Mitohondriju slimību diagnostika. Mitohondriju patoloģija bērniem
Ievads(cilvēka mitohondriju iezīmes). Mitohondriju funkcionēšanas iezīme ir sava mitohondriju genoma klātbūtne - apļveida mitohondriju DNS (mtDNS), kas satur 37 gēnus, kuru produkti ir iesaistīti enerģijas ražošanas procesā mitohondriju elpošanas ķēdē. mtDNS atrodas mitohondriju iekšējā membrānā un sastāv no pieciem konjugētiem enzīmu kompleksiem, kuriem kopumā ir 86 apakšvienības. Tos galvenokārt kodē kodolgēni (nDNS), bet septiņas pirmā enzīmu kompleksa apakšvienības (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), viena no trešā (citohroms b), trīs no ceturtā (COI). , COII, COIII) un divus no piektās (ATPāzes 6 un 8) kodē mtDNS strukturālie gēni. Tādējādi enzīmu kompleksi (t.i., proteīni), ko kodē gan kodola (nDNS), gan mitohondriju gēni (mtDNS), ir iesaistīti dažādu mitohondriju bioķīmisko funkciju nodrošināšanā.
Piezīme! Galvenie bioķīmiskie procesi, kas saistīti ar enerģijas metabolismu un notiek mitohondrijās, ir: trikarbonskābes cikls (Krebsa cikls), taukskābju beta oksidēšanās, karnitīna cikls, elektronu transportēšana elpošanas ķēdē un oksidatīvā fosforilācija. Jebkurš no šiem procesiem var tikt traucēts un izraisīt mitohondriju mazspēju.
Mitohondriju slimības cēlonis (turpmāk MB). Galvenās mitohondriju genoma īpašības ir gēnu citoplazmas pārmantojamība, rekombināciju neesamība (t.i., ģenētiskā materiāla reorganizācija, apmainoties ar atsevišķiem segmentiem, reģioniem, DNS dubultspirālēm) un augsts mutāciju līmenis. Mitohondriju genomam ir raksturīga izteikta nestabilitāte un augsts nukleotīdu aizstāšanas ātrums, vidēji 10–17 reizes lielāks par kodolgēnu mutāciju ātrumu, un indivīda dzīves laikā tajā bieži notiek somatiskās mutācijas. Tiešais mitohondriju disfunkcijas rašanās un attīstības cēlonis ir oksidatīvās fosforilēšanas sistēmas defekti, labošanas mehānismu nepilnības, histonu trūkums un brīvie radikāļi skābeklis ir aerobās elpošanas blakusprodukts.
Mitohondriju genoma mutācijas raksturo fenomens [ !!! ] heteroplazmija, kurā (sakarā ar mitohondriju mantojuma specifiku) šūnu dalīšanās rezultātā mutanta mtDNS izplatība (kas svārstās no 1 līdz 99%) starp meitas šūnām notiek nejauši un nevienmērīgi, kā rezultātā kuras mtDNS kopijas satur normālu un/vai mutantu alēli. Tajā pašā laikā dažādi ķermeņa audi vai viena un tā paša audu kaimiņu apgabali var atšķirties pēc heteroplazmas pakāpes, t.i. atbilstoši mitohondriju klātbūtnes pakāpei un attiecībai ķermeņa šūnās ar gan mutantu, gan normālu mtDNS (nākamajās paaudzēs dažās šūnās var būt tikai normāla mtDNS, citai daļai tikai mutants, bet trešajai daļai - abu veidu mtDNS) . Mitohondriju saturs ar mutantu mtDNS pakāpeniski palielinās. Sakarā ar šo "aizkavēšanās periodu" (no angļu valodas "lag" - kavēšanās) nākamie pacienti bieži sasniedz dzimumbriedumu (un dod pēcnācējus, kuriem gandrīz vienmēr ir tādas pašas mutācijas mtDNS). Kad mtDNS mutantu kopiju skaits šūnā sasniedz noteiktu koncentrācijas slieksni, enerģijas metabolisms šūnās ir būtiski traucēts un izpaužas slimības formā (piezīme: iedzimtu MB iezīme bieži ir pilnīga prombūtne jebkādas patoloģiskas pazīmes pacienta dzīves sākumā).
Piezīme! Heteroplazmiju raksturo mutanta un normāla mtDNS vienlaicīga esamība vienā šūnā, audos vai orgānā, kas nosaka MB izpausmes smagumu, raksturu un vecumu. Arī izmainīto mtDNS skaits var pieaugt līdz ar vecumu dažādu faktoru ietekmē un pakāpeniski sasniegt līmeni, kas var izraisīt slimības klīniskās izpausmes.
Saskaņā ar iepriekšminētajām dubultā mitohondriju genoma iezīmēm MB mantojuma veids var būt atšķirīgs. Tā kā mtDNS organismā ir gandrīz tikai mātes izcelsmes, tad, kad mitohondriju mutācija tiek pārnesta uz pēcnācējiem, ciltsrakstos notiek mātes mantojuma veids - slimas mātes visi bērni slimo. Ja kodolgēnā (nDNS), kas kodē mitohondriju proteīna sintēzi, notiek mutācija, slimība tiek pārnesta saskaņā ar klasiskajiem Mendeļa likumiem. Dažreiz mtDNS mutācija (parasti dzēšana) notiek de novo agrīnā ontoģenēzes stadijā, un tad slimība izpaužas kā sporādisks gadījums.
Piezīme! Pašlaik ir zināms, ka vairāk nekā 100 punktu mutācijas un vairāki simti mtDNS strukturālu pārkārtojumu ir saistīti ar raksturīgiem neiromuskulāriem un citiem mitohondriju sindromiem, sākot no letāliem jaundzimušo dzīves periodā līdz slimībām ar novēlotu sākumu.
Definīcija. MB var raksturot kā slimības, ko izraisa mitohondriju ģenētiski un strukturāli-bioķīmiski defekti un ko pavada audu elpošanas pārkāpums un rezultātā sistēmisks enerģijas metabolisma defekts, kā rezultātā no enerģijas visvairāk atkarīgie audi un mērķis ir. orgāni tiek ietekmēti dažādās kombinācijās: smadzenes, skeleta muskuļi un miokards.(mitohondriju encefalomiopātijas), aizkuņģa dziedzeris, redzes orgāns, nieres, aknas. Klīniski pārkāpumi šajos orgānos var tikt realizēti jebkurā vecumā. Tajā pašā laikā simptomu neviendabīgums sarežģī šo slimību klīnisko diagnostiku. Nepieciešamība izslēgt MB rodas daudzsistēmu izpausmju klātbūtnē, kas neietilpst parastajā patoloģiskajā procesā. Elpošanas ķēdes disfunkcijas biežums tiek lēsts no 1 uz 5-10 tūkstošiem līdz 4-5 uz 100 tūkstošiem jaundzimušo.
Semiotika. Neiromuskulāro patoloģiju MB parasti raksturo demence, krampji, ataksija, optiskā neiropātija, retinopātija, sensorineirāls kurlums, perifēra neiropātija un miopātija. Tomēr aptuveni 1/3 MB pacientu ir normāls intelekts un nav neiromuskulāru izpausmju. MB jo īpaši ietver Kearns-Sayre encefalokardiomiopātija (pigmentozais retinīts, ārēja oftalmopleģija, pilnīga sirds blokāde); MERRF sindroms (mioklonusa epilepsija, "saplēstas" sarkanās šķiedras); (mitohondriju encefalomiopātija, laktacidoze, insultam līdzīgas epizodes); Pīrsona sindroms (encefalomiopātija, ataksija, demence, progresējoša ārējā oftalmopleģija); NAPR sindroms (neiropātija, ataksija, pigmentozais retinīts); un dažas oftalmopātijas miopātijas formas. Visas šīs formas apvieno miopātiskais sindroms, kas izteikts vienā vai otrā pakāpē.
Piezīme! Divas galvenās MB klīniskās pazīmes ir patoloģiskajā procesā iesaistīto orgānu un audu skaita pieaugums laika gaitā, kā arī gandrīz neizbēgami centrālās nervu sistēmas bojājumi. Polimorfisms klīniskās izpausmes, ieskaitot orgānu sakāvi, no pirmā acu uzmetiena fizioloģiski un morfoloģiski nesaistītu, kombinācijā ar dažādiem izpausmes periodiem un vienmērīgu slimības simptomu progresēšanu ar vecumu, un ļauj aizdomām par [ģenētisku] mtDNS mutāciju.
Piezīme! Klīniskajā praksē liela nozīme spēj atšķirt MB klīnisko ainu no biežāk sastopamiem somatiskiem, autoimūniem, endokrīniem un citiem patoloģiskiem stāvokļiem, no kuriem lielākā daļa ir ārstējami. Pirms pacientam īpašu ģenētisko un bioķīmisko testu piešķiršanas, lai atrastu mitohondriju patoloģiju, ir rūpīgi jāizvērtē ģimenes anamnēze, dati no ikdienas klīniskajām un laboratoriski instrumentālajām izmeklēšanas metodēm.
Diagnostika . Jebkuras MB diagnostikas algoritmā jāiekļauj šādas darbības: [ 1 ] tipiska mitohondriju sindroma klīniskā attēla vai "neizskaidrojama" multisistēmiska bojājuma un iedzimtas vēstures identifikācija, kas apstiprina mantojuma veidu no mātes; [ 2 ] turpmākai diagnostikas meklēšanai jābūt vērstai uz kopīgu mitohondriju disfunkcijas marķieru noteikšanu: laktāta/piruvāta līmeņa paaugstināšanos asins serumā un cerebrospinālajā šķidrumā, ogļhidrātu, olbaltumvielu, aminoskābju metabolisma traucējumus, kā arī klīnisko ainu ar to. vismaz trīs no šīm sistēmām patoloģiskajā procesā: CNS, sirds un asinsvadu sistēma, muskuļu, endokrīnās sistēmas, nieru, redzes un dzirdes orgāni; [ 3 ] klīnisku un apstiprinātu mitohondriju patoloģijas laboratorisko un instrumentālo pazīmju gadījumā tiek veikta asins limfocītu PCR analīze mtDNS punktu mutāciju mērķtiecīgai meklēšanai; pētījums, kas tiek uzskatīts par zelta standartu MB [citopātiju] diagnosticēšanai - skeleta muskuļu biopsija ar histoķīmisko, elektronmikroskopisko, imunoloģisko un molekulāri ģenētisko analīzi, kurā raksturīgas izmaiņas būs ar jebkuru MB (skatīt zemāk); [ 5 ] jutīgākie testi MB diagnostikai ir metodes patoloģiskās mtDNS heteroplazmas līmeņa novērtēšanai dažādi ķermeņi un audi: fluorescējoša PCR, klonēšana, denaturējoša augstas veiktspējas šķidruma hromatogrāfija, sekvencēšana, Southern blot hibridizācija utt.
Pacientu muskuļu biopsijas paraugu histoķīmiskā izpēte, ieskaitot trihromu krāsošanu pēc Gomorijas metodes, parāda MB raksturīgas izmaiņas - saplēstas miofibrilu sarkanās šķiedras, kas satur lielu skaitu proliferējošu un bojātu mitohondriju, veidojot aglomerātus gar muskuļu šķiedras perifēriju. . Šajā gadījumā pārrautu sarkano šķiedru skaitam biopsijā jābūt ≥ 2%. Fermentu-histoķīmiskā analīze parāda citohroma C-oksidāzes deficītu 2 un 5% miofibrilu (pacientiem, kas jaunāki par 50 gadiem un vecāki par 50 gadiem) no to kopējā skaita biopsijas paraugos. Sukcināta dehidrogenāzes (SDH) aktivitātes histoķīmiskā analīze liecina par CDH pozitīvu miofibrilu iekrāsošanos – nodriskātām zilām šķiedrām, kas kombinācijā ar muskuļus apgādājošo artēriju sieniņu SDH pozitīvu krāsojumu liecina. augsta pakāpe bojājumi miocītu mitohondrijiem. Veicot muskuļu biopsijas paraugu elektronu mikroskopiju, tiek noteikti patoloģiski ieslēgumi, mitohondriju strukturālie pārkārtojumi, izmaiņas to formā, izmērā un skaitā.
Piezīme! Neskatoties uz ievērojamo progresu kopš mtDNS ģenētisko mutāciju atklāšanas, lielākajai daļai klīniskajā praksē izmantoto diagnostikas metožu ir zema specifiskuma pakāpe atsevišķiem MB. Tāpēc diagnostikas kritēriji konkrētai MB, pirmkārt, sastāv no specifisku klīnisku un morfoloģisko modeļu kombinācijas.
Ārstēšanas principi . MB (citopātiju) terapija ir tikai simptomātiska, un tās mērķis ir samazināt slimības progresēšanas ātrumu, kā arī uzlabot pacientu dzīves kvalitāti. Šim nolūkam pacientiem tiek nozīmēta standarta zāļu kombinācija, tostarp koenzīms Q10, idebenons - sintētisks CoQ10 analogs, kreatīns, folijskābe, vitamīni B2, B6, B12 un citi. zāles kas uzlabo redoksreakcijas šūnās (elektronu nesēji elpošanas ķēdē un enerģijas metabolisma enzīmu reakciju kofaktori). Šie savienojumi stimulē ATP molekulu sintēzi un samazina brīvo radikāļu procesu aktivitāti mitohondrijās. Tikmēr saskaņā ar sistemātisku pārskatu lielākā daļa zāļu ar antioksidantu un vielmaiņas iedarbību, ko lieto MB, nav novērtētas lielos randomizētos placebo kontrolētos pētījumos. Tāpēc ir grūti novērtēt to terapeitiskās iedarbības smagumu un nozīmīgu blakusparādību klātbūtni.
Lasiet vairāk par MB šādos avotos:
raksts "Neiromuskulārā patoloģija mitohondriju slimībās" L.A. Saykova, V.G. Pustozeri; Sanktpēterburgas Medicīnas akadēmija pēcdiploma izglītība Roszdrav (žurnāls "Sanktpēterburgas Medicīnas pēcdiploma izglītības akadēmijas biļetens" 2009) [lasīt];
raksts "Neiekaisuma ģenēzes hroniskas slimības un cilvēka mitohondriju genoma mutācijas" K.Yu. Mitrofanovs, A.V. Džeļankins, M.A. Sazonova, I.A. Sobeņins, A.Ju. Postnovs; Skolkovas inovāciju centrs. Aterosklerozes pētniecības institūts, Maskava; GBOU Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmijas Vispārējās patoloģijas un patofizioloģijas pētniecības institūts, Maskava; Klīniskās kardioloģijas institūts. A.L.Mjasņikova Krievijas Federācijas Veselības un sociālās attīstības ministrijas FGBU RKNPK (žurnāls "Kardioloģijas biļetens" Nr. 1, 2012) [lasīt];
raksts "Mitohondriju DNS un cilvēka iedzimta patoloģija" N.S. Prohorova, L.A. Demidenko; Medicīnas bioloģijas katedra, Valsts iestāde "Krimas Valsts medicīnas universitāte, kas nosaukta I.I. S.I. Georgievsky", Simferopole (žurnāls "Tauride Medical and Biological Bulletin" Nr. 4, 2010) [lasīt];
raksts "Mitohondriju genoms un cilvēka mitohondriju slimības" I.O. Mazuņins, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaja, R.I. Sukernik; Ķīmiskās bioloģijas un fundamentālās medicīnas institūts, Sibīrijas filiāle Krievijas akadēmija Zinātnes, Novosibirska (Žurnāls "Molecular Biology" Nr. 5, 2010) [lasīt];
raksts "Mitohondriju medicīnas perspektīvas" D.B. Zorovs, N.K. Isajevs, E. Ju. Plotņikovs, D.N. Silačevs, L.D. Zorova, I.B. Pevzner, M.A. Morosanova, S.S. Jankausks, S.D. Zorovs, V.A. Babenko; Maskava Valsts universitāte viņiem. M.V. Lomonosovs, Fizikālās un ķīmiskās bioloģijas institūts, kas nosaukts A.I. A.N. Belozerskis, Mitoinženierijas pētniecības institūts, lāzers Zinātnes centrs, Bioinženieru un bioinformātikas fakultāte; Krievijas nacionālais pētījums medicīnas universitāte viņiem. N.I. Pirogovs (žurnāls "Bioķīmija" Nr. 9, 2013) [lasīt];
raksts "Insults mitohondriju slimībās" N.V. Pizovs; Nervu slimību nodaļa ar neiroķirurģijas un medicīniskās ģenētikas kursiem, SBEI HPE "Jaroslavļas Valsts medicīnas akadēmija" (žurnāls "Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics" Nr. 2, 2012) [lasīt];
raksts "Kodolkodētu mitohondriju slimību diagnostika un profilakse bērniem" E.A. Nikolajevs; Pediatrijas klīniskais institūts, Maskava (žurnāls "Krievijas Perinatoloģijas un pediatrijas biļetens" Nr. 2, 2014) [lasīt];
raksts "Epilepsija bērniem ar mitohondriju slimībām: diagnostikas un ārstēšanas iezīmes" Zavadenko N.N., Kholin A.A.; GBOU VPO Krievijas Nacionālā pētniecības medicīnas universitāte. N.I. Pirogovs no Krievijas Veselības un sociālās attīstības ministrijas, Maskava (žurnāls "Epilepsija un paroksizmāli apstākļi" Nr. 2, 2012) [lasīt];
raksts " Mitohondriju patoloģija un garīgo traucējumu patoģenēzes problēmas” V.S. Suhorukovs; Maskavas Rosmedtekhnologii Pediatrijas un bērnu ķirurģijas pētniecības institūts (Neiroloģijas un psihiatrijas žurnāls, Nr. 6, 2008) [lasīt];
raksts "Mitohondriju encefalomiopātiju diagnostikas algoritms" S.N. Illarioshkin (žurnāls Nervu slimības Nr. 3, 2007) [lasīt];
raksts "Aktuālie mitohondriju traucējumu ārstēšanas jautājumi" V.S. Suhorukovs; Krievijas Veselības ministrijas federālā valsts budžeta iestāde "Maskavas Pediatrijas un bērnu ķirurģijas pētniecības institūts" (žurnāls "Efektīva farmakoterapija. Pediatrija" Nr. 4, 2012 [lasīt];
raksts "Leikoencefalopātija ar dominējošu smadzeņu stumbra, muguras smadzeņu bojājumu un palielinātu laktāta līmeni MR spektroskopijā (klīniskais novērojums)" V.I. Guzeva, E. A. Efets, O. M. Nikolajeva; Sanktpēterburgas Pediatrijas medicīnas universitāte, Sanktpēterburga, Krievija (žurnāls "Neiroķirurģija un bērnības neiroloģija" Nr. 1, 2013) [lasīt];
mācību līdzeklis medicīnas augstskolu medicīniskās diagnostikas fakultātes "Iedzimtas mitohondriju slimības" trešā kursa studentiem T.S. Ugoļņiks, I. V. Manaenkova; Izglītības iestāde "Gomeļas Valsts medicīnas universitāte", Patoloģiskās fizioloģijas katedra, 2012 [lasīt];
ātri: Mitohondriju slimības(neirodeģenerācija) - uz vietni ar 17 saitēm uz avotiem (raksti, prezentācijas utt.).
© Laesus De Liro
Mitohondriju slimības un jo īpaši mitohondriju sindroms, kas var izpausties ar centrālās nervu sistēmas bojājumiem, sirds un skeleta muskuļu patoloģijām, mūsdienās ir viena no svarīgākajām neiropediatrijas sadaļām.
Mitohondriji - kas tas ir?
Kā daudzi atceras no skolas kurss bioloģijā mitohondrijs ir viena no šūnu organellām, kuras galvenā funkcija ir ATP molekulas veidošanās šūnu elpošanas laikā. Turklāt tajā notiek trikarbonskābju cikls un daudzi citi procesi. 20. gadsimta beigās veiktie pētījumi atklāja mitohondriju galveno lomu tādos procesos kā jutība pret zālēm un novecošanās (ieprogrammēta šūnu nāve). Attiecīgi to funkciju pārkāpums izraisa enerģijas apmaiņas trūkumu un rezultātā šūnas bojājumus un nāvi. Šie traucējumi ir īpaši izteikti nervu sistēmas šūnās un skeleta muskuļos.
Mitohondrioloģija
Ģenētiskie pētījumi ļāvuši noteikt, ka mitohondrijiem ir savs, no šūnas kodola genoma atšķirīgs genoms, un tā funkcionēšanas traucējumi visbiežāk saistīti ar tur notiekošām mutācijām. Tas viss ļāva izcelt zinātnisku virzienu, kas pēta slimības, kas saistītas ar traucētām mitohondriju funkcijām - mitohondriju citopātijas. Tās var būt gan sporādiskas, gan iedzimtas, mantotas caur māti.
Simptomi
Mitohondriju sindroms var izpausties dažādās cilvēka sistēmās, bet visizteiktākās izpausmes ir neiroloģiski simptomi. Tas ir saistīts ar faktu, ka nervu audus visvairāk ietekmē hipoksija. Raksturīgās iezīmes hipotensija, nespēja adekvāti panest fiziskās aktivitātes, dažādas miopātijas, oftalmoparēze (ptozes paralīze. No nervu sistēmas puses var būt insultam līdzīgas izpausmes, krampji, piramīdas traucējumi, psihiski traucējumi. Kā likums, mitohondriju sindroms bērnam izpaužas vienmēr ar attīstības aizkavēšanos vai jau iegūto prasmju zudumu, psihomotoriem traucējumiem.No endokrīnās sistēmas puses nav izslēgta cukura diabēta attīstība, vairogdziedzera un aizkuņģa dziedzera disfunkcija, augšanas aizkavēšanās, pubertāte.Sirds bojājumi var attīstīties gan uz fona. citu orgānu patoloģijām un izolēti Mitohondriju sindromu šajā gadījumā pārstāv kardiomiopātija.
Diagnostika
Mitohondriju slimības visbiežāk tiek atklātas bērna pirmajos dzīves gados vai pirmajos dzīves gados. Saskaņā ar ārvalstu pētījumiem šī patoloģija tiek diagnosticēta vienam jaundzimušajam no 5 tūkstošiem. Diagnozei tiek veikta visaptveroša klīniskā, ģenētiskā, instrumentālā, bioķīmiskā un molekulārā izmeklēšana. Līdz šim ir vairākas metodes šīs patoloģijas noteikšanai.
- Elektromiogrāfija - ar normāliem rezultātiem uz pacienta izteikta muskuļu vājuma fona ir iespējams aizdomas par mitohondriju patoloģijām.
- Laktātacidoze ļoti bieži pavada mitohondriju slimības. Protams, ar tās klātbūtni vien nepietiek, lai noteiktu diagnozi, taču pienskābes līmeņa noteikšana asinīs pēc slodzes var būt ļoti informatīva.
- Visinformatīvākā ir iegūtās biopsijas biopsija un histoķīmiskā izmeklēšana.
- Labus rezultātus uzrāda vienlaicīga skeleta muskuļu gaismas un elektronu mikroskopijas izmantošana.
Viena no visbiežāk sastopamajām bērnu slimībām, kas saistītas ar ģenētiskām izmaiņām mitohondrijās, ir Leigh sindroms, kas pirmo reizi aprakstīts 1951. gadā. Pirmās pazīmes parādās viena līdz trīs gadu vecumā, bet iespējamas agrākas izpausmes – pirmajā dzīves mēnesī vai, gluži pretēji, pēc septiņiem gadiem. Pirmās izpausmes ir attīstības kavēšanās, svara zudums, apetītes zudums, atkārtota vemšana. Laika gaitā pievienojas neiroloģiskie simptomi - muskuļu tonusa pārkāpums (hipotensija, distonija, hipertoniskums), krampji, koordinācijas traucējumi.
Slimība skar redzes orgānus: attīstās tīklenes deģenerācija, acu kustību traucējumi. Lielākajai daļai bērnu slimība pakāpeniski progresē, pastiprinās piramīdveida traucējumu pazīmes, parādās rīšanas un elpošanas funkcijas traucējumi.
Viens no bērniem, kas cieta no šādas patoloģijas, bija Efims Pugačovs, kuram 2014. gadā tika diagnosticēts mitohondriju sindroms. Viņa māte Elena lūdz palīdzību no visiem gādīgajiem cilvēkiem.
Diemžēl šodien prognozes visbiežāk ir neapmierinošas. Tas ir saistīts gan ar novēlotu slimības diagnozi, gan detalizētas informācijas trūkumu par patoģenēzi, gan ar multisistēmiskiem bojājumiem saistīto pacientu smago stāvokli, gan arī viena kritērija trūkumu terapijas efektivitātes novērtēšanai.
Tādējādi šādu slimību ārstēšana joprojām ir izstrādes stadijā. Parasti tas attiecas uz simptomātisku un atbalstošu terapiju.
Šo slimību rašanās ir saistīta ar izmaiņām mitohondriju DNS. Mitohondriju DNS genoms ir pilnībā atšifrēts. Tas satur ribosomu RNS gēnus, 22 tRNS un 13 polipeptīdus, kas iesaistīti oksidatīvās fosforilēšanas reakcijās. Lielāko daļu mitohondriju proteīnu kodē kodola DNS gēni, tie tiek translēti citoplazmā un pēc tam nonāk mitohondrijās. Mitohondriju DNS ir iedzimta no mātes. Olas citoplazmā ir tūkstošiem mitohondriju, savukārt spermas mitohondriji nenonāk zigotā. Tāpēc tēviņi manto mtDNS no savām mātēm, bet nenodod to saviem pēcnācējiem.
Katrā mitohondrijā ir 10 vai vairāk DNS molekulas. Parasti visas mtDNS kopijas ir identiskas. Tomēr dažreiz mtDNS notiek mutācijas, kuras var pārnest gan uz meitas mitohondrijiem, gan meitas šūnām.
Klīniski mutācijas var izpausties dažādu simptomu veidā jebkurā orgānā vai audos un jebkurā vecumā. No enerģijas visvairāk atkarīgās un līdz ar to neaizsargātākās ir smadzenes, sirds, skeleta muskuļi, endokrīnā sistēma, aknas. Nervu sistēmas bojājumus parasti pavada krampji, koordinācijas traucējumi (ataksija), samazināts intelekts, neirosensorisks kurlums.
Iedzimtu slimību piemēri: Lēbera optiskā diska atrofija (akūts centrālās redzes zudums, var rasties jebkurā vecumā), mitohondriju encefalomiopātija, miokloniskās epilepsijas sindroms un plīsušas muskuļu šķiedras.
Daudzfaktoru slimības
Tās rodas indivīdiem ar atbilstošu predisponējošo alēļu kombināciju, ir klīnisko pazīmju polimorfisms, slimības izpaužas jebkurā vecumā, patoloģiskajā procesā var tikt iesaistīta jebkura sistēma vai orgāns. Piemēri: hipertensija, ateroskleroze, peptiska čūla, šizofrēnija, epilepsija, glaukoma, psoriāze, bronhiālā astma utt.
Īpatnības:
Augsts sastopamības biežums populācijā
Dažādu klīnisko formu esamība
Riska pakāpes atkarība no pacienta radiniekiem:
Jo retāka slimība populācijā, jo lielāks risks ir probanda radiniekiem
Jo izteiktāka slimība probandā, jo lielāks ir slimības risks viņa radiniekam
Risks probanda radiniekiem būs lielāks, ja ir vēl kāds slims asinsradinieks.
Medicīniskā ģenētiskā konsultācija
Šis ir viens no specializētās medicīniskās palīdzības veidiem iedzīvotājiem. Konsultācijā strādā ģenētiķi, kā arī citi speciālisti (dzemdību speciālisti, pediatri, endokrinologi, neiropatologi). Konsultācijas galvenie uzdevumi:
Palīdzība ārstiem iedzimtas slimības diagnosticēšanā
Bērna ar iedzimtu patoloģiju iespējamības noteikšana
Paskaidrojumi vecākiem par ģenētiskā riska nozīmi
Konsultācijas posmi:
1. Pacienta izmeklēšana un iedzimtas slimības diagnostika. Tam tiek izmantotas dažādas metodes: citoģenētiskā, bioķīmiskā, DNS diagnostika. Indikācijas konsultācijām ir:
Konstatēta vai aizdomas par iedzimtu slimību ģimenē
Bērna piedzimšana ar anomālijām
Atkārtoti spontāni aborti, nedzīvi dzimuši bērni, neauglība
Bērnu atpalicība garīgajā un fiziskajā attīstībā
Seksuālās attīstības pārkāpums
radniecīgās laulības
Iespējama teratogēnu iedarbība pirmajos 3 grūtniecības mēnešos
2. Slimā bērna piedzimšanas riska noteikšana. Nosakot risku, ir iespējamas šādas situācijas:
a) monogēni pārmantotu slimību gadījumā riska aprēķins tiek veikts pēc G. Mendeļa likumiem. Tas ņem vērā vecāku genotipu un gēna izpausmes iezīmes (penetrance un ekspresivitāte).
b) poligēniski pārmantotām slimībām (slimībām ar iedzimtu predispozīciju) riska aprēķināšanai izmanto īpašas tabulas un ņem vērā šādas pazīmes:
Jo retāka slimība populācijā, jo lielāks risks ir probanda radiniekiem
Jo izteiktāka ir slimība probandā, jo lielāks ir slimības risks viņa radiniekiem.
Risks probanda radiniekiem būs lielāks, ja ir vēl kāds slims asinsradinieks
c) sporādiski saslimšanas gadījumi: slims bērns piedzimst fenotipiski veseliem vecākiem, savukārt par līdzīgu patoloģiju radiniekiem datu nav. Iemesli:
Ģeneratīvās mutācijas vienā no vecākiem vai somatiskās mutācijas embrionālās attīstības sākumposmā
Recesīvā gēna pāreja uz homozigotu stāvokli
Ģimenes patoloģijas slēpšana, ko veicis viens no vecākiem.
3. Konsultācijas noslēgums un ieteikumi vecākiem.Ģenētiskais risks līdz 5% tiek uzskatīts par zemu un nav kontrindikācija bērna piedzimšanai. Risks ir no 6 līdz 20% - tiek definēts kā vidējs un tiek uzskatīts par kontrindikāciju ieņemšanai vai kā indikāciju grūtniecības pārtraukšanai. Neatkarīgi no riska pakāpes ir ieteicama pirmsdzemdību diagnostika.
Pirmsdzemdību (pirmsdzemdību) diagnostika.
Daudzas slimības var atklāt pat pirms bērna piedzimšanas. Ja auglim tiek konstatētas nopietnas slimības, ārsts piedāvā ģimenei mākslīgu grūtniecības pārtraukšanu. Galīgais lēmums šajā jautājumā jāpieņem ģimenei. Pirmsdzemdību diagnostikas metodes ietver:
1. Horiona bārkstiņu biopsija. Ražots 7-9 grūtniecības nedēļās. Tas kalpo hromosomu defektu noteikšanai, enzīmu aktivitātes noteikšanai, lai diagnosticētu iedzimtas vielmaiņas slimības un DNS diagnostiku.
2. Amniocentēze (amnija šķidruma ņemšana ar tajā esošajām šūnām). Ražots no 12-14 grūtniecības nedēļām.
3. Kordocentēzi (asins paraugu ņemšanu no nabas asinsvadiem) veic 20-25 grūtniecības nedēļā un izmanto tiem pašiem mērķiem.
4. Mātes asins analīze. α-fetoproteīna noteikšana (olbaltumviela, ko ražo augļa aknas un caur placentas barjeru iekļūst mātes asinīs). Tā palielināšanās vairākas reizes 16. grūtniecības nedēļā var liecināt par nervu caurules defektiem. Tās koncentrācijas samazināšanās attiecībā pret normu var liecināt par Dauna sindromu.
5. Augļa ultraskaņas izmeklēšanu veic visos grūtniecības posmos. Ultraskaņas izmeklēšana ir galvenā augļa anomāliju un placentas stāvokļa vizuālās noteikšanas metode. Visām sievietēm grūtniecības laikā ieteicams veikt ultraskaņas izmeklēšanu vismaz 2 reizes.
Mitohondriju slimības ir liela neviendabīga iedzimtu slimību un patoloģisku stāvokļu grupa, ko izraisa mitohondriju struktūras un funkciju traucējumi un audu elpošana. Pēc ārvalstu pētnieku domām, šo slimību biežums jaundzimušajiem ir 1:5000.
ICD-10 kods
Vielmaiņas traucējumi, IV klase, E70-E90.
Šo patoloģisko stāvokļu rakstura izpēte sākās 1962. gadā, kad pētnieku grupa aprakstīja 30 gadus vecu pacientu ar nevairogdziedzera hipermetabolismu, muskuļu vājumu un augstu bazālo vielmaiņas ātrumu. Ir ierosināts, ka šīs izmaiņas ir saistītas ar oksidatīvās fosforilācijas procesu pārkāpumiem muskuļu audu mitohondrijās. 1988. gadā citi zinātnieki pirmo reizi ziņoja par mutācijas atklāšanu mitohondriju DNS (mtDNS) pacientiem ar miopātiju un optisko neiropātiju. Desmit gadus vēlāk tika atklātas mutācijas kodolgēnos, kas kodē mazu bērnu elpošanas ķēdes kompleksus. Tādējādi ir izveidojies jauns virziens bērnu slimību struktūrā - mitohondriju patoloģija, mitohondriju miopātijas, mitohondriju encefalomiopātijas.
Mitohondriji ir intracelulāri organoīdi, kas vairāku simtu kopiju veidā atrodas visās šūnās (izņemot eritrocītus) un ražo ATP. Mitohondriju garums ir 1,5 µm, platums ir 0,5 µm. To atjaunošana notiek nepārtraukti visā šūnu ciklā. Organellei ir 2 membrānas - ārējā un iekšējā. No iekšējās membrānas uz iekšu stiepjas krokas, ko sauc par kristām. Iekšējā telpa ir piepildīta ar matricu - galveno šūnas viendabīgo vai smalkgraudaino vielu. Tas satur apļveida DNS molekulu, specifisku RNS, kalcija un magnija sāļu granulas. Enzīmi, kas iesaistīti oksidatīvajā fosforilācijā (citohromu b, c, a un a3 komplekss) un elektronu pārnesē, tiek fiksēti uz iekšējās membrānas. Šī ir enerģiju konvertējoša membrāna, kas substrāta oksidēšanas ķīmisko enerģiju pārvērš enerģijā, kas uzkrājas ATP, kreatīna fosfāta uc veidā. Fermenti, kas piedalās taukskābju transportēšanā un oksidēšanā, koncentrējas uz ārējās membrānas. Mitohondriji spēj pašreplicēties.
Mitohondriju galvenā funkcija ir aerobā bioloģiskā oksidācija (audu elpošana, izmantojot šūnu skābekli) - enerģijas izmantošanas sistēma. organisko vielu ar tā pakāpenisku izdalīšanos šūnā. Audu elpošanas procesā notiek secīga ūdeņraža jonu (protonu) un elektronu pārnešana caur dažādiem savienojumiem (akceptoriem un donoriem) uz skābekli.
Aminoskābju katabolisma procesā veidojas ogļhidrāti, tauki, glicerīns, oglekļa dioksīds, ūdens, acetil-koenzīms A, piruvāts, oksaloacetāts, ketoglutarāts, kas pēc tam nonāk Krebsa ciklā. Iegūtos ūdeņraža jonus pieņem adenīna nukleotīdi - adenīna (NAD +) un flavīna (FAD +) nukleotīdi. Reducētie koenzīmi NADH un FADH tiek oksidēti elpošanas ķēdē, ko attēlo 5 elpošanas kompleksi.
Elektronu pārneses procesā enerģija tiek uzkrāta ATP, kreatīna fosfāta un citu makroerģisku savienojumu veidā.
Elpošanas ķēdi attēlo 5 proteīnu kompleksi, kas veic visu sarežģīto bioloģiskās oksidācijas procesu (10-1. tabula):
- 1. komplekss - NADH-ubikinona reduktāze (šis komplekss sastāv no 25 polipeptīdiem, no kuriem 6 sintēzi kodē mtDNS);
- 2. komplekss - sukcināta-ubikinona oksidoreduktāze (sastāv no 5-6 polipeptīdiem, ieskaitot sukcināta dehidrogenāzi, ko kodē tikai mtDNS);
- 3. komplekss - citohroma C-oksidoreduktāze (pārnes elektronus no koenzīma Q uz kompleksu 4, sastāv no 9-10 olbaltumvielām, viena no tām sintēzi kodē mtDNS);
- 4. komplekss - citohroma oksidāze [sastāv no 2 citohromiem (a un a3), ko kodē mtDNS];
- 5. komplekss - mitohondriju H + -ATPāze (sastāv no 12-14 apakšvienībām, veic ATP sintēzi).
Turklāt 4 taukskābju elektronus, kas pakļauti beta oksidācijai, pārnēsā elektronus nesošais proteīns.
Mitohondrijās tiek veikts vēl viens svarīgs process - taukskābju beta oksidēšana, kuras rezultātā veidojas acetil-CoA un karnitīna esteri. Katrā taukskābju oksidācijas ciklā notiek 4 enzīmu reakcijas.
Pirmo posmu nodrošina acil-CoA dehidrogenāzes (īsas, vidējas un garas ķēdes) un 2 elektronu nesēji.
1963. gadā tika atklāts, ka mitohondrijiem ir savs unikāls mātes iedzimtais genoms. To attēlo viena maza, 16 569 bp gara apļveida hromosoma, kas kodē 2 ribosomu RNS, 22 pārneses RNS un 13 elektronu transportēšanas ķēdes enzīmu kompleksu apakšvienības (septiņas no tām pieder kompleksam 1, viena kompleksam 3, trīs kompleksam). 4, divi - līdz kompleksam 5). Lielāko daļu mitohondriju proteīnu, kas iesaistīti oksidatīvās fosforilēšanas procesos (apmēram 70), kodē kodola DNS, un tikai 2% (13 polipeptīdi) tiek sintezēti mitohondriju matricā strukturālo gēnu kontrolē.
MtDNS struktūra un funkcija atšķiras no kodola genoma struktūras un funkcijas. Pirmkārt, tas nesatur intronus, kas nodrošina augstu gēnu blīvumu salīdzinājumā ar kodola DNS. Otrkārt, lielākā daļa mRNS nesatur 5'-3' netulkotas sekvences. Treškārt, mtDNS ir D-cilpa, kas ir tās regulējošais reģions. Replikācija ir divpakāpju process. Tika atklātas arī atšķirības starp mtDNS ģenētisko kodu un kodolkodolu. Īpaši jāatzīmē, ka ir liels skaitlis pirmās kopijas. Katrā mitohondrijā ir no 2 līdz 10 vai vairāk kopijām. Ņemot vērā faktu, ka šūnas var saturēt simtiem un tūkstošiem mitohondriju, var pastāvēt līdz 10 000 mtDNS kopijām. Tas ir ļoti jutīgs pret mutācijām, un šobrīd ir identificēti 3 šādu izmaiņu veidi: mtDNS gēnus kodējošo proteīnu punktveida mutācijas. (dīķis- mutācijas), punktu mutācijas mtDNS-tRNS gēnos (sy/7-mutācijas) un lielas mtDNS pārkārtošanās (p-mutācijas).
Parasti viss mitohondriju genoma šūnu genotips ir identisks (homoplazmija), tomēr, ja notiek mutācijas, daļa genoma paliek identiska, bet otra daļa paliek mainīta. Šo parādību sauc par heteroplazmiju. Mutācijas gēna izpausme notiek, kad mutāciju skaits sasniedz noteiktu kritisko līmeni (slieksni), pēc kura notiek šūnu bioenerģētikas procesu pārkāpums. Tas izskaidro faktu, ka ar minimāliem traucējumiem vispirms cietīs no enerģijas visvairāk atkarīgie orgāni un audi (nervu sistēma, smadzenes, acis, muskuļi).
Čārlijs Gvards, nedziedināmi slims mazulis Apvienotajā Karalistē, saņem starptautisku uzmanību, jo viņa vecāki meklē eksperimentālu ārstēšanu, kas, viņuprāt, varētu palīdzēt viņu dēlam, kura retā veida "DNS izsīkums" parasti izraisa nāvi pirmajos dzīves mēnešos. Bet kas izraisa šo stāvokli un kāpēc tas tik postoši ietekmē ķermeni?
Čārlijs Gvards ar saviem vecākiem
Čārlijs dzimis 2016. gada 4. augustā un kopš oktobra atrodas Great Ormond Street slimnīcā Londonā, vēsta The New York Times. Tiek ziņots, ka 11 mēnešus vecais mazulis nespēj elpot pati, viņai ir krampji, viņa ir akla un kurla. Vecāki vēlas viņu vest uz ASV eksperimentālai ārstēšanai, taču ārsti tam nepiekrīt, norādot, ka ārstēšana nepalīdzēs un tikai paildzinās Čārlija ciešanas. Tā vietā slimnīca secināja, ka humānākais risinājums būtu eitanāzija.
Šī lieta atsāka diskusijas par vecāku tiesībām ārstēt savus bērnus. Vairākas Lielbritānijas tiesas nostājās slimnīcas pusē. Tomēr viņa vecāki sacīja, ka slimnīca aizkavēja eitanāziju, lai dotu viņiem vairāk laika atvadīties no sava bērna.
Encefalomiopātisku mitohondriju DNS izsīkuma sindromu izraisa gēnu mutācijas, kas palīdz uzturēt DNS, kas atrodas mitohondrijās (šūnu "spēkstacijās"), kas pārvērš barības vielas enerģijā un kurām ir savs DNS komplekts.
Čārlija gadījumā mutācija ir gēnā RRM2B, kas ir iesaistīts šīs mitohondriju DNS veidošanā. Mutācija noved pie mitohondriju DNS daudzuma samazināšanās un novērš normālu mitohondriju darbību.
Slimība skar daudzus ķermeņa orgānus, bet īpaši muskuļus, smadzenes un nieres, kurām ir lielas enerģijas prasības. Tas var izraisīt muskuļu vājumu, mikrocefāliju (mazāks nekā parasti galvas izmērs), nieru darbības traucējumus, krampjus un dzirdes zudumu. Elpošanai izmantoto muskuļu vājums var izraisīt nopietnas elpošanas problēmas, un Čārlija gadījumā bija nepieciešama ventilācija.
Slimība ir ārkārtīgi reta. Pirms Čārlija gadījuma tikai aptuveni 15 mazuļiem visā pasaulē bija šis konkrētais mitohondriju DNS izsīkuma sindroma veids.
Simptomi parasti sākas ļoti agri. Kā raksta The Times, Čārlijs sāka izrādīt pazīmes, kad viņam bija tikai dažas nedēļas. Un bērni ar šo stāvokli parasti neizdzīvo pēc zīdaiņa vecuma. 2008. gada pārskatā par septiņiem bērniem ar mitohondriju DNS izsīkuma sindromu RRM2B gēna mutāciju dēļ visi nomira, pirms bija sasnieguši 4 mēnešu vecumu.
Saskaņā ar Vašingtonas universitātes pārskatu, nav zāles, ir tikai simptomu pārvaldība, piemēram, uztura atbalsts vai ventilācija, lai palīdzētu elpošanai.
Čārlija vecāki teica, ka vēlas, lai viņu dēlam tiktu veikta eksperimentāla ārstēšana, ko sauc par nukleozīdu terapiju, kas ir nepierādīta ārstēšana, kuras mērķis ir DNS materiāli, kurus viņa šūnas nespēj ražot. Saskaņā ar Times šī ārstēšana iepriekš tika izmantota pacientiem ar mazāk smagu mitohondriju DNS izsīkuma formu, kas pazīstama kā TK2 mutācija. Tomēr terapija nekad nav izmantota RRM2B mutācijai. Un pat ārsts, kurš sākotnēji piekrita palīdzēt Gardiem ar šo ārstēšanu, vēlāk atzina, ka terapija Čārlijam, visticamāk, nepalīdzēs, jo bērns bija slimības progresējošā stadijā.
Nesen Bambino Ges slimnīca Itālijā jautāja, vai mazuli varētu pārvest uz viņiem, taču Great Ormond Street atteicās viņu pārvietot, atsaucoties uz juridiskiem iemesliem, raksta The Washington Post. Lielbritānijas ārlietu ministrs Boriss Džonsons arī sacīja, ka "lēmums joprojām ir balstīts uz ekspertu medicīnas ieteikumiem, ko apstiprinājušas tiesas".