nerf optique Léber, syndromes Lei(myoencéphalopathie mitochondriale), MERRF (épilepsie myoclonique), cardiomyopathie familiale dilatée. Pedigree d'un patient présentant un type d'hérédité de pathologie mitochondriale (atrophie du nerf optique Léber) en quatre générations est illustré à la Fig. 4–13.
INSTALLATION insérez le fichier « PF Fig 04 13 Pedigree avec type mitochondrial de transmission de la maladie »
Riz.4–13 .Pedigree avec un type mitochondrial d'hérédité de la maladie. Cercle - sexe féminin, carré - sexe masculin, cercle noir et / ou carré - malade.
Exemples de maladies monogéniques les plus fréquemment rencontrées en pratique clinique
Phénylcétonurie
Toutes les formes de phénylcétonurie sont le résultat d'une déficience d'un certain nombre d'enzymes. Leurs gènes sont transcrits dans les hépatocytes et sont hérités de manière autosomique récessive. La forme la plus courante de phénylcétonurie survient avec des mutations du gène de la phénylalanine 4-monooxygénase (phénylalanine 4-hydroxylase, phénylalaninase). Le type de mutation le plus courant – substitutions d'un seul nucléotide (mutations faux-sens, non-sens et mutations dans les sites d'épissage). Le principal lien pathogénique de la phénylcétonurie – hyperphénylalaninémie avec accumulation dans les tissus de produits métaboliques toxiques (acides phénylpyruvique, phénylacétique, phényllactique et autres céto). Cela entraîne des dommages au système nerveux central, une altération de la fonction hépatique, du métabolisme des protéines, des lipo- et glycoprotéines et du métabolisme hormonal.
La phénylcétonurie apparaît: augmentation de l'excitabilité et hypertonie musculaire, hyperréflexie et convulsions, signes de dermatite allergique, hypopigmentation de la peau, des cheveux, de l'iris ; "souris" odeur d'urine et de sueur, retard du développement psychomoteur. Les enfants non traités développent une microcéphalie et un retard mental. C'est un autre nom pour la maladie. – oligophrénie phénylpyruvate.
Traitement de la phénylcétonurie est réalisée à l'aide d'une thérapie diététique (à l'exception ou de la diminution de la teneur en phénylalanine dans les aliments). Le régime alimentaire doit être observé dès le diagnostic (le premier jour après la naissance) et la teneur en phénylalanine dans le sang doit être surveillée pendant au moins 8 à 10 ans. (Voir l'article sur l'hémophilie dans l'annexe Glossaire)
Syndrome Marfana
Fréquence des syndromes Marfana est de l'ordre de 1: 10 000 à 15 000. Le syndrome est hérité de manière autosomique dominante. Cause du syndrome – mutation du gène de la fibrilline ( FBN1). Environ 70 mutations de ce gène (principalement de type faux-sens) ont été identifiées. Mutations de différents exons d'un gène FBN1 provoquent différents changements dans le phénotype, de modérément prononcés (subcliniques) à sévères.
Le syndrome de Marfan apparaît lésions généralisées du tissu conjonctif (puisque la fibrilline est largement représentée dans la matrice du tissu conjonctif de la peau, des poumons, des vaisseaux sanguins, des reins, des muscles, du cartilage, des tendons, des ligaments); lésions squelettiques, grande taille, membres disproportionnellement longs, arachnodactylie, lésions du système cardiovasculaire, anévrismes exfoliants de l'aorte, prolapsus de la valve mitrale, lésions oculaires : luxation ou subluxation du cristallin, tremblement de l'iris.
Hémoglobinopathies S
L'hémoglobinopathie S (transmission autosomique récessive) est courante dans les pays de la ceinture dite du paludisme de la Terre. Cela est dû au fait que les hétérozygotes HbS sont résistants au paludisme tropical. En particulier, les porteurs d'HbS sont courants en Transcaucasie et en Asie centrale ; en Russie, la fréquence maximale des porteurs d'HbS hétérozygotes a été notée au Daghestan.
La cause de l'HbS est la substitution d'une base sur 6 ‑ m triplet (mutation faux-sens) ‑ chaînes de globine. Il en résulte le remplacement de l'acide glutamique par la valine. Une telle Hb a une solubilité extrêmement faible. Les tactoïdes cristallins sont formés de manière intracellulaire à partir de l'HbS. Ils donnent aux érythrocytes la forme d'une faucille. D'où le nom de la maladie – "l'anémie falciforme".
Les porteurs hétérozygotes d'HbS sont sains dans des conditions normales, mais avec une faible pO 2 (travail en caisson, conditions de haute altitude, etc.) ou une hypoxémie (malformations cardiaques congénitales, insuffisance respiratoire, anesthésie prolongée, etc.), une anémie hémolytique se développe.
Les homozygotes souffrent d'anémie hémolytique sévère de 4 à 6 ‑ mois. À la suite d'une thrombose des capillaires ou des veinules par des érythrocytes en forme de faucille, des ulcères trophiques se développent (souvent sur le bas de la jambe), des douleurs abdominales, des lésions cardiaques, des yeux. Les lésions du système ostéoarticulaire, l'hépatosplénomégalie sont caractéristiques.
fibrose kystique
La mucoviscidose est une lésion multiple des glandes exocrines, accompagnée de l'accumulation et de la libération de sécrétions visqueuses. Chez les nouveau-nés, l'incidence de la mucoviscidose est de 1:1500–1:2000. La mucoviscidose est l'une des maladies monogéniques les plus fréquentes en Europe. La mucoviscidose est transmise de manière autosomique récessive. Plus de 130 allèles mutants sont connus ; mutation la plus fréquente – delF508. Elle conduit à l'absence de phénylalanine en position 508 du transmembranaire protéine régulatrice. Selon le type de mutations et leur localisation, la fonction du gène peut être complètement ou partiellement altérée. Dans le même temps, la régulation du transfert de Cl - à travers les membranes des cellules épithéliales est perturbée (le transport de Cl - est inhibé et Na + augmente).
La maladie se caractérise par la fermeture des conduits des glandes avec une sécrétion visqueuse, qui se forme en relation avec la résorption accrue de Na + par les cellules des conduits des glandes exocrines. Souvent, des kystes se forment dans les conduits et une inflammation se développe. Dans une évolution chronique, un excès de tissu conjonctif (sclérose) se développe dans les glandes. Chez les nouveau-nés, une occlusion intestinale (iléus méconial) est souvent détectée. Les enfants développent le plus souvent la forme pulmonaire ou pulmonaire-intestinale de la maladie. Elle se manifeste par des bronchites à répétition, des pneumonies, des emphysèmes pulmonaires, ainsi que des troubles de la digestion abdominale et pariétale, jusqu'au développement d'un syndrome de malabsorption (syndrome de malabsorption). Avec un long parcours, une insuffisance respiratoire, une cirrhose du foie, une hypertension portale se développent, entraînant souvent la mort.
Maladies héréditaires humaines- en raison de mutations pathologiques transmises de génération en génération. Ces mutations peuvent être localisées à la fois dans les chromosomes sexuels X ou Y et dans les chromosomes normaux. Dans le premier cas, la nature de l'hérédité des maladies diffère chez les hommes et les femmes, dans le second cas, le sexe n'aura pas d'importance dans les schémas d'hérédité des mutations génétiques. Les maladies héréditaires sont divisées en deux groupes : chromosomique et génique.
Les maladies génétiques, à leur tour, sont divisées en monogénique et multifactorielle. L'origine du premier dépend de la présence de mutations dans un gène particulier. Les mutations peuvent perturber la structure, augmenter ou diminuer le contenu quantitatif de la protéine codée par le gène.
Dans de nombreux cas, les patients ne présentent ni l'activité de la protéine mutante ni ses formes immunologiques. En conséquence, les processus métaboliques correspondants sont perturbés, ce qui, à son tour, peut entraîner un développement ou un fonctionnement anormal de divers organes et systèmes du patient. Maladies multifactorielles - en raison de l'action combinée de facteurs environnementaux défavorables et de facteurs de risque génétiques qui forment une prédisposition héréditaire à la maladie. Ce groupe de maladies comprend la grande majorité des maladies humaines chroniques affectant les systèmes cardiovasculaire, respiratoire, endocrinien et autres. Un certain nombre de maladies infectieuses peuvent également être attribuées à ce groupe de maladies, dont la sensibilité dans de nombreux cas est également génétiquement déterminée.
Avec un certain degré de conditionnalité, les maladies multifactorielles peuvent être divisées en :
Malformations congénitales
Maladies mentales et nerveuses courantes
Maladies courantes de l'âge moyen.
CDF de nature multifactorielle- fente labiale et palatine, hernie rachidienne, sténose pylorique, anencéphalie et hernie cranio-cérébrale, luxation de la hanche, hydrocéphalie, hypospadias, pied bot, asthme bronchique, diabète sucré, ulcère peptique de l'estomac et du duodénum, polyarthrite rhumatoïde, collagénoses. Maladies génétiques - il s'agit d'un grand groupe de maladies résultant de dommages à l'ADN au niveau des gènes, utilisé en relation avec les maladies monogéniques. Exemples:
Phénylcétonurie - une violation de la conversion de la phénylalanine en tyrosine en raison d'une forte diminution de l'activité de la phénylalanine hydroxylase
L'alcaptonurie est une violation du métabolisme de la tyrosine en raison de l'activité réduite de l'enzyme homogentisinase et de l'accumulation d'acide homotentisique dans les tissus du corps.
Albinisme oculocutané - dû au manque de synthèse de l'enzyme tyrosinase.
Maladie de Niemann-Pick - diminution de l'activité de l'enzyme sphingomyélinase, dégénérescence des cellules nerveuses et perturbation du système nerveux
La maladie de Gaucher est l'accumulation de cérébrosides dans les cellules du système nerveux et réticulo-endothélial, due à un déficit de l'enzyme glucocérébrosidase.
Doigts d'araignée du syndrome de Marfan, arachnodactylie - dommages au tissu conjonctif dus à une mutation du gène responsable de la synthèse de la fibrilline.
Maladies chromosomiques - comprennent les maladies causées par des mutations génomiques ou des changements structurels dans les chromosomes individuels. Les maladies chromosomiques résultent de mutations dans les cellules germinales de l'un des parents. Exemples : maladies causées par une violation du nombre d'autosomes de chromosomes non sexuels
Syndrome de Down - trisomie sur le chromosome 21, les signes incluent : démence, retard de croissance, aspect caractéristique, modifications des dermatoglyphes
Syndrome de Patau - trisomie sur le chromosome 13, caractérisée par de multiples malformations, idiotie, souvent - polydactylie, violations de la structure des organes génitaux, surdité; presque tous les patients ne vivent pas jusqu'à un an
Syndrome d'Edwards - trisomie sur le chromosome 18, la mâchoire inférieure et l'ouverture de la bouche sont petites, les fissures palpébrales sont étroites et courtes, les oreillettes sont déformées; 60% des enfants meurent avant l'âge de 3 mois, seulement 10% vivent jusqu'à un an, la cause principale étant l'arrêt respiratoire et la perturbation du cœur.
Maladies associées à une violation du nombre de chromosomes sexuels
Syndrome de Shereshevsky-Turner - l'absence d'un chromosome X chez les femmes 45 XO en raison d'une violation de la divergence des chromosomes sexuels; les signes incluent une petite taille, l'infantilisme sexuel et l'infertilité, divers troubles somatiques de la micrognathie, un cou court, etc.
Polysomie du chromosome X - comprend la trisomie caryoty 47, XXX, la tétrasomie 48, XXXX, la pentasomie 49, XXXXX, il y a une légère diminution de l'intelligence, une probabilité accrue de développer une psychose et une schizophrénie avec un type de cours défavorable
Polysomie du chromosome Y - comme la polysomie du chromosome X, comprend la trisomie caryoty 47, XYY, la tétrasomie 48, XYYY, la pentasomie 49, XYYYY, les manifestations cliniques sont également similaires à la polysomie du chromosome X
Syndrome de Klinefelter - polysomie sur les chromosomes X et Y chez les garçons 47, XXY ; 48, XXYY et autres, signes : type de corps eunuchoïde, gynécomastie, faible croissance des cheveux sur le visage, sous les aisselles et sur le pubis, infantilisme sexuel, infertilité ; le développement mental est à la traîne, mais parfois l'intelligence est normale.
Maladies causées par la polyploïdie triploïdie, tétraploïdie, etc.; la raison en est une violation du processus de méiose due à une mutation, à la suite de laquelle la cellule sexuelle fille reçoit un ensemble diploïde 46 de chromosomes au lieu de l'haploïde 23, c'est-à-dire 69 chromosomes chez l'homme, le caryotype est 69, XYY , chez les femmes - 69, XXX; presque toujours mortelle avant la naissance.
Maladies mitochondriales- un groupe de maladies héréditaires associées à des défauts de fonctionnement des mitochondries, entraînant une perturbation des fonctions énergétiques des cellules eucaryotes, en particulier chez l'homme. Causée par des défauts génétiques, structurels et biochimiques dans les mitochondries, entraînant une altération de la respiration des tissus. Ils ne sont transmis que par la lignée féminine aux enfants des deux sexes, car les spermatozoïdes transfèrent la moitié du génome nucléaire au zygote et l'ovule fournit à la fois la seconde moitié du génome et les mitochondries.
Exemples: En plus de la situation relativement courante myopathie mitochondriale , rencontrer
Mitochondrial Diabète accompagné de surdité DAD, MIDD,
Le syndrome MELAS est une combinaison qui se manifeste à un âge précoce, peut être causée par une mutation du gène mitochondrial MT-TL1, mais le diabète sucré et la surdité peuvent être causés à la fois par des maladies mitochondriales et d'autres causes.
Neuropathie optique héréditaire de Leber, caractérisée par une perte de vision au début de la puberté
Syndrome de Wolff-Parkinson-White
Sclérose en plaques et maladies apparentées
Syndrome de Leigh ou encéphalomyopathie nécrosante subaiguë : Après le début du développement postnatal normal de l'organisme, la maladie se développe généralement à la fin de la première année de vie, mais se manifeste parfois chez l'adulte. La maladie s'accompagne d'une perte rapide des fonctions corporelles et se caractérise par des convulsions, un état de conscience altéré, une démence et un arrêt respiratoire.
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Les maladies mitochondriales sont un groupe hétérogène de maladies héréditaires causées par des défauts structurels, génétiques ou biochimiques des mitochondries, entraînant une perturbation des fonctions énergétiques dans les cellules des organismes eucaryotes. Chez l'homme, les maladies mitochondriales affectent principalement les systèmes musculaire et nerveux.
| CIM-9 | 277.87 |
|---|---|
| Engrener | D028361 |
| MaladiesDB | 28840 |
informations générales
Les maladies mitochondriales en tant que type de pathologie distinct ont été identifiées à la fin du XXe siècle après la découverte de mutations dans les gènes responsables de la synthèse des protéines mitochondriales.
Les mutations de l'ADN mitochondrial découvertes dans les années 1960 et les maladies causées par ces mutations sont plus étudiées que les maladies causées par des perturbations des interactions nucléaire-mitochondriales (mutations de l'ADN nucléaire).
A ce jour, au moins 50 maladies connues de la médecine sont associées à des troubles mitochondriaux. La prévalence de ces maladies est de 1:5000.
Sortes
Les mitochondries sont des structures cellulaires uniques qui ont leur propre ADN.
Selon de nombreux chercheurs, les mitochondries sont les descendantes d'archaebactéries qui se sont transformées en endosymbiontes (micro-organismes qui vivent dans le corps du "propriétaire" et lui profitent). Suite à leur introduction dans des cellules eucaryotes, ils ont progressivement perdu ou transféré au noyau de l'hôte eucaryote une grande partie du génome, et cela est pris en compte dans la classification. La participation d'une protéine défectueuse aux réactions biochimiques de phosphorylation oxydative est également prise en compte, ce qui permet de stocker de l'énergie sous forme d'ATP dans les mitochondries.
Il n'existe pas de classification unique généralement acceptée.
La classification moderne généralisée des maladies mitochondriales distingue :
- Maladies causées par des mutations de l'ADN mitochondrial. Les défauts peuvent être causés par des mutations ponctuelles dans les protéines, les ARNt ou les ARNr (généralement hérités de la mère), ou des réarrangements structurels - duplications et délétions sporadiques (irrégulières). Ce sont des maladies mitochondriales primaires, qui comprennent des syndromes héréditaires prononcés - syndrome de Kearns-Sayre, syndrome de Leber, syndrome de Pearson, syndrome NAPR, syndrome MERRF, etc.
- Maladies causées par des défauts de l'ADN nucléaire. Les mutations nucléaires peuvent perturber les fonctions des mitochondries - phosphorylation oxydative, fonctionnement de la chaîne de transport d'électrons, utilisation ou transport de substrats. De plus, les mutations de l'ADN nucléaire provoquent des défauts dans les enzymes qui sont nécessaires pour assurer un processus biochimique cyclique - le cycle de Krebs, qui est une étape clé dans la respiration de toutes les cellules utilisant l'oxygène et le centre d'intersection des voies métaboliques dans le corps. Ce groupe comprend les maladies mitochondriales gastro-intestinales, le syndrome de Luft, l'ataxie de Friedrich, le syndrome d'Alpers, les maladies du tissu conjonctif, le diabète, etc.
- Maladies résultant de troubles de l'ADN nucléaire et de modifications secondaires de l'ADN mitochondrial causées par ces troubles. Les défauts secondaires sont des délétions ou des duplications spécifiques aux tissus de l'ADN mitochondrial et une diminution du nombre de copies d'ADN mitochondrial ou leur absence dans les tissus. Ce groupe comprend l'insuffisance hépatique, le syndrome de De Toni-Debre-Fanconi, etc.
Raisons du développement
Les maladies mitochondriales sont causées par des défauts dans les organites situés dans le cytoplasme cellulaire - les mitochondries. La fonction principale de ces organites est la production d'énergie à partir des produits du métabolisme cellulaire entrant dans le cytoplasme, ce qui est dû à la participation d'environ 80 enzymes. L'énergie libérée est stockée sous forme de molécules d'ATP, puis convertie en énergie mécanique ou bioélectrique, etc.
Les causes des maladies mitochondriales sont une violation de la production et de l'accumulation d'énergie due à un défaut de l'une des enzymes. Tout d'abord, en cas de déficit énergétique chronique, les organes et tissus les plus dépendants de l'énergie souffrent - le système nerveux central, le muscle cardiaque et les muscles squelettiques, le foie, les reins et les glandes endocrines. Une carence énergétique chronique provoque des changements pathologiques dans ces organes et provoque le développement de maladies mitochondriales.
L'étiologie des maladies mitochondriales a ses propres spécificités - la plupart des mutations se produisent dans les gènes des mitochondries, car les processus redox sont intenses dans ces organites et des radicaux libres endommageant l'ADN se forment. Dans l'ADN mitochondrial, les mécanismes de réparation des dommages sont imparfaits, car il n'est pas protégé par les protéines histones. En conséquence, les gènes défectueux s'accumulent 10 à 20 fois plus rapidement que dans l'ADN nucléaire.
Les gènes mutés sont transmis lors de la division des mitochondries, de sorte que même dans une cellule, il existe des organites avec différentes variantes du génome (hétéroplasmie). Lorsqu'un gène mitochondrial est muté chez l'homme, un mélange d'ADN mutant et normal est observé dans n'importe quel rapport, par conséquent, même en présence de la même mutation, les maladies mitochondriales chez l'homme sont exprimées à des degrés divers. La présence de 10 % de mitochondries défectueuses n'a pas d'effet pathologique.
La mutation peut longue durée ne se manifeste pas, puisque les mitochondries normales compensent au stade initial l'insuffisance de la fonction des mitochondries défectueuses. Au fil du temps, des organites défectueux s'accumulent et des signes pathologiques de la maladie apparaissent. Avec une manifestation précoce, l'évolution de la maladie est plus sévère, le pronostic peut être négatif.
Les gènes mitochondriaux ne sont transmis que par la mère, puisque le cytoplasme contenant ces organites est présent dans l'ovule et pratiquement absent dans les spermatozoïdes.
Les maladies mitochondriales, qui sont causées par des défauts de l'ADN nucléaire, sont transmises par des modes de transmission autosomiques récessifs, autosomiques dominants ou liés à l'X.
Pathogénèse
Le génome mitochondrial diffère du code génétique du noyau et ressemble davantage à celui des bactéries. Chez l'homme, le génome mitochondrial est représenté par des copies d'une petite molécule d'ADN circulaire (leur nombre varie de 1 à 8). Chaque chromosome mitochondrial code pour :
- 13 protéines qui sont responsables de la synthèse de l'ATP ;
- ARNr et ARNt, qui sont impliqués dans la synthèse des protéines dans les mitochondries.
Environ 70 gènes de protéines mitochondriales sont codés par des gènes d'ADN nucléaire, grâce auxquels la régulation centralisée des fonctions mitochondriales est effectuée.
La pathogenèse des maladies mitochondriales est associée à des processus qui se produisent dans les mitochondries :
- Avec le transport de substrats (pyruvate d'acide céto organique, qui est le produit final du métabolisme du glucose, et des acides gras). Se produit sous l'influence de la carnitine palmitoyl transférase et de la carnitine.
- Avec l'oxydation des substrats, qui se produit sous l'influence de trois enzymes (pyruvate déshydrogénase, lipoate acétyltransférase et lipoamide déshydrogénase). À la suite du processus d'oxydation, de l'acétyl-CoA est formé, qui est impliqué dans le cycle de Krebs.
- Avec le cycle de l'acide tricarboxylique (cycle de Krebs), qui non seulement occupe une place centrale dans le métabolisme énergétique, mais fournit également des composés intermédiaires pour la synthèse d'acides aminés, de glucides et d'autres composés. La moitié des étapes du cycle sont des processus oxydatifs qui libèrent de l'énergie. Cette énergie est accumulée sous forme de coenzymes réduites (molécules de nature non protéique).
- avec phosphorylation oxydative. À la suite de la décomposition complète du pyruvate dans le cycle de Krebs, les coenzymes NAD et FAD sont formées, qui sont impliquées dans le transfert d'électrons vers la chaîne de transport d'électrons respiratoire (ETC). L'ETC est contrôlé par le génome mitochondrial et nucléaire et effectue le transport d'électrons à l'aide de quatre complexes multienzymatiques. Le cinquième complexe multienzymatique (ATP synthase) catalyse la synthèse d'ATP.
La pathologie peut survenir à la fois avec des mutations dans les gènes de l'ADN nucléaire et avec des mutations dans les gènes mitochondriaux.
Les symptômes
Les maladies mitochondriales se caractérisent par une grande variété de symptômes, puisque différents organes et systèmes sont impliqués dans le processus pathologique.
Les systèmes nerveux et musculaire sont les plus dépendants de l'énergie, ils souffrent donc en premier lieu d'un déficit énergétique.
Les symptômes de dommages au système musculaire comprennent :
- diminution ou perte de la capacité d'effectuer des fonctions motrices en raison d'une faiblesse musculaire (syndrome myopathique);
- hypotonie;
- douleur et spasmes musculaires douloureux (crampes).
Les maladies mitochondriales chez les enfants se manifestent par des maux de tête, des vomissements et une faiblesse musculaire après l'exercice.
Les dommages au système nerveux se manifestent par :
- développement psychomoteur retardé;
- perte de compétences acquises antérieurement ;
- la présence de convulsions;
- la présence d'apparition périodique d'apnée et ;
- coma répété et modification de l'équilibre acido-basique du corps (acidose);
- troubles de la marche.
Les adolescents ont des maux de tête, des neuropathies périphériques (engourdissement, perte de sensation, paralysie, etc.), des épisodes ressemblant à des accidents vasculaires cérébraux, des mouvements involontaires pathologiques, des vertiges.
Les maladies mitochondriales se caractérisent également par des lésions des organes sensoriels, qui se manifestent par :
- atrophie des nerfs optiques;
- ptosis et ophtalmoplégie externe;
- cataractes, opacification de la cornée, dégénérescence rétinienne pigmentaire ;
- défaut du champ visuel, observé chez les adolescents;
- perte auditive ou surdité neurosensorielle.
Les signes de maladies mitochondriales sont également des lésions des organes internes :
- cardiomyopathie et bloc cardiaque;
- élargissement pathologique du foie, violations de ses fonctions, insuffisance hépatique;
- lésions des tubules rénaux proximaux, accompagnées d'une excrétion accrue de glucose, d'acides aminés et de phosphates;
- vomissements, dysfonctionnement pancréatique, diarrhée, maladie coeliaque.
Il existe également une anémie macrocytaire, dans laquelle la taille moyenne des globules rouges est augmentée, et une pancytopénie, qui se caractérise par une diminution du nombre de tous les types de cellules sanguines.
La défaite du système endocrinien s'accompagne de:
- retard de croissance et violation du développement sexuel;
- hypoglycémie et diabète;
- syndrome hypothalamo-hypophysaire avec déficit en GH ;
- dysfonctionnement thyroïdien;
- hypothyroïdie, altération du métabolisme du phosphore et du calcium, et.
Diagnostique
Le diagnostic des maladies mitochondriales repose sur :
- Etude d'anamnèse. Étant donné que tous les symptômes de la maladie mitochondriale sont non spécifiques, le diagnostic est suggéré par une combinaison de trois symptômes ou plus.
- Examen physique, qui comprend des tests d'endurance et de force.
- Examen neurologique, y compris test de la vision, des réflexes, de la parole et des capacités cognitives.
- Échantillons spécialisés, qui comprennent le test le plus informatif - la biopsie musculaire, ainsi que la spectroscopie par résonance magnétique du phosphore et d'autres méthodes non invasives.
- CT et IRM, qui peuvent détecter des signes de lésions cérébrales.
- Diagnostic ADN, qui vous permet d'identifier les maladies mitochondriales. Les mutations précédemment non décrites sont détectées par séquençage direct de l'ADNmt.
Traitement
Des traitements efficaces pour les maladies mitochondriales sont activement développés. Une attention est portée à :
- Augmenter l'efficacité du métabolisme énergétique à l'aide de thiamine, riboflavine, nicotinamide, coenzyme Q10 (montre de bons résultats dans le syndrome MELAS), vitamine C, cytochrome C, etc.
- Prévention des dommages aux membranes mitochondriales radicaux libres, pour lesquels on utilise l'acide a-lipoïque et la vitamine E (antioxydants), ainsi que des protecteurs membranaires (citicoline, méthionine, etc.).
Le traitement comprend également du monohydrate de créatine comme source d'énergie alternative, une réduction de l'acide lactique et de l'exercice.
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Quelques généalogies des maladies héréditaires ne peut pas être expliquée par l'héritage mendélien typique des gènes nucléaires. On sait maintenant qu'ils sont causés par des mutations et présentent un héritage maternel. Les maladies causées par des mutations dans l'ADN mitochondrial présentent de nombreuses caractéristiques inhabituelles dérivées des caractéristiques uniques de la biologie et de la fonction mitochondriales.
Génome mitochondrial
Pas tout ARN et les protéines synthétisées dans la cellule sont codées par l'ADN du noyau ; une proportion faible mais importante est codée dans les gènes du génome mitochondrial. Ce génome est constitué d'un chromosome circulaire de 16,5 kilobases situé dans les organites mitochondriaux plutôt que dans le noyau. La plupart des cellules contiennent au moins 1000 molécules d'ADNmit réparties sur des centaines de mitochondries individuelles. Une exception importante est l'ovocyte mature, qui contient plus de 100 000 copies d'ADNmit, représentant jusqu'à un tiers de la teneur totale en ADN de ces cellules.
Chromosome mitochondrial contient 37 gènes. Ils codent pour 13 polypeptides - composants des enzymes de phosphorylation oxydative, deux types d'ARNr et 22 ARNt nécessaires à la traduction des transcrits des gènes mitochondriaux. Les polypeptides restants du complexe de phosphorylation oxydative sont codés par le génome nucléaire.
À miADN plus de 100 réarrangements différents et 100 mutations ponctuelles différentes ont été trouvés, pathogène chez l'homme, affectant souvent le système nerveux central et le système musculo-squelettique (par exemple, épilepsie myoclonique à fibres rouges « déchirées » - MERRF). Les maladies causées par ces mutations ont un mode de transmission distinct en raison de trois caractéristiques inhabituelles des mitochondries : la ségrégation réplicative, l'homoplasmie et l'hétéroplasmie, et l'hérédité maternelle.
Ségrégation réplicative du chromosome mitochondrial
Première caractéristique unique chromosome mitochondrial- absence de ségrégation contrôlée observée dans la mitose et la méiose de 46 chromosomes nucléaires. Au cours de la division cellulaire, de nombreuses copies de mitDNA dans chaque mitochondrie de la cellule sont copiées et dispersées au hasard dans les mitochondries nouvellement synthétisées. Les mitochondries, à leur tour, sont distribuées au hasard parmi les cellules filles. Ce processus est connu sous le nom de ségrégation réplicative.
Homoplasmie et hétéroplasmie du chromosome mitochondrial
La deuxième caractéristique unique de la génétique miADN se produit parce que la plupart des cellules contiennent de nombreuses copies de molécules d'ADNmit. Lorsqu'une mutation se produit dans le mitDNA, elle est initialement présente dans une seule des molécules de la mitochondrie. Au cours de la ségrégation réplicative, la mitochondrie contenant le mitDNA mutant produit plusieurs copies de la molécule mutante.
Lors de la division, une cellule contenant un mélange de cellules normales et mutantes ADN mitochondrial, peut transmettre aux cellules filles des proportions très différentes d'ADNmit mutant et sauvage. Une cellule fille peut obtenir au hasard des mitochondries contenant une population pure d'ADN mitochondrial normal ou pur d'ADN mitochondrial mutant (une situation connue sous le nom d'homoplasmie). De plus, une cellule fille peut recevoir un mélange de mitochondries avec et sans mutation (hétéroplasmie).
Depuis l'expression phénotypique de la mutation dans miADN dépend des proportions relatives d'ADNmit normal et mutant dans les cellules formant divers tissus, la pénétrance incomplète, l'expressivité variable et la pléiotropie sont des caractéristiques typiques des maladies mitochondriales.
Héritage maternel de l'ADN mitochondrial
Résultat défini par les caractéristiques génétique mitDNA, s'appelle l'héritage maternel. Les mitochondries des spermatozoïdes sont généralement absentes de l'embryon, de sorte que le mitDNA est hérité de la mère. Ainsi, tous les enfants d'une femme homoplasmique dans une mutation mitDNA hériteront de la mutation, alors qu'aucun des descendants d'un homme porteur de la même mutation n'héritera de l'ADN défectueux.
héritage maternel mutation homoplasmique de l'ADNmit provoquant la neuropathie optique héréditaire de Leber.
Particularités héritage maternel avec l'hétéroplasmie chez la mère, des caractéristiques supplémentaires de la génétique mitDNA sont identifiées qui sont d'importance médicale. Premièrement, le petit nombre de molécules d'ADNmit dans les ovocytes en développement augmente par la suite pour atteindre le nombre énorme observé dans les ovocytes matures. Cette limitation, suivie de la multiplication du mitDNA au cours de l'ovogenèse, caractérise ce que l'on appelle le « goulot d'étranglement » de la génétique mitochondriale.
C'est pourquoi la variabilité en pourcentage molécules d'ADNmit mutant, trouvé chez la progéniture d'une mère atteinte d'hétéroplasmie, est dû, au moins en partie, à l'augmentation d'une partie seulement des chromosomes mitochondriaux au cours de l'ovogenèse. On pourrait s'attendre à ce qu'une mère avec une forte proportion de molécules d'ADNmit mutant soit plus susceptible de produire des œufs avec une forte proportion de molécules d'ADNmit mutant, et donc une progéniture plus affectée cliniquement, qu'une mère avec une proportion plus faible. Il existe une exception à l'hérédité maternelle lorsque la mère a une hétéroplasmie pour une délétion dans l'ADNmitique; pour des raisons inconnues, la molécule de délétion mitDNA n'est généralement pas transmise des mères cliniquement malades à leurs enfants.
Bien que les mitochondries soient presque toujours héritées exclusivement par mère, il existe au moins un exemple d'hérédité paternelle de l'ADNmit chez les patients atteints de myopathie mitochondriale. Par conséquent, chez les patients présentant des mutations sporadiques de l'ADNmit, la possibilité rare d'hérédité de l'ADNmit paternel doit être envisagée.
La définition exacte de la famille pedigree est une partie importante du travail avec chaque patient. Les pedigrees peuvent montrer à la fois des modèles d'hérédité mendélienne typiques et des modèles plus rares causés par des mutations mitochondriales et un mosaïcisme sexuel; ou des variantes complexes de cas familiaux qui ne correspondent à aucun des types d'héritage. La détermination du type d'hérédité est importante non seulement pour établir un diagnostic chez le proposant, mais aussi pour identifier d'autres personnes de la famille qui sont à risque et qui ont besoin d'examens et de conseils.
Malgré la difficulté analyses cytogénétiques et moléculaires utilisée par les généticiens, une histoire familiale précise, y compris l'ascendance familiale, reste un outil fondamental que tous les cliniciens et consultants en génétique peuvent utiliser pour planifier des soins individualisés aux patients.
Caractérisation de l'héritage mitochondrial:
Les femmes homoplasmiques dans la mutation transmettent cette mutation à tous les enfants ; les hommes avec la même mutation ne le font pas.
Les femmes, hétéroplasmiques pour les mutations ponctuelles et les duplications, les transmettent à tous les enfants. La proportion de mitochondries mutantes chez la progéniture, et donc le risque de développement et la gravité de la maladie, peuvent varier considérablement en fonction de la proportion de mitochondries mutantes chez la mère, et aussi accidentellement, en raison du faible nombre de mitochondries dans le "goulot d'étranglement". " lors de la maturation des ovocytes. Les délétions hétéroplasmiques ne sont généralement pas héréditaires.
La proportion de mitochondries mutantes dans différents tissus de patients présentant des mutations hétéroplasmiques peut varier considérablement, provoquant diverses manifestations de la maladie dans la même famille avec hétéroplasmie par mutation mitochondriale. Un pléiotropisme et une expressivité variable sont souvent observés chez différents patients d'une même famille.
Pathologie mitochondriale et problèmes de la pathogenèse des troubles mentaux
CONTRE. Soukhoroukov
La pathologie mitochondriale et les problèmes de physiopathologie des troubles mentaux
CONTRE. Soukhoroukov
Institut de recherche de Moscou en pédiatrie et chirurgie pédiatrique, Rosmedtekhnologii
Au cours des dernières décennies, une nouvelle direction s'est activement développée en médecine, associée à l'étude du rôle des troubles du métabolisme énergétique cellulaire - processus qui affectent les organites cellulaires universels - les mitochondries. À cet égard, le concept de "maladies mitochondriales" est apparu.
Les mitochondries remplissent de nombreuses fonctions, mais leur tâche principale est la formation de molécules d'ATP dans les cycles biochimiques de la respiration cellulaire. Les principaux processus se produisant dans les mitochondries sont le cycle de l'acide tricarboxylique, l'oxydation des acides gras, le cycle de la carnitine, le transport d'électrons dans la chaîne respiratoire (à l'aide des complexes enzymatiques I-IV) et la phosphorylation oxydative (complexe enzymatique V). Les dysfonctionnements mitochondriaux sont parmi les stades les plus importants (souvent précoces) des dommages cellulaires. Ces troubles entraînent un manque d'approvisionnement énergétique des cellules, la perturbation de nombreux autres processus métaboliques, développement ultérieur des dommages cellulaires jusqu'à la mort cellulaire. Pour un clinicien, l'évaluation du degré de dysfonctionnement mitochondrial est essentielle à la fois pour la formation d'idées sur l'essence et le degré des processus se produisant au niveau tissulaire, et pour l'élaboration d'un plan de correction thérapeutique de l'état pathologique.
Le concept de "maladies mitochondriales" s'est formé en médecine à la fin du 20e siècle à cause de maladies héréditaires découvertes peu de temps auparavant, dont les principaux facteurs étiopathogéniques sont des mutations des gènes responsables de la synthèse des protéines mitochondriales. Tout d'abord, les maladies associées aux mutations de l'ADN mitochondrial découvertes au début des années 1960 ont été étudiées. Cet ADN, qui a une structure relativement simple et ressemble au chromosome circulaire des bactéries, a été étudié en détail. La structure primaire complète de l'ADN mitochondrial humain (mitDNA) a été publiée en 1981), et déjà à la fin des années 1980, le rôle prépondérant de ses mutations dans le développement d'un certain nombre de maladies héréditaires a été prouvé. Ces derniers comprennent l'atrophie héréditaire du nerf optique de Leber, le syndrome NARP (neuropathie, ataxie, rétinite pigmentaire), le syndrome MERRF (épilepsie myoclonique avec fibres rouges « déchirées » dans les muscles squelettiques), le syndrome MELAS (encéphalomyopathie mitochondriale, acidose lactique, épisodes ressemblant à un accident vasculaire cérébral) , syndrome de Kearns-Sayre (rétinite pigmentaire, ophtalmoplégie externe, bloc cardiaque, ptosis, syndrome cérébelleux), syndrome de Pearson (atteinte médullaire, dysfonctionnement pancréatique et hépatique), etc. Le nombre de descriptions de ces maladies augmente chaque année. Selon les dernières données, la fréquence cumulée des maladies héréditaires associées aux mutations du mitDNA atteint 1/5000 personnes dans la population générale.
Dans une moindre mesure, les défauts mitochondriaux héréditaires associés à des dommages au génome nucléaire ont été étudiés. A ce jour, relativement peu d'entre eux sont connus (diverses formes de myopathies infantiles, maladies d'Alpers, de Ley, de Barth, de Menkes, syndromes de carence en carnitine, certaines enzymes du cycle de Krebs et de la chaîne respiratoire des mitochondries). On peut supposer que leur nombre devrait être beaucoup plus important, puisque les gènes codant l'information de 98 % des protéines mitochondriales sont situés dans le noyau.
En général, on peut dire que l'étude des maladies causées par des troubles héréditaires des fonctions mitochondriales a fait une sorte de révolution dans les idées modernes sur les aspects médicaux du métabolisme énergétique humain. Outre la contribution à la pathologie théorique et à la systématique médicale, l'une des principales réalisations de la "mitochondriologie" médicale a été la création d'une boîte à outils de diagnostic efficace (critères génétiques cliniques, biochimiques, morphologiques et moléculaires de l'insuffisance mitochondriale polysystémique), qui a permis pour évaluer les troubles polysystémiques du métabolisme énergétique cellulaire.
Quant à la psychiatrie, déjà dans les années 30 du XXe siècle, des données ont été obtenues selon lesquelles chez les patients atteints de schizophrénie, après l'exercice, le niveau d'acide lactique augmente fortement. Plus tard, sous la forme d'une hypothèse scientifique formalisée, le postulat est apparu que certains mécanismes de régulation des échanges énergétiques sont responsables du manque "d'énergie mentale" dans cette maladie. Cependant, pendant assez longtemps, de telles hypothèses ont été perçues comme, pour le moins, "peu prometteuses d'un point de vue scientifique". En 1965, S. Kety écrivait: "Il est difficile d'imaginer qu'un défaut généralisé du métabolisme énergétique - un processus fondamental pour chaque cellule du corps - puisse être responsable des caractéristiques hautement spécialisées de la schizophrénie". Cependant, la situation a changé au cours des 40 années suivantes. Les succès de la « médecine mitochondriale » étaient si convaincants qu'ils ont commencé à attirer l'attention d'un cercle plus large de médecins, y compris des psychiatres. Le résultat de la croissance constante du nombre d'études pertinentes a été résumé dans les travaux de A. Gardner et R. Boles "Does "mitochondrial psychiatry" have a future?" . La forme interrogative du postulat inclus dans le titre portait une nuance de modestie exagérée. La quantité d'informations fournies dans l'article était si importante et la logique des auteurs était si parfaite qu'il n'y avait plus aucun doute sur les perspectives de la "psychiatrie mitochondriale".
À ce jour, il existe plusieurs groupes de preuves de l'implication de perturbations dans les processus énergétiques dans la pathogenèse de la maladie mentale. Chacun des groupes de preuves est discuté ci-dessous.
Troubles mentaux dans les maladies mitochondriales
Les différences dans le seuil de sensibilité des tissus à une production insuffisante d'ATP laissent une empreinte significative sur le tableau clinique des maladies mitochondriales. À cet égard, le tissu nerveux est principalement intéressant car il est le plus dépendant de l'énergie. De 40 à 60% de l'énergie de l'ATP dans les neurones est dépensée pour maintenir le gradient ionique sur leur enveloppe externe et la transmission de l'influx nerveux. Par conséquent, les dysfonctionnements du système nerveux central dans les "maladies mitochondriales" classiques sont d'une importance capitale et justifient d'appeler le principal complexe de symptômes "encéphalomyopathies mitochondriales". Cliniquement, des troubles cérébraux tels que l'arriération mentale, les convulsions et les épisodes ressemblant à des accidents vasculaires cérébraux sont apparus au premier plan. La sévérité de ces pathologies associées à des troubles somatiques sévères peut être telle que d'autres troubles plus légers, associés notamment à des modifications de la personnalité ou des émotions, restent dans l'ombre.
L'accumulation d'informations sur les troubles mentaux dans les maladies mitochondriales a commencé à se produire beaucoup plus tard par rapport aux troubles ci-dessus. Néanmoins, il existe maintenant une quantité suffisante de preuves de leur existence. Des troubles affectifs dépressifs et bipolaires, des hallucinations et des changements de personnalité ont été décrits dans le syndrome de Kearns-Sayre, le syndrome MELAS, l'ophtalmoplégie externe progressive chronique et la neuropathie optique héréditaire de Leber.
Très souvent, le développement de signes classiques maladie mitochondriale précédée de troubles mentaux modérément graves. Par conséquent, les patients peuvent être initialement observés par des psychiatres. Dans ces cas, d'autres symptômes de la maladie mitochondriale (photophobie, vertiges, fatigue, faiblesse musculaire, etc.) sont parfois considérés comme des troubles psychosomatiques. Le célèbre chercheur en pathologie mitochondriale P. Chinnery, dans un article écrit en collaboration avec D. Turnbull, souligne : « Des complications psychiatriques accompagnent constamment la maladie mitochondriale. Ils prennent généralement la forme d'une dépression réactive... Nous avons observé à plusieurs reprises des cas de dépression sévère et de tentatives de suicide avant même (soulignement ajouté par les auteurs de l'article) que le diagnostic ne soit établi.
Les difficultés à établir le véritable rôle des troubles mentaux dans les maladies considérées sont également liées au fait que les symptômes et syndromes psychiatriques peuvent être considérés dans certains cas comme une réaction à une situation difficile, dans d'autres comme la conséquence d'une atteinte cérébrale organique (en ce dernier cas, le terme « psychiatrie » en général non utilisé).
Sur la base des matériaux d'un certain nombre de revues, voici une liste des troubles mentaux décrits chez les patients atteints de formes avérées de maladies mitochondriales 1 . Ces violations peuvent être divisées en trois groupes. I. Troubles psychotiques - hallucinations (auditives et visuelles), symptômes de schizophrénie et états schizophréniques, délire. Dans certains cas, ces troubles font suite à une déficience cognitive progressive. II. Troubles affectifs et anxieux - états dépressifs bipolaires et unipolaires (ils sont décrits le plus souvent), états paniques, phobies. III. Trouble cognitif sous la forme d'un trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité. Ce syndrome a été décrit non seulement chez des patients diagnostiqués avec une maladie "mitochondriale", mais aussi chez leurs proches. En particulier, un cas est décrit lorsqu'une maladie basée sur la délétion d'une paire de nucléotides d'ADNmit dans la région du gène de l'ARN de transfert s'est manifestée pour la première fois au cours des années scolaires d'un garçon sous la forme d'un trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité. La progression de l'encéphalomyopathie mitochondriale a entraîné le décès de ce patient à l'âge de 23 ans. IV. Troubles de la personnalité. De tels troubles ont été décrits dans un certain nombre de cas avec des diagnostics confirmés par des études de génétique moléculaire. En règle générale, les troubles de la personnalité se développent après une déficience cognitive. Un cas d'autisme chez un patient présentant une mutation ponctuelle du mitDNA dans la région du gène de l'ARN de transfert est décrit.
Caractéristiques communes caractéristiques des maladies mitochondriales et psychiatriques
Nous parlons d'une certaine similitude clinique de certaines maladies mentales et syndromes mitochondriaux, ainsi que de types communs de leur transmission.
Tout d'abord, l'attention est attirée sur les données sur la prévalence des cas d'hérédité maternelle de certaines maladies mentales, en particulier les troubles bipolaires. Une telle hérédité ne peut être expliquée en termes de mécanismes autosomiques, et le nombre égal d'hommes et de femmes parmi les patients atteints de troubles bipolaires rend peu probable qu'une hérédité liée à l'X soit possible dans ce cas. L'explication la plus adéquate à cela pourrait être le concept de transmission d'informations héréditaires via le mitDNA. Il existe également une tendance à l'hérédité maternelle chez les patients atteints de schizophrénie. Certes, à cet égard, il existe une explication alternative utilisée dans notre contexte : on suppose que cette tendance peut être due à des conditions inégales pour les patients de sexes différents dans la recherche d'un partenaire.
Une confirmation indirecte du lien entre les mitochondries et certaines maladies mentales est également une tendance à la cyclicité de leurs manifestations cliniques. Avec des maladies comme le trouble bipolaire, c'est de notoriété publique. Cependant, les données sur les rythmes ultra-, circadiens et saisonniers des manifestations cliniques des états dysénergétiques commencent également à s'accumuler en mitochondriologie. Cette caractéristique a même déterminé le nom de l'une de leurs cytopathies mitochondriales nosologiques - "syndrome des vomissements cycliques".
Enfin, la similitude considérée des deux groupes de maladies apparaît dans les signes somatiques qui les accompagnent. Des symptômes psychosomatiques bien connus des psychiatres, tels que déficience auditive, douleurs musculaires, fatigue, migraines, syndrome du côlon irritable, sont constamment décrits dans le complexe symptomatique des maladies mitochondriales. Comme l'écrivent A. Gardner et R. Boles, "si le dysfonctionnement mitochondrial est l'un des facteurs de risque de développement de certaines maladies psychiatriques, ces symptômes somatiques comorbides peuvent être le résultat d'un dysfonctionnement mitochondrial plutôt qu'une manifestation de "détresse communicative", " schéma hypochondrial » ou « acquisition secondaire » (« gain secondaire ») ». Parfois, ces termes sont utilisés pour désigner le phénomène de somatisation des troubles mentaux.
En conclusion, nous soulignons une autre similitude : une augmentation de la densité de substance blanche déterminée à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique est notée non seulement dans les troubles affectifs bipolaires et la dépression majeure d'apparition tardive, mais également dans les cas de modifications ischémiques des encéphalopathies mitochondriales.
Signes de dysfonctionnement mitochondrial dans la maladie mentale
La schizophrénie
Comme mentionné ci-dessus, la mention de signes d'acidose lactique et de certains autres changements biochimiques, indiquant une violation du métabolisme énergétique dans la schizophrénie, a commencé à apparaître à partir des années 30 du XXe siècle. Mais ce n'est qu'à partir des années 1990 que le nombre de travaux pertinents a commencé à augmenter de manière particulièrement notable et que le niveau méthodologique de la recherche en laboratoire a également augmenté, ce qui s'est reflété dans un certain nombre de publications de synthèse.
Sur la base de travaux publiés, D. Ben-Shachar et D. Laifenfeld ont divisé tous les signes de troubles mitochondriaux dans la schizophrénie en trois groupes : 1) troubles morphologiques des mitochondries ; 2) signes d'une violation du système de phosphorylation oxydative; 3) des perturbations dans l'expression des gènes responsables des protéines mitochondriales. Cette division peut être étayée par des exemples tirés d'autres travaux.
L'autopsie du tissu cérébral de patients atteints de schizophrénie L. Kung et R. Roberts a révélé une diminution du nombre de mitochondries dans le cortex frontal, le noyau caudé et le putamen. Dans le même temps, il a été noté qu'il était moins prononcé chez les patients traités avec des antipsychotiques et, par conséquent, les auteurs ont estimé qu'il était possible de parler de la normalisation des processus mitochondriaux dans le cerveau sous l'influence d'un traitement antipsychotique. Cela donne lieu de mentionner l'article de N.S. Kolomeets et N.A. Uranova sur l'hyperplasie mitochondriale dans les terminaisons axonales présynaptiques dans le domaine de la substance noire dans la schizophrénie.
L. Cavelier et al. , examinant le matériel d'autopsie du cerveau de patients atteints de schizophrénie, a révélé une diminution de l'activité du complexe IV de la chaîne respiratoire dans le noyau caudé.
Ces résultats nous ont permis de suggérer un rôle primaire ou secondaire du dysfonctionnement mitochondrial dans la pathogenèse de la schizophrénie. Cependant, le matériel d'autopsie étudié était lié à des patients traités avec des antipsychotiques et, naturellement, des troubles mitochondriaux étaient associés à l'exposition aux médicaments. Notez que de telles hypothèses, souvent fondées, accompagnent toute l'histoire de la découverte des changements mitochondriaux dans divers organes et les systèmes dans les maladies mentales et autres. En ce qui concerne l'influence possible des neuroleptiques eux-mêmes, il convient de rappeler que la tendance à l'acidose lactique chez les patients atteints de schizophrénie a été découverte dès 1932, près de 20 ans avant leur apparition.
Une diminution de l'activité de divers composants de la chaîne respiratoire a été constatée dans le cortex frontal et temporal, ainsi que dans les ganglions de la base du cerveau et d'autres éléments tissulaires - plaquettes et lymphocytes chez les patients atteints de schizophrénie. Cela a permis de parler du caractère polysystémique de l'insuffisance mitochondriale. S. Whatley et al. , en particulier, ont montré que dans le cortex frontal l'activité du complexe IV diminue, dans le cortex temporal - complexes I, III et IV; dans les ganglions de la base - complexes I et III, aucun changement n'a été trouvé dans le cervelet. Il convient de noter que l'activité de l'enzyme intramitochondriale, la citrate synthase, correspondait aux valeurs témoins dans toutes les zones étudiées, ce qui permettait de parler de la spécificité des résultats obtenus pour la schizophrénie.
Outre les études envisagées, on peut citer les travaux réalisés en 1999-2000. les travaux de J. Prince et al. qui ont étudié l'activité des complexes respiratoires dans différentes parties du cerveau de patients atteints de schizophrénie. Ces auteurs n'ont trouvé aucun signe de changement dans l'activité du complexe I, mais l'activité du complexe IV a été réduite dans le noyau caudé. Dans le même temps, cette dernière ainsi que l'activité du complexe II sont augmentées dans la coquille et dans le noyau accumbens. De plus, une augmentation de l'activité du complexe IV dans la coquille était significativement corrélée à la sévérité des dysfonctionnements émotionnels et cognitifs, mais pas au degré des troubles moteurs.
Il est à noter que les auteurs de la plupart des travaux cités ci-dessus attribuaient les signes de troubles du métabolisme énergétique aux effets des neuroleptiques. En 2002, des données très intéressantes à cet égard ont été publiées par A. Gardner et al. sur les enzymes mitochondriales et la production d'ATP dans des échantillons de biopsie musculaire de patients atteints de schizophrénie traités avec des antipsychotiques et non traités avec eux. Ils ont constaté qu'une diminution de l'activité des enzymes mitochondriales et de la production d'ATP a été constatée chez 6 patients sur 8 qui n'ont pas reçu d'antipsychotiques, et qu'une augmentation de la production d'ATP a été constatée chez les patients sous traitement antipsychotique. Ces données ont confirmé dans une certaine mesure les conclusions antérieures de L. Kung et R. Roberts.
En 2002, les résultats d'un autre travail remarquable ont été publiés. Il a étudié l'activité du complexe I de la chaîne respiratoire dans les plaquettes de 113 patients atteints de schizophrénie en comparaison avec 37 sains. Les patients ont été divisés en trois groupes: groupe 1 - avec un épisode psychotique aigu, groupe 2 - avec une forme active chronique et groupe 3 - avec une schizophrénie résiduelle. Les résultats ont montré que l'activité du complexe I était significativement augmentée par rapport au témoin chez les patients des groupes 1 et 2 et diminuée chez les patients du groupe 3. De plus, une corrélation significative a été trouvée entre les paramètres biochimiques obtenus et la sévérité des symptômes cliniques de la maladie. Des changements similaires ont été obtenus dans l'étude des sous-unités flavoprotéiques du complexe I dans le même ARN et matériel protéique. Les résultats de cette étude ont donc non seulement confirmé la forte probabilité de défaillance mitochondriale multisystémique dans la schizophrénie, mais ont également permis aux auteurs de recommander des méthodes de laboratoire appropriées pour le suivi de la maladie.
Après 2 ans en 2004, D. Ben-Shachar et al. ont publié des données intéressantes sur l'effet de la dopamine sur la chaîne respiratoire des mitochondries, qui joue un rôle important dans la pathogenèse de la schizophrénie. Il a été découvert que la dopamine peut inhiber l'activité du complexe I et la production d'ATP. Dans le même temps, l'activité des complexes IV et V ne change pas. Il s'est avéré que, contrairement à la dopamine, la noradrénaline et la sérotonine n'affectent pas la production d'ATP.
Il convient de noter l'accent mis dans les travaux ci-dessus sur le dysfonctionnement du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale. Ce type de changement peut refléter des perturbations relativement modérées de l'activité mitochondriale, qui sont plus importantes du point de vue de la régulation fonctionnelle du métabolisme énergétique que des baisses brutales (proche de la létalité pour la cellule) de l'activité de la cytochrome oxydase.
Arrêtons-nous maintenant brièvement sur l'aspect génétique de la pathologie mitochondriale dans la schizophrénie.
En 1995-1997 L. Cavelier et al. il a été constaté que le niveau de "délétion normale" du mitDNA (la délétion la plus courante de 4977 paires de bases, affectant les gènes des complexes des sous-unités I, IV et V et sous-jacente à plusieurs maladies mitochondriales graves, telles que le syndrome de Kearns-Sayre, etc. ) n'est pas modifié dans le matériel d'autopsie du cerveau de patients atteints de schizophrénie, ne s'accumule pas avec l'âge et n'est pas corrélé à une activité cytochrome oxydase altérée. En séquençant le génome mitochondrial chez des patients atteints de schizophrénie, les chercheurs de ce groupe ont montré la présence d'un polymorphisme du gène du cytochrome b différent du témoin.
Au cours de ces années, une série d'ouvrages du groupe R. Marchbanks et autres a également été publiée. qui ont étudié l'expression de l'ARN nucléaire et mitochondrial dans le cortex frontal dans des cas de schizophrénie. Ils ont découvert que toutes les séquences mises à l'échelle à partir du contrôle étaient liées à des gènes mitochondriaux. A été significativement augmenté, en particulier, l'expression du gène mitochondrial de la 2ème sous-unité de la cytochrome oxydase. Quatre autres gènes étaient liés à l'ARN ribosomal mitochondrial.
Des chercheurs japonais, examinant 300 cas de schizophrénie, n'ont pas trouvé de signes de la mutation 3243AG (qui provoque une violation du complexe I dans le syndrome MELAS). Aucune fréquence de mutation accrue n'a été trouvée dans les gènes mitochondriaux de la 2e sous-unité du complexe I, du cytochrome b et des ribosomes mitochondriaux dans la schizophrénie dans les travaux de K. Gentry et V. Nimgaonkar.
R. Marchbanks et al. ont trouvé une mutation dans la paire de nucléotides 12027 du mitDNA (gène de la 4ème sous-unité du complexe I), qui était présente chez les patients masculins atteints de schizophrénie et qui ne l'était pas chez les femmes.
La caractérisation de trois gènes nucléaires du complexe I a été étudiée dans le cortex préfrontal et visuel de patients atteints de schizophrénie par R. Karry et al. . Ils ont constaté que la transcription et la traduction de certaines sous-unités étaient réduites dans le cortex préfrontal et augmentées dans le cortex visuel (les auteurs ont interprété ces données conformément au concept d'"hypofrontalité" dans la schizophrénie). Dans l'étude des gènes (y compris les gènes des protéines mitochondriales) dans le tissu hippocampique des patients atteints de schizophrénie traités avec des antipsychotiques, aucun changement n'a été trouvé.
Les chercheurs japonais K. Iwamoto et al. , étudiant les modifications des gènes responsables de l'information héréditaire des protéines mitochondriales du cortex préfrontal dans la schizophrénie en lien avec un traitement antipsychotique, a obtenu des preuves en faveur des effets des médicaments sur le métabolisme énergétique cellulaire.
Les résultats ci-dessus peuvent être complétés par des données d'études intravitales, qui ont été examinées par W. Katon et al. : lors de l'étude de la distribution de l'isotope du phosphore 31P à l'aide de la spectroscopie par résonance magnétique, une diminution du niveau de synthèse d'ATP dans les ganglions de la base et le lobe temporal du cerveau de patients atteints de schizophrénie a été révélée.
Dépression et troubles affectifs bipolaires
Les chercheurs japonais T. Kato et al. la spectroscopie par résonance magnétique a révélé une diminution du pH intracellulaire et du niveau de phosphocréatine dans le lobe frontal du cerveau chez les patients atteints de troubles bipolaires, y compris ceux qui n'ont pas reçu de traitement. Les mêmes auteurs ont mis en évidence une diminution du taux de phosphocréatine dans le lobe temporal chez les patients résistants à la lithiumthérapie. D'autres auteurs ont trouvé une diminution des niveaux d'ATP dans le lobe frontal et les ganglions de la base de patients souffrant de dépression majeure. Notez que des signes similaires ont été observés chez des patients atteints de certaines maladies mitochondriales.
En ce qui concerne les données de génétique moléculaire, il convient de noter immédiatement que les résultats d'un certain nombre d'études indiquent l'absence de preuve de l'implication des délétions de l'ADNmit dans le développement des troubles de l'humeur.
Un certain nombre d'études sur le polymorphisme du mitDNA, outre le fait même de la différence de ses haplotypes chez les patients atteints de troubles bipolaires et ceux examinés dans le groupe témoin, ont révélé certaines mutations caractéristiques du premier, en particulier aux positions 5178 et 10398 - les deux positions sont dans la zone des gènes du complexe I.
Il existe des rapports sur la présence de mutations dans les gènes du complexe I, non seulement dans les mitochondries, mais aussi dans les gènes nucléaires. Ainsi, dans des cultures de cellules lymphoblastoïdes issues de patients atteints de troubles bipolaires, une mutation a été retrouvée dans le gène NDUFV2, localisé sur le 18e chromosome (18p11), et codant pour une des sous-unités du complexe I. Le séquençage MitDNA de patients atteints de troubles bipolaires a révélé une mutation caractéristique en position 3644 du gène de la sous-unité ND1, qui appartient également au complexe I. Une augmentation du niveau de traduction (mais pas de transcription) a été trouvée pour certaines sous-unités du complexe I dans le cortex visuel de patients atteints de trouble bipolaire. Parmi d'autres études, nous citerons deux études dans lesquelles les gènes de la chaîne respiratoire ont été investigués et leurs désordres génétiques moléculaires ont été retrouvés dans le cortex préfrontal et l'hippocampe de patients atteints de troubles bipolaires. Dans un des travaux de A. Gardner et al. chez les patients souffrant de dépression majeure, un certain nombre de troubles des enzymes mitochondriales et une diminution du niveau de production d'ATP dans le tissu musculaire squelettique ont été révélés, tandis qu'une corrélation significative a été trouvée entre le degré de diminution de la production d'ATP et manifestations cliniques désordre mental.
Autres troubles mentaux
Il existe peu de recherches sur le dysfonctionnement mitochondrial dans d'autres troubles psychiatriques. Certains d'entre eux ont été mentionnés dans les sections précédentes de l'examen. Ici, nous mentionnons spécifiquement les travaux de P. Filipek et al. , qui décrit 2 enfants autistes et une mutation du 15e chromosome, dans la région 15q11-q13. Les deux enfants présentaient un retard modéré du développement moteur, une léthargie, une hypotension sévère, une acidose lactique, une diminution de l'activité du complexe III et une hyperprolifération mitochondriale dans les fibres musculaires. Ce travail est remarquable par le fait qu'il a été le premier à décrire des troubles mitochondriaux dans le complexe symptomatique d'une maladie associée étiologiquement à une région spécifique du génome.
Données généalogiques concernant le rôle possible des troubles mitochondriaux dans la pathogenèse de la maladie mentale
Ci-dessus, nous avons déjà mentionné une caractéristique d'un certain nombre de maladies mentales comme une fréquence accrue des cas d'hérédité maternelle, ce qui peut indiquer indirectement l'implication de la pathologie mitochondriale dans leur pathogenèse. Cependant, il existe des preuves plus convaincantes pour ce dernier dans la littérature.
En 2000, les données obtenues par F. McMahon et al sont publiées. qui a séquencé l'intégralité du génome mitochondrial chez 9 candidats non apparentés, tous issus d'une famille élargie avec transmission maternelle du trouble bipolaire. Il n'y avait pas de différences évidentes dans les haplotypes par rapport aux familles témoins. Cependant, pour certaines positions du mitDNA (709, 1888, 10398 et 10463) une disproportion entre les personnes malades et en bonne santé a été constatée. Dans le même temps, nous pouvons noter la coïncidence des données sur la position 10398 avec les données déjà mentionnées des auteurs japonais, qui ont suggéré que le polymorphisme 10398A mitDNA est un facteur de risque pour le développement de troubles bipolaires.
La preuve généalogique la plus significative du rôle des dysfonctionnements mitochondriaux dans le développement des troubles mentaux est le fait que les patients atteints de maladies mitochondriales classiques ont des parents (plus souvent du côté maternel) atteints de troubles mentaux modérés. L'anxiété et la dépression sont souvent mentionnées parmi ces troubles. Ainsi, dans les travaux de J. Shoffner et al. il a été constaté que la sévérité de la dépression chez les mères de patients "mitochondriaux" est 3 fois plus élevée que dans le groupe témoin.
Il convient de noter les travaux de B. Burnet et al. qui a mené une enquête anonyme auprès de patients atteints de maladies mitochondriales, ainsi que des membres de leur famille, pendant 12 mois. Parmi les questions étaient liées à l'état de santé des parents et des proches des patients (sur les lignées paternelle et maternelle). Ainsi, 55 familles (Groupe 1) avec une suspicion maternelle et 111 familles (Groupe 2) avec une suspicion de mode de transmission non maternelle de la maladie mitochondriale ont été étudiées. En conséquence, les parents des patients du côté maternel, par rapport au côté paternel, ont montré une incidence plus élevée de plusieurs conditions pathologiques. Parmi eux, avec les migraines et le syndrome du côlon irritable, il y avait la dépression. Dans le groupe 1, des dysfonctionnements intestinaux, des migraines et des dépressions ont été observés chez un plus grand pourcentage de mères des familles enquêtées - 60, 54 et 51 %, respectivement ; dans le 2ème groupe - dans 16, 26 et 12%, respectivement (p<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.
Aspects pharmacologiques de la pathologie mitochondriale dans la maladie mentale
Effet des médicaments utilisés en psychiatrie sur la fonction mitochondriale
Dans les sections précédentes de la revue, nous avons déjà brièvement abordé les questions thérapeutiques. En particulier, la question de l'effet possible des antipsychotiques sur les fonctions mitochondriales a été discutée. Il a été constaté que la chlorpromazine et d'autres dérivés de la phénothiazine, ainsi que les antidépresseurs tricycliques, peuvent affecter le métabolisme énergétique dans le tissu cérébral : ils peuvent réduire le niveau de phosphorylation oxydative dans certaines zones du cerveau, peuvent découpler l'oxydation et la phosphorylation, réduire l'activité de le complexe I et l'ATPase, abaissent le niveau d'utilisation de l'ATP. Cependant, l'interprétation des faits dans ce domaine requiert une grande prudence. Ainsi, le découplage de l'oxydation et de la phosphorylation sous l'influence des neuroleptiques n'a été nullement noté dans toutes les zones du cerveau (il n'est pas déterminé dans le cortex, le thalamus et le noyau caudé). De plus, il existe des données expérimentales sur la stimulation de la respiration mitochondriale par les neuroleptiques. Dans les sections précédentes de la revue, nous présentons également des travaux qui témoignent de l'effet positif des antipsychotiques sur la fonction mitochondriale.
La carbamazépine et le valproate sont connus pour leur capacité à supprimer la fonction mitochondriale. La carbamazépine entraîne une augmentation du taux de lactate dans le cerveau et le valproate est capable d'inhiber les processus de phosphorylation oxydative. Le même type d'effets (mais seulement à des doses élevées) a été révélé dans une étude expérimentale sur les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine.
Le lithium, largement utilisé dans le traitement des troubles bipolaires, peut également, apparemment, avoir un effet positif sur les processus du métabolisme énergétique cellulaire. Il entre en compétition avec les ions sodium, participant à la régulation des pompes à calcium dans les mitochondries. A. Gardner et R. Boles dans leur revue citent T. Gunter, un spécialiste bien connu du métabolisme du calcium mitochondrial, qui pense que le lithium "peut affecter la vitesse à laquelle ce système s'adapte à différentes conditions et différents besoins en ATP". De plus, le lithium est supposé réduire l'activation de la cascade apoptotique.
A. Gardner et R. Boles citent dans la revue ci-dessus de nombreuses preuves cliniques indirectes de l'effet positif des psychotropes sur les symptômes, vraisemblablement dépendants des processus de dysénergie. Ainsi, l'administration intraveineuse de chlorpromazine et d'autres antipsychotiques réduit les migraines. L'efficacité des antidépresseurs tricycliques dans le traitement de la migraine, du syndrome des vomissements cycliques et du syndrome du côlon irritable est bien connue. La carbamazépine et le valproate sont utilisés dans le traitement de la névralgie et d'autres syndromes douloureux, dont la migraine. Les inhibiteurs de la recapture du lithium et de la sérotonine sont également efficaces dans le traitement de la migraine.
En analysant les informations plutôt contradictoires données ci-dessus, nous pouvons conclure que les médicaments psychotropes sont sans aucun doute capables d'influencer les processus d'échange d'énergie cérébrale et l'activité mitochondriale. De plus, cette influence n'est pas uniquement stimulante ou inhibitrice, mais plutôt « régulatrice ». En même temps, cela peut être différent dans les neurones de différentes parties du cerveau.
Ce qui précède suggère que le manque d'énergie dans le cerveau concerne peut-être principalement des zones particulièrement touchées par le processus pathologique.
L'efficacité des médicaments énergotropes dans les troubles mentaux
Dans l'aspect du problème considéré, il est important d'obtenir la preuve d'une diminution ou d'une disparition des composantes psychopathologiques des syndromes mitochondriaux.
Dans cet aspect, le message de T. Suzuki et al., mérite l'attention en premier lieu. à propos d'un patient atteint de troubles de type schizophrénie sur fond de syndrome MELAS. Après l'application de coenzyme Q10 et d'acide nicotinique, le mutisme du patient a disparu pendant plusieurs jours. Il existe également un article qui rapporte le succès du dichloroacétate (souvent utilisé en "médecine mitochondriale" pour réduire les taux de lactate) chez un homme de 19 ans atteint du syndrome MELAS, en relation avec l'effet sur l'image du délire auditif et visuel. hallucinations.
La littérature contient également une description de l'histoire d'un patient atteint du syndrome MELAS avec une mutation ponctuelle détectée 3243 mitDNA. Ce patient a développé une psychose avec des hallucinations auditives et des délires de persécution, qui a été maîtrisée en une semaine avec de faibles doses d'halopéridol. Cependant, il a ensuite développé un mutisme et une matité affective, qui n'ont pas répondu au traitement par l'halopéridol, mais ont disparu après un traitement d'un mois par l'idébénone (un analogue synthétique du coenzyme Q10) à la dose de 160 mg/jour. Chez un autre patient atteint du syndrome MELAS, la coenzyme Q10 à une dose de 70 mg/jour a aidé à faire face à la manie de persécution et au comportement agressif. Le succès de l'utilisation de la coenzyme Q10 dans le traitement du syndrome MELAS a également été indiqué dans les travaux : nous parlons d'un patient qui a non seulement empêché les épisodes de type AVC, mais également arrêté les maux de tête, les acouphènes et les épisodes psychotiques.
Il existe également des rapports sur l'efficacité de la thérapie énergétique tropique chez les patients atteints de maladie mentale. Ainsi, un patient de 23 ans souffrant de dépression résistante aux traitements a été décrit, dont la sévérité a significativement diminué après une utilisation de 2 mois de coenzyme Q10 à la dose de 90 mg par jour. Un cas similaire est décrit dans l'ouvrage. L'utilisation de carnitine en combinaison avec des cofacteurs du métabolisme énergétique s'est avérée efficace dans le traitement de l'autisme.
Ainsi, dans la littérature moderne, il existe des preuves d'un rôle important des troubles mitochondriaux dans la pathogenèse des troubles mentaux. A noter que dans cette revue, nous ne nous sommes pas attardés sur les maladies neurodégénératives du sujet âgé, pour la plupart desquelles l'importance des troubles mitochondriaux a déjà été prouvée, et leur prise en compte nécessite une publication séparée.
Sur la base des données ci-dessus, on peut affirmer que le besoin est venu de combiner les efforts des psychiatres et des spécialistes traitant des maladies mitochondriales, visant à la fois à étudier les bases dysénergétiques des troubles de l'activité nerveuse supérieure et à analyser les manifestations psychopathologiques des maladies associées à des troubles du métabolisme énergétique cellulaire. Dans cet aspect, les nouvelles approches diagnostiques (cliniques et de laboratoire) et le développement de nouvelles méthodes de traitement nécessitent une attention particulière.
1 Il convient de noter que parmi les descriptions correspondantes, une grande place est occupée par les cas avec une mutation mitDNA 3243AG détectée, une cause généralement reconnue du développement du syndrome MELAS.
Littérature