Patoloģijas mantojuma mitohondriju veida svarīgākās iezīmes ir: patoloģijas klātbūtne visiem slimas mātes bērniem; – veselu bērnu piedzimšana no slima tēva un veselīgas mātes. Šīs pazīmes izskaidrojamas ar to, ka mitohondriji tiek mantoti tikai no mātes. Tēva mitohondriju genoma īpatsvars zigotā ir DNS no 0 līdz 4 mitohondrijiem, un mātes genoms ir DNS no aptuveni 2500 mitohondrijiem. Turklāt pēc apaugļošanas tiek bloķēta tēva DNS replikācija.

Mitohondriju genoms tagad ir sekvencēts. Tas satur 16 569 bāzes pārus un kodē divas ribosomu RNS (12S un 16S), 22 pārneses RNS un 13 polipeptīdus. – oksidatīvās fosforilācijas enzīmu kompleksu apakšvienības. Pārējās 66 elpošanas ķēdes apakšvienības ir kodētas kodolā.

Slimību piemēri ar mitohondriju mantojuma veidu (mitohondriju slimības): redzes nerva atrofija Lēbers, sindromi Lei(mitohondriju mioencefalopātija), MERRF (miokloniskā epilepsija), paplašināta ģimenes kardiomiopātija. Pacienta ar mitohondriju tipa patoloģijas iedzimtību (redzes nerva atrofija) ciltsraksti Lēbers)četrās paaudzēs ir parādīts attēlā. 4.–13.

UZSTĀDĪŠANA ievietojiet failu “PF Fig 04 13 Ciltsraksts ar slimības mitohondriju mantojuma veidu”

Rīsi.4–13 .Ciltsraksti ar slimības mitohondriju mantojuma veidu. Aplis - sieviešu dzimums, kvadrāts - vīriešu dzimums, tumšs aplis un / vai kvadrāts - slims.

Klīniskajā praksē visbiežāk sastopamo monogēno slimību piemēri

Fenilketonūrija

Visas fenilketonūrijas formas ir vairāku enzīmu deficīta rezultāts. Viņu gēni tiek transkribēti hepatocītos un tiek mantoti autosomāli recesīvā veidā. Visbiežāk sastopamā fenilketonūrijas forma rodas ar fenilalanīna 4-monooksigenāzes gēna mutācijām (fenilalanīna 4-hidroksilāze, fenilalanināze). Visizplatītākais mutāciju veids – viena nukleotīda aizstāšana (missense, nonsense mutācijas un mutācijas splicēšanas vietās). Fenilketonūrijas vadošā patoģenētiskā saite – hiperfenilalaninēmija ar toksisku vielmaiņas produktu (fenilpirovīnskābes, feniletiķskābes, fenillaktskābes un citu keto skābju) uzkrāšanos audos. Tas izraisa centrālās nervu sistēmas bojājumus, aknu darbības traucējumus, olbaltumvielu metabolismu, lipo- un glikoproteīnus un hormonu metabolismu.

Parādās fenilketonūrija: paaugstināta uzbudināmība un muskuļu hipertoniskums, hiperrefleksija un krampji, alerģiska dermatīta pazīmes, ādas, matu, varavīksnenes hipopigmentācija; "peles" urīna un sviedru smaka, aizkavēta psihomotorā attīstība. Neārstētiem bērniem attīstās mikrocefālija un garīga atpalicība. Tas ir cits slimības nosaukums. – fenilpiruvāta oligofrēnija.

Fenilketonūrijas ārstēšana tiek veikta ar diētas terapijas palīdzību (izņemot fenilalanīna satura samazināšanos pārtikā). Diēta jāievēro jau no diagnozes noteikšanas brīža (pirmā diena pēc dzimšanas) un jākontrolē fenilalanīna saturs asinīs vismaz 8–10 gadus Hemofilija A (Skatiet rakstu par hemofiliju terminu vārdnīcas pielikumā)

Sindroms Marfana

Sindroma biežums Marfana ir robežās no 1:10 000–15 000. Sindroms tiek pārmantots autosomāli dominējošā veidā. Sindroma cēlonis – fibrilīna gēna mutācija ( FBN1). Ir identificētas aptuveni 70 šī gēna mutācijas (galvenokārt missense tipa). Gēnu dažādu eksonu mutācijas FBN1 izraisīt dažādas fenotipa izmaiņas, sākot no vidēji izteiktām (subklīniskām) līdz smagām.

Parādās Marfana sindromsģeneralizēti saistaudu bojājumi (tā kā fibrilīns ir plaši pārstāvēts ādas, plaušu, asinsvadu, nieru, muskuļu, skrimšļu, cīpslu, saišu saistaudu matricā); skeleta bojājumi, garš augums, nesamērīgi garas ekstremitātes, arahnodaktilija, sirds un asinsvadu sistēmas bojājumi, eksfoliējošas aortas aneirismas, mitrālā vārstuļa prolapss, acu bojājumi: lēcas dislokācija vai subluksācija, varavīksnenes trīce.

Hemoglobinopātijas S

Hemoglobinopātija S (autosomāli recesīva mantojums) ir izplatīta tā sauktās malārijas zonas valstīs. Tas ir saistīts ar faktu, ka HbS heterozigoti ir izturīgi pret tropisko malāriju. Jo īpaši HbS nesēji ir izplatīti Aizkaukāzijā un Vidusāzijā; Krievijā maksimālais heterozigotu HbS nesēju biežums tika atzīmēts Dagestānā.

HbS iemesls ir vienas bāzes aizstāšana ar 6 ‑ m tripleta (missense mutācija)  ‑ globīna ķēdes. Tā rezultātā glutamīnskābe tiek aizstāta ar valīnu. Šādam Hb ir ārkārtīgi zema šķīdība. Kristāliskie taktoīdi veidojas intracelulāri no HbS. Tie piešķir eritrocītiem sirpja formu. Līdz ar to arī slimības nosaukums – "sirpjveida šūnu anēmija".

Heterozigoti HbS nesēji normālos apstākļos ir veseli, bet ar zemu pO 2 (darbs kesonā, liela augstuma apstākļi utt.) vai ar hipoksēmiju (sirds CM, elpošanas mazspēja, ilgstoša anestēzija utt.) attīstās hemolītiskā anēmija.

Homozigoti cieš no smagas hemolītiskās anēmijas no 4 līdz 6 ‑ mēnesi vecs. Sirpjveida eritrocītu kapilāru vai venulu trombozes rezultātā veidojas trofiskas čūlas (bieži apakšstilbā), sāpes vēderā, sirds, acu bojājumi. Raksturīgi ir osteoartikulārās sistēmas bojājumi, hepatosplenomegālija.

cistiskā fibroze

Cistiskā fibroze ir daudzkārtējs eksokrīno dziedzeru bojājums, ko papildina viskozu sekrēciju uzkrāšanās un izdalīšanās. Jaundzimušo vidū cistiskās fibrozes sastopamība ir 1:1500–1:2000. Cistiskā fibroze ir viena no visbiežāk sastopamajām monogēnajām slimībām Eiropā. Cistiskā fibroze tiek mantota autosomāli recesīvā veidā. Ir zināmas vairāk nekā 130 mutantu alēles; visizplatītākā mutācija – delF508. Tas noved pie fenilalanīna trūkuma transmembrānas 508. pozīcijā regulējošais proteīns. Atkarībā no mutāciju veida un to lokalizācijas gēna funkcija var būt pilnībā vai daļēji traucēta. Tajā pašā laikā tiek traucēta Cl pārnešanas regulēšana caur epitēlija šūnu membrānām (tiek kavēta Cl transportēšana un palielinās Na +).

Slimību raksturo dziedzeru kanālu slēgšana ar viskozu sekrēciju, kas veidojas saistībā ar pastiprinātu Na + rezorbciju eksokrīno dziedzeru kanālu šūnās. Bieži vien kanālos veidojas cistas un attīstās iekaisums. Hroniskā gaitā dziedzeros veidojas saistaudu pārpalikums (skleroze). Jaundzimušajiem bieži tiek konstatēta zarnu aizsprostojums (mekonija ileuss). Bērniem visbiežāk attīstās plaušu vai plaušu-zarnu slimības forma. Tas izpaužas kā atkārtots bronhīts, pneimonija, plaušu emfizēma, kā arī vēdera un parietālās gremošanas traucējumi līdz pat malabsorbcijas sindroma (absorbcijas traucējumu sindroma) attīstībai. Ar ilgstošu kursu attīstās elpošanas mazspēja, aknu ciroze, portāla hipertensija, kas bieži izraisa nāvi.

Cilvēka iedzimtas slimības- patoloģisku mutāciju dēļ, kas tiek nodotas no paaudzes paaudzē. Šīs mutācijas var lokalizēt gan X vai Y dzimuma hromosomās, gan normālās. Pirmajā gadījumā slimību mantojuma raksturs vīriešiem un sievietēm atšķiras, otrajā gadījumā dzimumam nebūs nozīmes ģenētisko mutāciju pārmantošanas modeļos. Iedzimtas slimības ir sadalītas divās grupās : hromosomu un gēnu.

Ģenētiskās slimības savukārt iedala monogēns un daudzfaktorisks. Pirmā izcelsme ir atkarīga no mutāciju klātbūtnes konkrētā gēnā. Mutācijas var izjaukt gēna kodētā proteīna struktūru, palielināt vai samazināt kvantitatīvo saturu.

Daudzos gadījumos pacienti neuzrāda ne mutanta proteīna aktivitāti, ne tā imunoloģiskās formas. Tā rezultātā tiek traucēti attiecīgie vielmaiņas procesi, kas, savukārt, var izraisīt dažādu pacienta orgānu un sistēmu patoloģisku attīstību vai funkcionēšanu. Daudzfaktoru slimības - nelabvēlīgu vides faktoru un ģenētisko riska faktoru kombinētas darbības dēļ, kas veido iedzimtu noslieci uz slimību. Šajā slimību grupā ietilpst lielākā daļa cilvēku hronisku slimību, kas ietekmē sirds un asinsvadu, elpošanas, endokrīnās un citas sistēmas. Uz šo slimību grupu var attiecināt arī vairākas infekcijas slimības, kuru jutība daudzos gadījumos ir arī ģenētiski noteikta.

Ar noteiktu nosacītības pakāpi daudzfaktoru slimības var iedalīt:

Iedzimtas malformācijas

Biežas garīgās un nervu slimības

Biežas pusmūža slimības.

Daudzfaktoru CDF- lūpu un aukslēju šķeltne, mugurkaula trūce, pīlora stenoze, anencefālija un galvaskausa smadzeņu trūce, gūžas izmežģījums, hidrocefālija, hipospadijas, greizā pēda, bronhiālā astma, cukura diabēts, kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas peptiska čūla, reimatoīdais artrīts, kolagenoze. Ģenētiskās slimības - šī ir liela slimību grupa, ko izraisa DNS bojājumi gēnu līmenī, ko izmanto saistībā ar monogēnām slimībām. Piemēri:

Fenilketonūrija - fenilalanīna pārvēršanās par tirozīnu pārkāpums fenilalanīna hidroksilāzes aktivitātes straujas samazināšanās dēļ

Alkaptonūrija ir tirozīna metabolisma pārkāpums, ko izraisa homogentizināzes enzīma aktivitātes samazināšanās un homotenzīnskābes uzkrāšanās ķermeņa audos.

Okulocutāns albīnisms - enzīma tirozināzes sintēzes trūkuma dēļ.

Nīmaņa-Pika slimība - enzīma sfingomielināzes aktivitātes samazināšanās, nervu šūnu deģenerācija un nervu sistēmas darbības traucējumi

Gošē slimība ir cerebrozīdu uzkrāšanās nervu un retikuloendoteliālās sistēmas šūnās enzīma glikocerebrozidāzes deficīta dēļ.

Marfana sindroms zirnekļa pirksti, arahnodaktilija - saistaudu bojājums, ko izraisa gēna, kas atbild par fibrilīna sintēzi, mutācijas dēļ.

Hromosomu slimības - ietver slimības, ko izraisa genoma mutācijas vai strukturālas izmaiņas atsevišķās hromosomās. Hromosomu slimības rodas mutāciju rezultātā viena no vecākiem dzimumšūnās. Piemēri: slimības, ko izraisa nedzimuma hromosomu autosomu skaita pārkāpums

Dauna sindroms - trisomija 21. hromosomā, pazīmes ir: demence, augšanas aizkavēšanās, raksturīgs izskats, izmaiņas dermatoglifos

Patau sindroms - trisomija 13. hromosomā, ko raksturo vairākas malformācijas, idiotisms, bieži - polidaktilija, dzimumorgānu struktūras pārkāpumi, kurlums; gandrīz visi pacienti nenodzīvo līdz vienam gadam

Edvardsa sindroms - trisomija 18. hromosomā, apakšžoklis un mutes atvērums ir mazs, palpebrālās plaisas ir šauras un īsas, auss ir deformētas; 60% bērnu mirst līdz 3 mēnešu vecumam, tikai 10% nodzīvo līdz gadam, galvenais cēlonis ir elpošanas apstāšanās un sirdsdarbības traucējumi.

Slimības, kas saistītas ar dzimuma hromosomu skaita pārkāpumu

Šereševska-Tērnera sindroms - vienas X hromosomas trūkums sievietēm 45 XO dzimuma hromosomu diverģences pārkāpuma dēļ; pazīmes ir īss augums, seksuāls infantilisms un neauglība, dažādi mikrognātijas somatiskie traucējumi, īss kakls utt.

Polisomija X hromosomā - ietver trisomiju kariotiju 47, XXX, tetrasomiju 48, XXXX, pentasomiju 49, XXXXX, ir neliels intelekta samazinājums, palielināta psihozes un šizofrēnijas attīstības iespējamība ar nelabvēlīgu kursa veidu

Y-hromosomas polisomija - tāpat kā X-hromosomu polisomija, ietver trisomiju kariotiju 47, XYY, tetrasomiju 48, XYYY, pentasomiju 49, XYYYY, klīniskās izpausmes arī ir līdzīgas X-hromosomas polisomijai

Klinefeltera sindroms - polisomija uz X- un Y-hromosomām zēniem 47, XXY; 48, XXYY un citi, pazīmes: einuhoīds ķermeņa tips, ginekomastija, vājš matu augšana uz sejas, padusēs un kaunuma daļā, seksuāls infantilisms, neauglība; garīgā attīstība atpaliek, bet dažreiz intelekts ir normāls.

Poliploidijas izraisītas slimības triploīdija, tetraploīdija utt.; iemesls ir mejozes procesa pārkāpums mutācijas dēļ, kā rezultātā meitas dzimumšūna saņem diploīdu 46 hromosomu komplektu, nevis haploīdu 23, tas ir, 69 hromosomas vīriešiem, kariotips ir 69, XYY , sievietēm - 69, XXX; gandrīz vienmēr letāls pirms dzimšanas.

Mitohondriju slimības- iedzimtu slimību grupa, kas saistīta ar mitohondriju funkcionēšanas defektiem, kas izraisa enerģētisko funkciju traucējumus eikariotu šūnās, jo īpaši cilvēkiem. Izraisa ģenētiski, strukturāli, bioķīmiski mitohondriju defekti, kas izraisa audu elpošanas traucējumus. Tie tiek pārnesti tikai caur sieviešu līniju abu dzimumu bērniem, jo ​​spermatozoīdi pārnes pusi no kodola genoma uz zigotu, un olšūna nodrošina gan genoma otro pusi, gan mitohondrijus.

Piemēri: Papildus salīdzinoši izplatītajām mitohondriju miopātija , satikties

Mitohondriju cukura diabēts kurluma pavadībā TĒTIS, MIDD,

MELAS sindroms ir kombinācija, kas izpaužas agrīnā vecumā, to var izraisīt mitohondriju MT-TL1 gēna mutācija, bet cukura diabētu un kurlumu var izraisīt gan mitohondriju slimības, gan citi cēloņi.

Lēbera iedzimta optiskā neiropātija, ko raksturo redzes zudums agrīnā pubertātes laikā

Volfa-Parkinsona-Vaita sindroms

Multiplā skleroze un ar to saistītās slimības

Leja sindroms jeb subakūta nekrotizējoša encefalomiopātija: Pēc normālas pēcdzemdību organisma attīstības sākuma slimība parasti attīstās pirmā dzīves gada beigās, bet dažkārt izpaužas arī pieaugušajiem. Slimību pavada straujš ķermeņa funkciju zudums, un to raksturo krampji, apziņas traucējumi, demence un elpošanas apstāšanās.

"

Mitohondriju slimības ir neviendabīga iedzimtu slimību grupa, ko izraisa strukturāli, ģenētiski vai bioķīmiski mitohondriju defekti, kas izraisa enerģētisko funkciju traucējumus eikariotu organismu šūnās. Cilvēkiem mitohondriju slimības galvenokārt ietekmē muskuļu un nervu sistēmas.

ICD-9	277.87
MeSH	D028361
SlimībasDB	28840

Galvenā informācija

Mitohondriju slimības kā atsevišķs patoloģijas veids tika identificētas 20. gadsimta beigās pēc tam, kad tika atklātas mutācijas gēnos, kas ir atbildīgi par mitohondriju proteīnu sintēzi.

60. gados atklātās mitohondriju DNS mutācijas un šo mutāciju izraisītās slimības ir vairāk pētītas nekā slimības, ko izraisa kodola un mitohondriju mijiedarbības traucējumi (kodola DNS mutācijas).

Līdz šim vismaz 50 medicīnai zināmas slimības ir saistītas ar mitohondriju traucējumiem. Šo slimību izplatība ir 1:5000.

Veidi

Mitohondriji ir unikālas šūnu struktūras, kurām ir sava DNS.

Pēc daudzu pētnieku domām, mitohondriji ir arhebaktēriju pēcteči, kas pārvērtušies endosimbiontos (mikroorganismos, kas dzīvo "saimnieka" ķermenī un dod viņam labumu). Ievadot eikariotu šūnās, tās pakāpeniski zaudēja vai pārnesa uz eikariotu saimnieka kodolu lielu daļu genoma, un tas tiek ņemts vērā klasifikācijā. Tiek ņemta vērā arī bojāta proteīna dalība oksidatīvās fosforilācijas bioķīmiskajās reakcijās, kas ļauj mitohondrijās uzkrāt enerģiju ATP veidā.

Nav vienotas vispārpieņemtas klasifikācijas.

Vispārējā mūsdienu mitohondriju slimību klasifikācija izšķir:

• Slimības, ko izraisa mutācijas mitohondriju DNS. Defektus var izraisīt punktveida mutācijas proteīnos, tRNS vai rRNS (parasti iedzimtas no mātes) vai strukturālas pārkārtošanās - sporādiska (neregulāra) dublēšanās un dzēšana. Tās ir primārās mitohondriju slimības, kas ietver izteiktus iedzimtus sindromus - Kernsa-Saira sindromu, Lēbera sindromu, Pīrsona sindromu, NAPR sindromu, MERRF sindromu u.c.
• Slimības, ko izraisa kodola DNS defekti. Kodolmutācijas var izjaukt mitohondriju funkcijas – oksidatīvo fosforilāciju, elektronu transportēšanas ķēdes darbību, substrātu utilizāciju vai transportēšanu. Tāpat kodola DNS mutācijas izraisa defektus fermentos, kas nepieciešami, lai nodrošinātu ciklisku bioķīmisko procesu – Krebsa ciklu, kas ir galvenais solis visu skābekli izmantojošo šūnu elpošanā un vielmaiņas ceļu krustpunkts organismā. Šajā grupā ietilpst kuņģa-zarnu trakta mitohondriju slimības, Lufta sindroms, Frīdriha ataksija, Alpers sindroms, saistaudu slimības, cukura diabēts u.c.
• Slimības, kas rodas kodola DNS traucējumu un šo traucējumu izraisītu sekundāru mitohondriju DNS izmaiņu rezultātā. Sekundārie defekti ir audiem specifiskas mitohondriju DNS dzēšanas vai dublēšanās un mitohondriju DNS kopiju skaita samazināšanās vai to neesamība audos. Šajā grupā ietilpst aknu mazspēja, De Toni-Debre-Fanconi sindroms utt.

Attīstības iemesli

Mitohondriju slimības izraisa defekti organellus, kas atrodas šūnu citoplazmā - mitohondrijās. Šo organellu galvenā funkcija ir enerģijas ražošana no šūnu vielmaiņas produktiem, kas nonāk citoplazmā, kas notiek aptuveni 80 enzīmu līdzdalības dēļ. Atbrīvotā enerģija tiek uzkrāta ATP molekulu veidā un pēc tam pārveidota mehāniskā vai bioelektriskā enerģijā utt.

Mitohondriju slimību cēloņi ir enerģijas ražošanas un uzkrāšanās pārkāpums kāda fermenta defekta dēļ. Pirmkārt, ar hronisku enerģijas deficītu cieš no enerģijas visvairāk atkarīgie orgāni un audi - centrālā nervu sistēma, sirds muskulis un skeleta muskuļi, aknas, nieres un endokrīnie dziedzeri. Hronisks enerģijas trūkums izraisa patoloģiskas izmaiņas šajos orgānos un provocē mitohondriju slimību attīstību.

Mitohondriju slimību etioloģijai ir sava specifika – lielākā daļa mutāciju notiek mitohondriju gēnos, jo šajās organellās notiek intensīvi redoksprocesi un veidojas DNS bojājoši brīvie radikāļi. Mitohondriju DNS bojājumu novēršanas mehānismi ir nepilnīgi, jo to neaizsargā histona proteīni. Tā rezultātā bojātie gēni uzkrājas 10-20 reizes ātrāk nekā kodola DNS.

Mutācijas gēni tiek pārnesti mitohondriju dalīšanās laikā, tāpēc pat vienā šūnā atrodas organellas ar dažādiem genoma variantiem (heteroplazmija). Cilvēkam mutējot mitohondriju gēnu, tiek novērots mutanta un normālas DNS sajaukums jebkurā attiecībā, tāpēc pat vienas un tās pašas mutācijas klātbūtnē cilvēkiem mitohondriju slimības izpaužas dažādās pakāpēs. 10% defektīvu mitohondriju klātbūtne nerada patoloģisku efektu.

Mutācija var ilgu laiku neizpaužas, jo normāli mitohondriji sākotnējā stadijā kompensē bojāto mitohondriju funkcijas nepietiekamību. Laika gaitā uzkrājas bojāti organoīdi, parādās patoloģiskas slimības pazīmes. Ar agrīnu izpausmi slimības gaita ir smagāka, prognoze var būt negatīva.

Mitohondriju gēni tiek pārnesti tikai no mātes, jo citoplazma, kas satur šos organellus, atrodas olšūnā un praktiski nav spermatozoīdos.

Mitohondriju slimības, ko izraisa kodola DNS defekti, tiek pārnestas ar autosomāli recesīviem, autosomāli dominējošiem vai ar X saistītiem mantojuma modeļiem.

Patoģenēze

Mitohondriju genoms atšķiras no kodola ģenētiskā koda un vairāk līdzinās baktēriju genomam. Cilvēkiem mitohondriju genomu attēlo nelielas apļveida DNS molekulas kopijas (to skaits svārstās no 1 līdz 8). Katra mitohondriju hromosoma kodē:

• 13 proteīni, kas ir atbildīgi par ATP sintēzi;
• rRNS un tRNS, kas ir iesaistīti proteīnu sintēzē mitohondrijās.

Aptuveni 70 mitohondriju proteīnu gēnus kodē kodola DNS gēni, kuru dēļ tiek veikta centralizēta mitohondriju funkciju regulēšana.

Mitohondriju slimību patoģenēze ir saistīta ar procesiem, kas notiek mitohondrijās:

• Ar substrātu transportēšanu (organiskā keto skābes piruvāts, kas ir glikozes metabolisma galaprodukts, un taukskābes). Rodas karnitīna palmitoiltransferāzes un karnitīna ietekmē.
• Ar substrātu oksidēšanu, kas notiek trīs enzīmu (piruvāta dehidrogenāzes, lipoāta acetiltransferāzes un lipoamīda dehidrogenāzes) ietekmē. Oksidācijas procesa rezultātā veidojas acetil-CoA, kas ir iesaistīts Krebsa ciklā.
• Ar trikarbonskābes ciklu (Krebsa cikls), kas ne tikai ieņem centrālo vietu enerģijas metabolismā, bet arī piegādā starpproduktu savienojumus aminoskābju, ogļhidrātu un citu savienojumu sintēzei. Puse no cikla posmiem ir oksidatīvi procesi, kas atbrīvo enerģiju. Šī enerģija tiek uzkrāta reducētu koenzīmu (neolbaltumvielu molekulu) veidā.
• ar oksidatīvo fosforilāciju. Piruvāta pilnīgas sadalīšanās rezultātā Krebsa ciklā veidojas koenzīmi NAD un FAD, kas ir iesaistīti elektronu pārnesē uz elpošanas elektronu transporta ķēdi (ETC). ETC kontrolē mitohondriju un kodolgenoms, un tas veic elektronu transportēšanu, izmantojot četrus daudzenzīmu kompleksus. Piektais daudzenzīmu komplekss (ATP sintāze) katalizē ATP sintēzi.

Patoloģija var rasties gan ar kodola DNS gēnu mutācijām, gan ar mitohondriju gēnu mutācijām.

Simptomi

Mitohondriju slimībām ir raksturīga ievērojama simptomu dažādība, jo patoloģiskajā procesā ir iesaistīti dažādi orgāni un sistēmas.

Nervu un muskuļu sistēmas ir visvairāk atkarīgas no enerģijas, tāpēc tās, pirmkārt, cieš no enerģijas deficīta.

Muskuļu sistēmas bojājumu simptomi ir:

• kustību funkciju samazināšanās vai zudums muskuļu vājuma dēļ (miopātiskais sindroms);
• hipotensija;
• sāpes un sāpīgas muskuļu spazmas (krampji).

Mitohondriju slimības bērniem izpaužas kā galvassāpes, vemšana un muskuļu vājums pēc slodzes.

Nervu sistēmas bojājumi izpaužas:

• aizkavēta psihomotorā attīstība;
• iepriekš iegūto prasmju zaudēšana;
• krampju klātbūtne;
• periodiskas apnojas klātbūtne un;
• atkārtota koma un ķermeņa skābju-bāzes līdzsvara maiņa (acidoze);
• gaitas traucējumi.

Pusaudžiem ir galvassāpes, perifēras neiropātijas (nejutīgums, jušanas zudums, paralīze u.c.), insultam līdzīgas epizodes, patoloģiskas piespiedu kustības, reibonis.

Mitohondriju slimībām raksturīgi arī maņu orgānu bojājumi, kas izpaužas:

• redzes nervu atrofija;
• ptoze un ārējā oftalmopleģija;
• katarakta, radzenes apduļķošanās, pigmenta tīklenes deģenerācija;
• redzes lauka defekts, ko novēro pusaudžiem;
• dzirdes zudums vai sensorineirāls kurlums.

Mitohondriju slimību pazīmes ir arī iekšējo orgānu bojājumi:

• kardiomiopātija un sirds blokāde;
• patoloģiska aknu palielināšanās, to funkciju pārkāpumi, aknu mazspēja;
• proksimālo nieru kanāliņu bojājumi, ko papildina palielināta glikozes, aminoskābju un fosfātu izdalīšanās;
• vemšana, aizkuņģa dziedzera disfunkcija, caureja, celiakija.

Ir arī makrocītiskā anēmija, kurā palielinās sarkano asins šūnu vidējais lielums, un pancitopēnija, kurai raksturīgs visu veidu asins šūnu skaita samazināšanās.

Endokrīnās sistēmas sakāvi pavada:

• augšanas aizkavēšanās un seksuālās attīstības pārkāpums;
• hipoglikēmija un diabēts;
• hipotalāma-hipofīzes sindroms ar GH deficītu;
• vairogdziedzera disfunkcija;
• hipotireoze, traucēta fosfora un kalcija vielmaiņa un.

Diagnostika

Mitohondriju slimību diagnostika balstās uz:

• Anamnēzes pētījums. Tā kā visi mitohondriju slimības simptomi ir nespecifiski, diagnozi ierosina trīs vai vairāku simptomu kombinācija.
• Fiziskā pārbaude, kas ietver izturības un spēka pārbaudes.
• Neiroloģiskā izmeklēšana, ieskaitot redzes, refleksu, runas un kognitīvo spēju pārbaudi.
• Specializētie paraugi, kas ietver informatīvāko testu – muskuļu biopsiju, kā arī fosfora magnētiskās rezonanses spektroskopiju un citas neinvazīvas metodes.
• CT un MRI, kas var noteikt smadzeņu bojājumu pazīmes.
• DNS diagnostika, kas ļauj identificēt mitohondriju slimības. Iepriekš neaprakstītas mutācijas tiek atklātas ar tiešu mtDNS sekvencēšanu.

Ārstēšana

Tiek aktīvi izstrādātas efektīvas mitohondriju slimību ārstēšanas metodes. Uzmanība tiek pievērsta:

• Enerģijas vielmaiņas efektivitātes paaugstināšana ar tiamīna, riboflavīna, nikotīnamīda, koenzīma Q10 (uzrāda labus rezultātus MELAS sindroma gadījumā), C vitamīna, citohroma C u.c palīdzību.
• Mitohondriju membrānu bojājumu novēršana brīvie radikāļi, kam tiek izmantota a-liposkābe un E vitamīns (antioksidanti), kā arī membrānas aizsargi (citikolīns, metionīns u.c.).

Ārstēšana ietver arī kreatīna monohidrātu kā alternatīvu enerģijas avotu, pienskābes samazināšanu un vingrošanu.

Vai atradāt kļūdu? Izvēlieties to un noklikšķiniet Ctrl+Enter

drukātā versija

Dažas iedzimtu slimību ciltsraksti nevar izskaidrot ar tipisku Mendeļa kodolgēnu mantojumu. Tagad ir zināms, ka tos izraisa mutācijas, un tiem ir mātes mantojums. Slimībām, ko izraisa mitDNS mutācijas, ir daudzas neparastas pazīmes, kas izriet no unikālajām mitohondriju bioloģijas un funkcijas īpašībām.

Mitohondriju genoms

Ne viss RNS un šūnā sintezētos proteīnus kodē kodola DNS; neliela, bet nozīmīga daļa ir iekodēta mitohondriju genoma gēnos. Šis genoms sastāv no 16,5 kilobāzes apļveida hromosomas, kas atrodas mitohondriju organellās, nevis kodolā. Lielākā daļa šūnu satur vismaz 1000 mitDNS molekulas, kas sadalītas simtiem atsevišķu mitohondriju. Svarīgs izņēmums ir nobriedis oocīts, kuram ir vairāk nekā 100 000 mitDNS kopiju, kas veido līdz vienai trešdaļai no kopējā DNS satura šajās šūnās.

Mitohondriju hromosoma satur 37 gēnus. Tie kodē 13 polipeptīdus - oksidatīvās fosforilācijas enzīmu sastāvdaļas, divu veidu rRNS un 22 tRNS, kas nepieciešami mitohondriju gēnu transkriptu translācijai. Atlikušos oksidatīvās fosforilācijas kompleksa polipeptīdus kodē kodola genoms.

AT mitDNA tika atrasti vairāk nekā 100 dažādi pārkārtojumi un 100 dažādas punktu mutācijas, slimību izraisošs cilvēkiem, bieži ietekmējot centrālo nervu sistēmu un muskuļu un skeleta sistēmu (piemēram, mioklonusa epilepsija ar "saplēstām" sarkanām šķiedrām - MERRF). Šo mutāciju izraisītajām slimībām ir atšķirīgs pārmantošanas veids, ko izraisa trīs neparastas mitohondriju īpašības: replikatīva segregācija, homoplazmija un heteroplazmija, kā arī mātes iedzimtība.

Mitohondriju hromosomas replikatīva segregācija

Pirmā unikālā funkcija mitohondriju hromosoma- kontrolētas segregācijas trūkums, kas novērots 46 kodolhromosomu mitozes un meiozes gadījumā. Šūnu dalīšanās laikā daudzas mitDNS kopijas katrā šūnas mitohondrijā tiek kopētas un nejauši izkliedētas tikko sintezētās mitohondrijās. Savukārt mitohondriji ir nejauši sadalīti starp meitas šūnām. Šis process ir pazīstams kā replikatīva segregācija.

Mitohondriju hromosomas homoplazmija un heteroplazmija

Otra unikālā ģenētikas īpašība mitDNA rodas tāpēc, ka lielākā daļa šūnu satur daudzas mitDNS molekulu kopijas. Kad mitDNS notiek mutācija, tā sākotnēji atrodas tikai vienā no mitohondriju molekulām. Replikatīvās segregācijas laikā mitohondriji, kas satur mutantu mitDNS, rada vairākas mutācijas molekulas kopijas.

Daloties, šūna satur normālu un mutantu maisījumu mitohondriju DNS, var pārnest uz meitas šūnām ļoti dažādas mutantu un savvaļas mitDNS proporcijas. Viena meitas šūna var nejauši iegūt mitohondrijus, kas satur tīru normālu vai tīru mutantu mitohondriju DNS populāciju (situācija, kas pazīstama kā homoplazma). Turklāt meitas šūna var saņemt mitohondriju maisījumu ar un bez mutācijas (heteroplazma).

Tā kā mutācijas fenotipiskā izpausme ir mitDNA ir atkarīgs no normālās un mutācijas mitDNS relatīvajām proporcijām šūnās, kas veido dažādus audus, nepilnīga penetrance, mainīga ekspresivitāte un pleiotropija ir tipiskas mitohondriju slimību pazīmes.

Mitohondriju DNS mātes iedzimtība

Rezultāts, ko nosaka raksturlielumi mitDNS ģenētika, sauc par mātes mantojumu. Spermas mitohondriju embrijā parasti nav, tāpēc mitDNS tiek mantota no mātes. Tādējādi visi sievietes bērni, kas ir homoplazmas mitDNS mutācijā, mantos mutāciju, savukārt neviens no vīrieša pēcnācējiem, kam ir tāda pati mutācija, nemantos defektīvo DNS.

mātes mantojums homoplazmas mitDNS mutācija izraisot Lēbera iedzimto optisko neiropātiju.

Īpatnības mātes mantojums ar heteroplazmiju mātei tiek identificētas papildu mitDNS ģenētikas īpašības, kurām ir medicīniska nozīme. Pirmkārt, nelielais mitDNS molekulu skaits jaunattīstības oocītos pēc tam palielinās līdz milzīgajam skaitam nobriedušos oocītos. Šis ierobežojums, kam seko mitDNS pavairošana ooģenēzes laikā, raksturo tā saukto mitohondriju ģenētikas “šaurā kaklu”.

Tāpēc procentuālā mainīgums mutantu mitDNS molekulas, kas konstatēts mātes ar heteroplazmiju pēcnācējiem, rodas, vismaz daļēji, pateicoties tikai daļai mitohondriju hromosomu palielināšanās oogenēzē. Varētu sagaidīt, ka māte ar lielu mutantu mitDNS molekulu īpatsvaru, visticamāk, ražos olas ar lielu mutantu mitDNS molekulu īpatsvaru un tādējādi vairāk klīniski ietekmētus pēcnācējus nekā māte ar mazāku īpatsvaru. Ir viens izņēmums attiecībā uz mātes iedzimtību, ja mātei ir heteroplazma mitDNS dzēšanai; nezināmu iemeslu dēļ delēcijas mitDNS molekula parasti netiek nodota no klīniski slimām mātēm saviem bērniem.

Lai gan mitohondriji gandrīz vienmēr tiek mantoti tikai caur māte, ir vismaz viens mitDNS tēva mantojuma piemērs pacientiem ar mitohondriju miopātiju. Tādēļ pacientiem ar novērotām sporādiskām mitDNS mutācijām ir jāapsver retā mitDNS mantojuma iespēja no tēva.

Precīza ģimenes definīcija ciltsraksti ir svarīga daļa darbā ar katru pacientu. Ciltsraksti var parādīt gan tipiskus Mendeļa mantojuma modeļus, gan retākus, ko izraisa mitohondriju mutācijas un seksuālā mozaīcisms; vai sarežģīti ģimenes lietu varianti, kas neatbilst nevienam no mantojuma veidiem. Mantojuma veida noteikšana ir svarīga ne tikai diagnozes noteikšanai probandā, bet arī identificē citas personas ģimenē, kuras ir pakļautas riskam un kurām nepieciešama izmeklēšana un konsultācija.

Neskatoties uz grūto citoģenētiskās un molekulārās analīzesģenētiķu izmantotā precīza ģimenes vēsture, tostarp ģimenes ciltsraksti, joprojām ir būtisks instruments, ko visi ārsti un ģenētiskie konsultanti izmanto, plānojot individuālu pacientu aprūpi.

Mitohondriju mantojuma raksturojums:
Sievietes, kuras ir homoplazmas mutācijā, nodod šo mutāciju visiem bērniem; vīriešiem ar tādu pašu mutāciju nav.
Sievietes, heteroplazmas punktu mutācijām un dublēšanai, nodod tos visiem bērniem. Mutantu mitohondriju īpatsvars pēcnācējos un līdz ar to arī slimības attīstības risks un smaguma pakāpe var būtiski atšķirties atkarībā no mutantu mitohondriju īpatsvara mātē, kā arī nejauši, jo mazais mitohondriju skaits "šaurā kaklā". "olšūnu nobriešanas laikā. Heteroplazmas dzēšanas parasti nav iedzimtas.
Mutantu mitohondriju īpatsvars dažādos audos pacientiem ar heteroplazmatiskām mutācijām var būtiski atšķirties, izraisot dažādas slimības izpausmes vienā ģimenē ar mitohondriju mutāciju heteroplazmiju. Pleiotropisms un mainīga ekspresivitāte bieži tiek novērota dažādiem vienas ģimenes pacientiem.

Mitohondriju patoloģija un garīgo traucējumu patoģenēzes problēmas

V.S. Suhorukovs

Mitohondriju patoloģija un garīgo traucējumu patofizioloģijas problēmas

V.S. Suhorukovs
Maskavas Pediatrijas un bērnu ķirurģijas pētniecības institūts, Rosmedtekhnologii

Pēdējo desmitgažu laikā medicīnā aktīvi attīstās jauns virziens, kas saistīts ar šūnu enerģijas vielmaiņas traucējumu - procesu, kas ietekmē universālos šūnu organellus - mitohondrijus, lomu. Šajā sakarā parādījās jēdziens "mitohondriju slimības".

Mitohondriji veic daudzas funkcijas, taču to galvenais uzdevums ir ATP molekulu veidošanās šūnu elpošanas bioķīmiskajos ciklos. Galvenie procesi, kas notiek mitohondrijās, ir trikarbonskābes cikls, taukskābju oksidēšanās, karnitīna cikls, elektronu transportēšana elpošanas ķēdē (izmantojot enzīmu kompleksus I-IV) un oksidatīvā fosforilēšanās (enzīmu komplekss V). Mitohondriju disfunkcijas ir viena no svarīgākajām (bieži vien agrīnajām) šūnu bojājumu stadijām. Šie traucējumi izraisa enerģijas piegādes trūkumu šūnām, daudzu citu svarīgu traucējumu pārtraukšanu vielmaiņas procesi, turpmāka šūnu bojājumu attīstība līdz pat šūnu nāvei. Klīnicistam mitohondriju disfunkcijas pakāpes novērtējums ir būtisks gan priekšstatu veidošanai par audu līmenī notiekošo procesu raksturu un apjomu, gan patoloģiskā stāvokļa terapeitiskās korekcijas plāna izstrādei.

Jēdziens "mitohondriju slimības" medicīnā veidojās 20. gadsimta beigās, pateicoties neilgi pirms tam atklātām iedzimtām slimībām, kuru galvenie etiopatoģenētiskie faktori ir par mitohondriju proteīnu sintēzi atbildīgo gēnu mutācijas. Pirmkārt, tika pētītas slimības, kas saistītas ar 60. gadu sākumā atklātajām mutācijām mitohondriju DNS. Šī DNS, kurai ir salīdzinoši vienkārša struktūra un kas atgādina baktēriju apļveida hromosomu, ir detalizēti pētīta. Pilnīga cilvēka mitohondriju DNS (mitDNS) primārā struktūra tika publicēta 1981. gadā, un jau 80. gadu beigās tika pierādīta tās mutāciju vadošā loma vairāku iedzimtu slimību attīstībā. Pie pēdējiem pieder Lēbera iedzimta redzes atrofija, NARP sindroms (neiropātija, ataksija, pigmentozais retinīts), MERRF sindroms (mioklonusa epilepsija ar "saplēstām" sarkanām šķiedrām skeleta muskuļos), MELAS sindroms (mitohondriju encefalomiopātija, laktacidoze, insultam līdzīgas epizodes), Kernsa-Saira sindroms (pigmentozais retinīts, ārēja oftalmoplegija, sirds blokāde, ptoze, smadzenīšu sindroms), Pīrsona sindroms (kaulu smadzeņu bojājumi, aizkuņģa dziedzera un aknu disfunkcija) uc Šādu slimību aprakstu skaits ar katru gadu pieaug. Saskaņā ar jaunākajiem datiem, ar mitDNS mutācijām saistīto iedzimto slimību kumulatīvā biežums sasniedz 1:5000 cilvēku kopējā populācijā.

Mazākā mērā ir pētīti iedzimti mitohondriju defekti, kas saistīti ar kodola genoma bojājumiem. Līdz šim ir zināmi salīdzinoši maz no tiem (dažādas zīdaiņu miopātiju formas, Alpersa, Leja, Bārta, Menkesa slimības, karnitīna deficīta sindromi, daži Krebsa cikla enzīmi un mitohondriju elpošanas ķēde). Var pieņemt, ka to skaitam vajadzētu būt daudz lielākam, jo ​​gēni, kas kodē informāciju par 98% mitohondriju proteīnu, atrodas kodolā.

Kopumā var teikt, ka slimību izpēte, ko izraisa iedzimti mitohondriju funkciju traucējumi, ir radījusi sava veida revolūciju mūsdienu priekšstatos par cilvēka enerģijas metabolisma medicīniskajiem aspektiem. Papildus ieguldījumam teorētiskajā patoloģijā un medicīnas sistemātikā viens no galvenajiem medicīniskās "mitohondrioloģijas" sasniegumiem bija efektīva diagnostikas instrumentu kopuma (polisistēmiskas mitohondriju mazspējas klīniskie, bioķīmiskie, morfoloģiskie un molekulāri ģenētiskie kritēriji) izveide, kas ļāva to izdarīt. novērtēt šūnu enerģijas metabolisma polisistēmiskus traucējumus.

Runājot par psihiatriju, jau divdesmitā gadsimta 30. gados tika iegūti dati, ka šizofrēnijas pacientiem pēc slodzes strauji paaugstinās pienskābes līmenis. Vēlāk formalizēta zinātniska pieņēmuma veidā parādījās postulāts, ka daži enerģijas apmaiņas regulējošie mehānismi ir atbildīgi par "garīgās enerģijas" trūkumu šajā slimībā. Tomēr diezgan ilgu laiku šādi pieņēmumi tika uztverti kā, maigi izsakoties, "neperspektīvi no zinātniskā viedokļa". 1965. gadā S. Kety rakstīja: "Ir grūti iedomāties, ka vispārējs enerģijas metabolisma defekts - process, kas ir būtisks katrai ķermeņa šūnai - varētu būt atbildīgs par šizofrēnijas ļoti specializētajām iezīmēm". Tomēr nākamajos 40 gados situācija mainījās. "Mitohondriju medicīnas" panākumi bija tik pārliecinoši, ka sāka piesaistīt plašāka ārstu loka, tostarp psihiatru, uzmanību. Attiecīgo pētījumu skaita konsekventā pieauguma rezultāts tika apkopots A. Gārdnera un R. Boles darbā "Vai "mitohondriju psihiatrijai" ir nākotne?" . Nosaukumā ietvertā postulāta jautājošā forma saturēja pārspīlētas pieticības nokrāsu. Rakstā sniegtās informācijas apjoms bija tik liels, un autoru loģika tik nevainojama, ka vairs nebija šaubu par "mitohondriju psihiatrijas" perspektīvām.

Līdz šim ir vairākas pierādījumu grupas par enerģijas procesu traucējumu iesaistīšanos garīgo slimību patoģenēzē. Katra no pierādījumu grupām ir aplūkota turpmāk.

Psihiski traucējumi mitohondriju slimībās

Atšķirības audu sliekšņa jutībā pret nepietiekamu ATP veidošanos atstāj būtisku iespaidu uz mitohondriju slimību klīnisko ainu. Šajā sakarā nervu audi pirmām kārtām interesē kā no enerģijas visvairāk atkarīgie audi. No 40 līdz 60% no ATP enerģijas neironos tiek tērēti jonu gradienta uzturēšanai uz to ārējā apvalka un nervu impulsu pārraidei. Tāpēc centrālās nervu sistēmas disfunkcijas klasisko "mitohondriju slimību" gadījumā ir ārkārtīgi svarīgas un dod pamatu galveno simptomu kompleksu saukt par "mitohondriju encefalomiopātijām". Klīniski priekšplānā izvirzījās tādi smadzeņu darbības traucējumi kā garīga atpalicība, krampji un insultam līdzīgas epizodes. Šo patoloģijas formu smagums kombinācijā ar smagiem somatiskiem traucējumiem var būt tik liels, ka citi, vieglāki traucējumi, kas saistīti, jo īpaši ar personības vai emocionālām izmaiņām, paliek ēnā.

Informācijas uzkrāšanās par garīgajiem traucējumiem mitohondriju slimībās sāka notikt daudz vēlāk, salīdzinot ar iepriekšminētajiem traucējumiem. Tomēr tagad ir pietiekami daudz pierādījumu par to esamību. Depresīvi un bipolāri afektīvi traucējumi, halucinācijas un personības izmaiņas ir aprakstītas Kearns-Sayre sindroma, MELAS sindroma, hroniskas progresējošas ārējās oftalmopleģijas un Lēbera iedzimtās redzes neiropātijas gadījumā.

Diezgan bieži klasisko zīmju attīstība mitohondriju slimība pirms tam vidēji smagi garīgi traucējumi. Tāpēc sākotnēji pacientus var novērot psihiatri. Šādos gadījumos citi mitohondriju slimības simptomi (fotofobija, vertigo, nogurums, muskuļu vājums utt.) dažkārt tiek uzskatīti par psihosomatiskiem traucējumiem. Pazīstamais mitohondriju patoloģijas pētnieks P. Činnerijs rakstā, kas tapis kopīgi ar D. Tērnbulu, norāda: “Mitohondriju slimību pastāvīgi pavada psihiskas komplikācijas. Tās parasti izpaužas kā reaktīvā depresija... Vairākkārt esam novērojuši smagas depresijas gadījumus un pašnāvības mēģinājumus arī pirms (raksta autoru izcēlums) diagnozes noteikšanas.

Grūtības noteikt psihisko traucējumu patieso lomu apskatāmajās slimībās ir saistītas arī ar to, ka psihiskos simptomus un sindromus dažos gadījumos var uzskatīt par reakciju uz sarežģītu situāciju, citos kā par smadzeņu organiska bojājuma sekām. (pēdējā gadījumā termins "psihiatrija" vispār netiek lietots).

Pamatojoties uz vairāku atsauksmju materiāliem, šeit ir saraksts ar garīgiem traucējumiem, kas aprakstīti pacientiem ar pierādītām mitohondriju slimību formām 1 . Šos pārkāpumus var iedalīt trīs grupās. I. Psihotiskie traucējumi - halucinācijas (dzirdes un redzes), šizofrēnijas un šizofrēnijai līdzīgu stāvokļu simptomi, delīrijs. Dažos gadījumos šie traucējumi rodas pēc progresējošiem kognitīviem traucējumiem. II. Afektīvie un trauksmes traucējumi - bipolāri un unipolāri depresīvi stāvokļi (tie tiek aprakstīti visbiežāk), panikas stāvokļi, fobijas. III. Kognitīvie traucējumi uzmanības deficīta hiperaktivitātes traucējumu veidā. Šis sindroms ir aprakstīts ne tikai pacientiem, kuriem diagnosticēta "mitohondriju" slimība, bet arī viņu radiniekiem. Jo īpaši ir aprakstīts gadījums, kad slimība, kuras pamatā ir viena mitDNS nukleotīdu pāra delecija pārneses RNS gēna reģionā, pirmo reizi izpaudās skolas gados zēnam uzmanības deficīta hiperaktivitātes traucējumu veidā. Mitohondriju encefalomiopātijas progresēšana izraisīja šī pacienta nāvi 23 gadu vecumā. IV. Personības traucējumi. Šādi traucējumi ir aprakstīti vairākos gadījumos ar apstiprinātām diagnozēm ar molekulāri ģenētiskiem pētījumiem. Parasti personības traucējumi attīstās pēc kognitīviem traucējumiem. Ir aprakstīts autisma gadījums pacientam ar mitDNS punktu mutāciju pārneses RNS gēna reģionā.

Kopējās pazīmes, kas raksturīgas mitohondriju un psihiskām slimībām

Mēs runājam par dažu garīgo slimību un mitohondriju sindromu zināmu klīnisku līdzību, kā arī par izplatītajiem to mantojuma veidiem.

Pirmkārt, uzmanība tiek vērsta uz datiem par dažu garīgu slimību, īpaši bipolāru traucējumu, mātes iedzimtības gadījumu izplatību. Šādu pārmantošanu nevar izskaidrot ar autosomāliem mehānismiem, un vienāds vīriešu un sieviešu skaits pacientiem ar bipolāriem traucējumiem padara maz ticamu, ka šajā gadījumā ir iespējama ar X saistīta pārmantošana. Vispiemērotākais skaidrojums tam varētu būt iedzimtas informācijas pārraides jēdziens, izmantojot mitDNA. Šizofrēnijas pacientiem ir arī tendence uz mātes iedzimtību. Tiesa, šajā ziņā mūsu kontekstā tiek izmantots alternatīvs skaidrojums: tiek pieņemts, ka šī tendence varētu būt saistīta ar nevienlīdzīgiem apstākļiem dažāda dzimuma pacientiem partnera meklējumos.

Netiešs apstiprinājums saiknei starp mitohondriju un dažām garīgām slimībām ir arī tendence uz to klīnisko izpausmju cikliskumu. Tādas slimības kā bipolāri traucējumi ir vispārzināmas. Tomēr dati par dienerģētisko stāvokļu klīnisko izpausmju ultra-, diennakts un sezonālajiem ritmiem tagad sāk uzkrāties arī mitohondrioloģijā. Šī iezīme pat noteica nosaukumu vienai no viņu nosoloģiskajām mitohondriju citopātijām - "cikliskā vemšanas sindroms".

Visbeidzot, abu slimību grupu apsvērtā līdzība parādās to pavadošajās somatiskajās pazīmēs. Psihiatriem labi zināmie psihosomatiskie simptomi, piemēram, dzirdes traucējumi, muskuļu sāpes, nogurums, migrēna, kairinātu zarnu sindroms, pastāvīgi tiek aprakstīti mitohondriju slimību simptomu kompleksā. Kā raksta A. Gārdners un R. Boless, “ja mitohondriju disfunkcija ir viens no riska faktoriem noteiktu psihisku slimību attīstībai, šie blakussomatiskie simptomi var būt mitohondriju disfunkcijas rezultāts, nevis “komunikatīvā distresa” izpausme. hipohondriāls modelis" vai "sekundārā iegūšana" ("sekundārais ieguvums"). Dažreiz šādi termini tiek lietoti, lai apzīmētu garīgo traucējumu somatizācijas fenomenu.

Noslēgumā mēs atzīmējam vēl vienu līdzību: baltās vielas blīvuma palielināšanās, ko nosaka magnētiskās rezonanses attēlveidošana, tiek novērota ne tikai bipolāru afektīvu traucējumu un smagas depresijas gadījumā ar novēlotu sākumu, bet arī mitohondriju encefalopātiju išēmisku izmaiņu gadījumos.

Mitohondriju disfunkcijas pazīmes garīgās slimībās

Šizofrēnija

Kā minēts iepriekš, no divdesmitā gadsimta 30. gadiem sāka parādīties laktacidozes pazīmju un dažu citu bioķīmisko izmaiņu pieminēšana, kas norāda uz enerģijas metabolisma pārkāpumu šizofrēnijas gadījumā. Taču tikai sākot ar 90. gadiem īpaši jūtami sāka augt attiecīgo darbu skaits, kā arī paaugstinājās laboratorisko pētījumu metodiskais līmenis, kas atspoguļojās vairākās recenziju publikācijās.

Pamatojoties uz publicētajiem darbiem, D. Ben-Šačārs un D. Laifenfelds visas šizofrēnijas mitohondriju traucējumu pazīmes iedalīja trīs grupās: 1) mitohondriju morfoloģiskie traucējumi; 2) oksidatīvās fosforilēšanas sistēmas pārkāpuma pazīmes; 3) par mitohondriju proteīniem atbildīgo gēnu ekspresijas traucējumi. Šo iedalījumu var pamatot ar piemēriem no citiem darbiem.

Šizofrēnijas pacientu L. Kunga un R. Robertsa smadzeņu audu autopsija atklāja mitohondriju skaita samazināšanos frontālajā garozā, astes kodolā un putamenā. Tajā pašā laikā tika atzīmēts, ka pacientiem, kuri tika ārstēti ar antipsihotiskiem līdzekļiem, tas bija mazāk izteikts, un tāpēc autori uzskatīja par iespējamu runāt par mitohondriju procesu normalizēšanos smadzenēs antipsihotiskās terapijas ietekmē. Tas dod iemeslu pieminēt N.S. rakstu. Kolomeets un N.A. Uranova par mitohondriju hiperplāziju presinaptisko aksonu terminālos melnās vielas apgabalā šizofrēnijas gadījumā.

L. Cavelier et al. , pārbaudot šizofrēnijas pacientu smadzeņu autopsijas materiālu, atklājās elpošanas ķēdes IV kompleksa aktivitātes samazināšanās astes kodolā.

Šie rezultāti ļāva mums ieteikt primāro vai sekundāro mitohondriju disfunkcijas lomu šizofrēnijas patoģenēzē. Tomēr pētītais autopsijas materiāls bija saistīts ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar antipsihotiskiem līdzekļiem, un, protams, mitohondriju traucējumi bija saistīti ar zāļu iedarbību. Ņemiet vērā, ka šādi pieņēmumi, kas bieži vien nav nepamatoti, pavada visu mitohondriju izmaiņu atklāšanas vēsturi dažādi ķermeņi un sistēmas garīgo un citu slimību gadījumos. Runājot par pašu neiroleptisko līdzekļu iespējamo ietekmi, jāatgādina, ka tendence uz laktacidozi šizofrēnijas slimniekiem tika atklāta jau 1932. gadā, gandrīz 20 gadus pirms to parādīšanās.

Šizofrēnijas slimniekiem konstatēta dažādu elpošanas ķēdes komponentu aktivitātes samazināšanās frontālajā un temporālajā garozā, kā arī smadzeņu bazālajos ganglijos un citos audu elementos - trombocītos un limfocītos. Tas ļāva runāt par mitohondriju nepietiekamības polisistēmisko raksturu. S. Whatley et al. , jo īpaši, parādīja, ka frontālajā garozā IV kompleksa aktivitāte samazinās, temporālajā garozā - I, III un IV kompleksi; bazālajos ganglijos - I un III kompleksi, smadzenītēs izmaiņas netika konstatētas. Jāatzīmē, ka intramitohondriālā enzīma citrāta sintāzes aktivitāte visos pētītajos apgabalos atbilda kontroles vērtībām, kas deva pamatu runāt par iegūto rezultātu specifiku šizofrēnijas gadījumā.

Papildus aplūkotajiem pētījumiem var minēt darbu, kas veikts 1999.-2000.gadā. darbu J. Prince et al. kurš pētīja elpošanas kompleksu darbību dažādās šizofrēnijas pacientu smadzeņu daļās. Šie autori nekonstatēja I kompleksa aktivitātes izmaiņu pazīmes, bet kompleksa IV aktivitāte tika samazināta astes kodolā. Tajā pašā laikā pēdējā, kā arī kompleksa II aktivitāte tika palielināta čaulā un kodolā. Turklāt IV kompleksa aktivitātes palielināšanās čaulā būtiski korelēja ar emocionālās un kognitīvās disfunkcijas smagumu, bet ne ar motoru traucējumu pakāpi.

Jāpiebilst, ka lielākās daļas iepriekš citēto darbu autori enerģijas vielmaiņas traucējumu pazīmes attiecināja uz neiroleptisko līdzekļu iedarbību. 2002. gadā ļoti interesantus datus šajā ziņā publicēja A. Gārdners u.c. par mitohondriju enzīmiem un ATP veidošanos muskuļu biopsijas paraugos no pacientiem ar šizofrēniju, kas ārstēti ar antipsihotiskiem līdzekļiem un nav ārstēti ar tiem. Viņi atklāja, ka mitohondriju enzīmu aktivitātes un ATP ražošanas samazināšanās tika konstatēta 6 no 8 pacientiem, kuri nesaņēma antipsihotiskos līdzekļus, un pacientiem, kuri saņēma antipsihotisko terapiju, tika konstatēts ATP ražošanas pieaugums. Šie dati zināmā mērā apstiprināja L. Kunga un R. Robertsa agrāk izdarītos secinājumus.

2002. gadā tika publicēti vēl viena ievērojama darba rezultāti. Tajā tika pētīta elpošanas ķēdes I kompleksa aktivitāte trombocītos 113 šizofrēnijas pacientiem, salīdzinot ar 37 veseliem. Pacienti tika sadalīti trīs grupās: 1. grupa - ar akūtu psihotisku epizodi, 2. grupa - ar hronisku aktīvo formu un 3. grupa - ar atlikušo šizofrēniju. Rezultāti liecināja, ka I kompleksa aktivitāte ir ievērojami paaugstināta salīdzinājumā ar kontroli 1. un 2. grupas pacientiem un pazemināta 3. grupas pacientiem. Turklāt tika konstatēta būtiska korelācija starp iegūtajiem bioķīmiskajiem parametriem un klīnisko simptomu smagumu. slimība. Līdzīgas izmaiņas tika iegūtas, pētot I kompleksa flavoproteīna apakšvienības vienā un tajā pašā RNS un olbaltumvielu materiālā. Tādējādi šī pētījuma rezultāti ne tikai apstiprināja lielo daudzsistēmu mitohondriju mazspējas iespējamību šizofrēnijas gadījumā, bet arī ļāva autoriem ieteikt piemērotas laboratorijas metodes slimību uzraudzībai.

Pēc 2 gadiem 2004. gadā D. Ben-Shachar et al. publicēja interesantus datus par dopamīna ietekmi uz mitohondriju elpošanas ķēdi, kam ir nozīmīga loma šizofrēnijas patoģenēzē. Ir konstatēts, ka dopamīns var kavēt kompleksa I aktivitāti un ATP veidošanos. Tajā pašā laikā IV un V kompleksu aktivitāte nemainās. Izrādījās, ka atšķirībā no dopamīna norepinefrīns un serotonīns neietekmē ATP veidošanos.

Ievērības cienīgs ir uzsvars, kas iepriekš minētajos darbos likts uz mitohondriju elpošanas ķēdes I kompleksa disfunkciju. Šāda veida izmaiņas var atspoguļot salīdzinoši mērenus mitohondriju aktivitātes traucējumus, kas no enerģijas metabolisma funkcionālās regulēšanas viedokļa ir nozīmīgāki nekā bruto (šūnai tuvu letālam) citohromoksidāzes aktivitātes kritumam.

Tagad īsi pakavēsimies pie mitohondriju patoloģijas ģenētiskā aspekta šizofrēnijas gadījumā.

1995.-1997.gadā L. Cavelier et al. tika konstatēts, ka mitDNS "normālas dzēšanas" līmenis (visbiežāk sastopamā 4977 bāzes pāru dzēšana, kas ietekmē I, IV un V apakšvienību kompleksu gēnus un ir pamatā vairākām smagām mitohondriju slimībām, piemēram, Kernsa-Saira sindroms utt. ) nemainās šizofrēnijas pacientu smadzeņu autopsijas materiālā, neuzkrājas ar vecumu un nekorelē ar izmainītu citohroma oksidāzes aktivitāti. Sekvenējot mitohondriju genomu pacientiem ar šizofrēniju, šīs grupas pētnieki parādīja citohroma b gēna polimorfismu, kas atšķiras no kontroles.

Šajos gados iznāca arī grupas R. Marchbanks u.c. darbu sērija. kuri pētīja gan kodola, gan mitohondriju RNS ekspresiju frontālajā garozā šizofrēnijas gadījumos. Viņi atklāja, ka visas sekvences, kas tika palielinātas no kontroles, bija saistītas ar mitohondriju gēniem. Tika ievērojami palielināta, jo īpaši, citohroma oksidāzes 2. apakšvienības mitohondriju gēna ekspresija. Četri citi gēni bija saistīti ar mitohondriju ribosomu RNS.

Japāņu pētnieki, pārbaudot 300 šizofrēnijas gadījumus, neatrada 3243AG mutācijas pazīmes (kas izraisa I kompleksa pārkāpumu MELAS sindroma gadījumā). K. Gentry un V. Nimgaonkar darbā netika konstatēts palielināts mutāciju biežums kompleksa I 2. apakšvienības mitohondriju gēnos, citohromā b un mitohondriju ribosomās šizofrēnijas gadījumā.

R. Marčbenks u.c. konstatēja mutāciju mitDNS 12027 nukleotīdu pārī (I kompleksa 4. apakšvienības gēns), kas bija vīriešiem ar šizofrēniju un kas nebija sievietēm.

Triju I kompleksa kodolgēnu raksturojumu šizofrēnijas pacientu prefrontālajā un redzes garozā pētīja R. Karijs et al. . Viņi atklāja, ka dažu apakšvienību transkripcija un tulkošana ir samazināta prefrontālajā garozā un palielināta redzes garozā (autori interpretēja šos datus saskaņā ar šizofrēnijas "hipofrontalitātes" jēdzienu). Pētot gēnus (tostarp mitohondriju proteīnu gēnus) hipokampu audos pacientiem ar šizofrēniju, kuri ārstēti ar antipsihotiskiem līdzekļiem, izmaiņas netika konstatētas.

Japānas pētnieki K. Iwamoto et al. , pētot izmaiņas gēnos, kas ir atbildīgi par iedzimtu informāciju par mitohondriju proteīniem prefrontālajā garozā šizofrēnijas gadījumā saistībā ar ārstēšanu ar neiroleptiskiem līdzekļiem, ieguva pierādījumus par labu zāļu iedarbībai uz šūnu enerģijas metabolismu.

Iepriekš minētos rezultātus var papildināt ar datiem no intravitālajiem pētījumiem, kurus pārskatīja W. Katon et al. : pētot fosfora izotopa 31P izplatību, izmantojot magnētiskās rezonanses spektroskopiju, tika atklāts ATP sintēzes līmeņa pazemināšanās šizofrēnijas pacientu smadzeņu bazālajos ganglijos un temporālajā daivā.

Depresija un bipolāri afektīvi traucējumi

Japānas pētnieki T. Kato et al. magnētiskās rezonanses spektroskopija atklāja intracelulārā pH un fosfokreatīna līmeņa pazemināšanos smadzeņu frontālajā daivā pacientiem ar bipolāriem traucējumiem, tostarp tiem, kuri nesaņēma ārstēšanu. Tie paši autori atklāja fosfokreatīna līmeņa pazemināšanos temporālajā daivā pacientiem, kuri bija rezistenti pret litija terapiju. Citi autori ir konstatējuši ATP līmeņa pazemināšanos pacientiem ar smagu depresiju frontālajā daivā un bazālajos ganglijos. Ņemiet vērā, ka līdzīgas pazīmes tika novērotas pacientiem ar dažām mitohondriju slimībām.

Runājot par molekulāri ģenētiskajiem datiem, nekavējoties jāatzīmē, ka vairāku pētījumu rezultāti liecina, ka nav pierādījumu par mitDNS dzēšanu līdzdalību garastāvokļa traucējumu attīstībā.

Vairāki mitDNS polimorfisma pētījumi, papildus pašam faktam par tā haplotipu atšķirībām pacientiem ar bipolāriem traucējumiem un tiem, kas tika pārbaudīti no kontroles grupas, atklāja dažas mutācijas, kas raksturīgas pirmajam, jo ​​īpaši pozīcijās 5178 un 10398 - abas pozīcijas atrodas komplekso I gēnu zonā.

Ir ziņojumi par mutāciju klātbūtni kompleksa I gēnos ne tikai mitohondriālajos, bet arī kodolos. Tātad limfoblastoīdu šūnu kultūrās, kas iegūtas no pacientiem ar bipolāriem traucējumiem, tika konstatēta mutācija NDUFV2 gēnā, kas lokalizēts 18. hromosomā (18p11) un kodē vienu no I kompleksa apakšvienībām. MitDNS sekvencēšana pacientiem ar bipolāriem traucējumiem atklāja raksturīgu mutāciju ND1 apakšvienības gēna 3644. pozīcijā, kas arī pieder I kompleksam. Ir konstatēts translācijas (bet ne transkripcijas) līmeņa paaugstināšanās dažām I kompleksa apakšvienībām redzes garozā pacientiem ar bipolāriem traucējumiem. Starp citiem pētījumiem mēs citēsim divus pētījumus, kuros tika pētīti elpošanas ķēdes gēni un konstatēti to molekulārie ģenētiskie traucējumi pacientu ar bipolāriem traucējumiem prefrontālajā garozā un hipokampā. Vienā no A. Gārdnera u.c. pacientiem ar smagu depresiju tika atklāti vairāki mitohondriju enzīmu darbības traucējumi un ATP ražošanas līmeņa pazemināšanās skeleta muskuļu audos, savukārt tika konstatēta būtiska korelācija starp ATP ražošanas samazināšanās pakāpi un klīniskās izpausmes garīgi traucējumi.

Citi garīgi traucējumi

Ir maz pētījumu par mitohondriju disfunkciju citos psihiskos traucējumos. Daži no tiem tika minēti iepriekšējās pārskata sadaļās. Šeit mēs īpaši pieminam P. Filipeka et al. , kurā aprakstīti 2 bērni ar autismu un mutāciju 15. hromosomā, reģionā 15q11-q13. Abiem bērniem bija mērena motora attīstības kavēšanās, letarģija, smaga hipotensija, laktacidoze, samazināta III kompleksa aktivitāte un mitohondriju hiperproliferācija muskuļu šķiedrās. Šis darbs ir ievērojams ar to, ka tas bija pirmais, kas aprakstīja mitohondriju traucējumus tādas slimības simptomu kompleksā, kas etioloģiski saistīta ar konkrētu genoma reģionu.

Ģenealoģiskie dati par mitohondriju traucējumu iespējamo lomu garīgo slimību patoģenēzē

Iepriekš mēs jau minējām tādu vairāku garīgo slimību pazīmi kā palielināts mātes iedzimtības gadījumu biežums, kas var netieši norādīt uz mitohondriju patoloģijas iesaistīšanos to patoģenēzē. Tomēr par pēdējo literatūrā ir daudz pārliecinošāku pierādījumu.

2000. gadā tika publicēti F. Makmahona u.c. iegūtie dati. kurš sekvencēja visu mitohondriju genomu 9 nesaistītos probandos, kuri visi bija no paplašinātas ģimenes ar bipolāru traucējumu pārnēsāšanu no mātes. Haplotipos nebija acīmredzamu atšķirību salīdzinājumā ar kontroles ģimenēm. Tomēr dažām mitDNS pozīcijām (709, 1888, 10398 un 10463) tika konstatēta nesamērība starp slimiem un veseliem cilvēkiem. Vienlaikus var atzīmēt 10398. pozīcijas datu sakritību ar jau minētajiem japāņu autoru datiem, kuri ierosināja, ka 10398A mitDNS polimorfisms ir riska faktors bipolāru traucējumu attīstībai.

Nozīmīgākais ģenealoģiskais pierādījums mitohondriju disfunkciju lomai garīgo traucējumu attīstībā ir fakts, ka pacientiem ar klasiskām mitohondriju slimībām ir radinieki (biežāk no mātes puses) ar vidēji smagiem garīgiem traucējumiem. Starp šādiem traucējumiem bieži tiek minēta trauksme un depresija. Tātad, J. Šofnera u.c. tika konstatēts, ka depresijas smagums "mitohondriju" pacientu mātēm ir 3 reizes augstāks nekā kontroles grupā.

Ievērības cienīgs ir B. Bērneta u.c. darbs. kas veica anonīmu mitohondriju slimību pacientu, kā arī viņu ģimenes locekļu aptauju 12 mēnešu garumā. Starp jautājumiem bija saistīti ar pacientu vecāku un tuvu radinieku veselības stāvokli (pēc tēva un mātes līnijas). Tādējādi tika pētītas 55 ģimenes (1. grupa) ar aizdomām par māti un 111 ģimenes (2. grupa) ar aizdomām par mitohondriju slimības mantošanas veidu, kas nav mātes. Rezultātā pacientu radiniekiem no mātes puses, salīdzinot ar tēva pusi, vairāku patoloģisku stāvokļu sastopamība bija lielāka. Starp tiem kopā ar migrēnu un kairinātu zarnu sindromu bija depresija. 1. grupā zarnu darbības traucējumi, migrēna un depresija tika novērota lielākam procentam aptaujāto ģimeņu māmiņu - attiecīgi 60, 54 un 51%; 2. grupā - attiecīgi 16, 26 un 12% (lpp<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.

Mitohondriju patoloģijas farmakoloģiskie aspekti garīgās slimībās

Psihiatrijā lietoto zāļu ietekme uz mitohondriju darbību

Pārskata iepriekšējās sadaļās mēs jau esam īsi pieskārušies terapijas jautājumiem. Jo īpaši tika apspriests jautājums par antipsihotisko līdzekļu iespējamo ietekmi uz mitohondriju funkcijām. Tika konstatēts, ka hlorpromazīns un citi fenotiazīna atvasinājumi, kā arī tricikliskie antidepresanti var ietekmēt enerģijas metabolismu smadzeņu audos: var samazināt oksidatīvās fosforilācijas līmeni noteiktos smadzeņu apgabalos, var atsaistīt oksidāciju un fosforilāciju, samazināt smadzeņu audu aktivitāti. komplekss I un ATPāze, pazemina ATP izmantošanas līmeni. Tomēr faktu interpretācija šajā jomā prasa lielu rūpību. Tādējādi oksidācijas un fosforilēšanās atsaiste neiroleptisko līdzekļu ietekmē nekādā ziņā netika novērota visās smadzeņu zonās (tā nav noteikta garozā, talāmā un astes kodolā). Turklāt ir eksperimentāli dati par mitohondriju elpošanas stimulāciju ar neiroleptiskiem līdzekļiem. Pārskata iepriekšējās sadaļās mēs piedāvājam arī darbus, kas liecina par antipsihotisko līdzekļu pozitīvo ietekmi uz mitohondriju darbību.

Karbamazepīns un valproāts ir pazīstami ar spēju nomākt mitohondriju darbību. Karbamazepīns izraisa laktāta līmeņa paaugstināšanos smadzenēs, un valproāts spēj kavēt oksidatīvās fosforilācijas procesus. Tāda pati iedarbība (lai gan tikai lielās devās) tika atklāta eksperimentālā pētījumā par serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem.

Litijs, ko plaši izmanto bipolāru traucējumu ārstēšanā, acīmredzot var arī pozitīvi ietekmēt šūnu enerģijas metabolisma procesus. Tas konkurē ar nātrija joniem, piedaloties kalcija sūkņu regulēšanā mitohondrijās. A. Gārdners un R. Boless savā pārskatā citē T. Ginteru, plaši pazīstamo mitohondriju kalcija metabolisma speciālistu, kurš uzskata, ka litijs "var ietekmēt ātrumu, kādā šī sistēma pielāgojas dažādiem apstākļiem un dažādām vajadzībām pēc ATP. " Turklāt tiek pieņemts, ka litijs samazina apoptotiskās kaskādes aktivāciju.

A. Gārdners un R. Boless iepriekš minētajā pārskatā min daudzus netiešus klīniskus pierādījumus par psihotropo zāļu pozitīvo ietekmi uz simptomiem, kas, iespējams, ir atkarīgi no dienerģijas procesiem. Tādējādi hlorpromazīna un citu antipsihotisko līdzekļu intravenoza ievadīšana samazina migrēnas galvassāpes. Triciklisko antidepresantu efektivitāte migrēnas, cikliskās vemšanas sindroma un kairinātu zarnu sindroma ārstēšanā ir labi zināma. Karbamazepīnu un valproātu lieto neiralģijas un citu sāpju sindromu, tostarp migrēnas, ārstēšanai. Litija un serotonīna atpakaļsaistes inhibitori ir arī efektīvi migrēnas ārstēšanā.

Analizējot iepriekš minēto diezgan pretrunīgo informāciju, varam secināt, ka psihotropās zāles neapšaubāmi spēj ietekmēt enerģijas apmaiņas procesus smadzenēs un mitohondriju darbību. Turklāt šī ietekme nav unikāli stimulējoša vai inhibējoša, bet drīzāk “regulējoša”. Tajā pašā laikā tas var būt atšķirīgs dažādu smadzeņu daļu neironos.

Iepriekšminētais liecina, ka enerģijas trūkums smadzenēs, iespējams, galvenokārt attiecas uz vietām, kuras īpaši skārusi patoloģiskais process.

Energotropo zāļu efektivitāte garīgo traucējumu gadījumā

Aplūkojamās problēmas aspektā ir svarīgi iegūt pierādījumus par mitohondriju sindromu psihopatoloģisko komponentu samazināšanos vai izzušanu.

Šajā aspektā T. Suzuki u.c. vēstījums vispirms ir pelnījis uzmanību. par pacientu ar šizofrēnijai līdzīgiem traucējumiem uz MELAS sindroma fona. Pēc koenzīma Q10 un nikotīnskābes lietošanas pacienta mutisms pazuda vairākas dienas. Ir arī dokuments, kurā ziņots par dihloracetāta (ko bieži lieto "mitohondriju medicīnā" laktāta līmeņa pazemināšanai) panākumiem 19 gadus vecam vīrietim ar MELAS sindromu saistībā ar ietekmi uz delīrija attēlu ar dzirdes un redzes traucējumiem. halucinācijas.

Literatūrā ir arī aprakstīta pacienta ar MELAS sindromu ar konstatētu punktmutāciju 3243 mitDNS anamnēze. Šim pacientam attīstījās psihoze ar dzirdes halucinācijām un vajāšanas maldiem, kas tika pārvaldīta nedēļas laikā ar mazām haloperidola devām. Tomēr vēlāk viņam attīstījās mutisms un afektīvs trulums, kas nereaģēja uz ārstēšanu ar haloperidolu, bet pazuda pēc mēneša ārstēšanas ar idebenonu (koenzīma Q10 sintētisku analogu) devā 160 mg dienā. Citam pacientam ar MELAS sindromu koenzīms Q10 devā 70 mg dienā palīdzēja tikt galā ar vajāšanas māniju un agresīvu uzvedību. Darbā tika konstatēts arī koenzīma Q10 izmantošanas panākums MELAS sindroma ārstēšanā: runa ir par pacientu, kurš ne tikai novērsa insultam līdzīgas epizodes, bet arī apturēja galvassāpes, troksni ausīs un psihotiskās epizodes.

Ir arī ziņojumi par enerģijas-tropu terapijas efektivitāti pacientiem ar garīgām slimībām. Tādējādi tika aprakstīts 23 gadus vecs pacients ar pret ārstēšanu rezistentu depresiju, kuras smagums ievērojami samazinājās pēc 2 mēnešu koenzīma Q10 lietošanas 90 mg devā dienā. Darbā ir aprakstīts līdzīgs gadījums. Karnitīna lietošana kombinācijā ar enerģijas metabolisma kofaktoriem izrādījās efektīva autisma ārstēšanā.

Tādējādi mūsdienu literatūrā ir daži pierādījumi par mitohondriju traucējumu nozīmīgu lomu garīgo traucējumu patoģenēzē. Ņemiet vērā, ka šajā pārskatā mēs nekavējāmies pie vecāka gadagājuma cilvēku neirodeģeneratīvām slimībām, no kurām lielākajai daļai mitohondriju traucējumu nozīme jau ir pierādīta, un to izskatīšanai ir nepieciešama atsevišķa publikācija.

Pamatojoties uz iepriekš minētajiem datiem, var apgalvot, ka ir radusies nepieciešamība apvienot psihiatru un speciālistu, kas nodarbojas ar mitohondriju slimībām, centienus, kas vērsti gan uz augstākas nervu darbības traucējumu dienerģētisko bāzu izpēti, gan uz psihopatoloģisko izpausmju analīzi. slimībām, kas saistītas ar šūnu enerģijas metabolisma traucējumiem. Šajā aspektā uzmanība jāpievērš gan jaunām diagnostikas (klīniskajām un laboratoriskajām) pieejām, gan jaunu ārstēšanas metožu izstrādei.

1 Jāatzīmē, ka starp attiecīgajiem aprakstiem lielu vietu ieņem gadījumi ar atklātu mitDNA 3243AG mutāciju, kas ir vispāratzīts MELAS sindroma attīstības cēlonis.

Literatūra

1. Knorre DG, Myzina S.D. Bioloģiskā ķīmija. M: Nauka 2002. gads.
2. Lehningers A. Bioķīmijas pamati. Ed. V.A. Engelhards. M: Mir 1985.
3. Lukjanova L.D. Mitohondriju disfunkcija ir tipisks patoloģisks process, hipoksijas molekulārais mehānisms. In: Hipoksijas problēmas: molekulārie, fizioloģiskie un medicīniskie aspekti. Ed. L.D. Lukjanova, I.B. Ušakovs. M - Voroņeža: Izcelsme 2004; 8-50.
4. Severins E.S., Aļeņikova T.L., Osipovs E.V. Bioķīmija. M: Medicīna 2000.
5. Sukhorukovs V.S. Iedzimtas mitohondriju enzīmu disfunkcijas un to nozīme audu hipoksijas un ar to saistīto patoloģisko stāvokļu veidošanā. In: Hipoksijas problēmas: molekulārie, fizioloģiskie un medicīniskie aspekti. Ed. L.D. Lukjanova, I.B.Ušakovs. M: Origins 2004; 439-455.
6. Sukhorukovs V.S. Enerģētiskās-tropiskās terapijas racionālu pamatu attīstībai. Rational Pharmacoter 2007; 2:40-47.
7. Altschule M.D. Ogļhidrātu metabolisms garīgās slimībās: saistītās izmaiņas fosfātu metabolismā. In: H.E. Himvičs (red.). Bioķīmija, šizofrēnijas un afektīvas slimības. Baltimora 1979; 338-360.
8. Altshuler L.L., Curran J.G., Hauser P. u.c. T2 hiperintensitāte bipolāru traucējumu gadījumā; magnētiskās rezonanses attēlveidošanas salīdzinājums un literatūras metaanalīze. Am J Psychiat 1995; 152:1139-1144.
9. Andersens J.M., Sugermans K.S., Lokhārts J.R., Veinbergs V.A. Efektīva cikliskās vemšanas sindroma profilaktiskā terapija bērniem, izmantojot amitri ptilīnu vai ciproheptadīnu. Pediatrija 1997; 100:977-81.
10. Baldassano C.F., Ballas C.A., O'Reardon J.P. Bipolārās depresijas ārstēšanas paradigmas pārdomāšana: ilgstošas ​​​​pārvaldības nozīme. CNS Spectr 2004; 9: Suppl 9: 11-18.
11. Barkovičs A.J., Good W.V., Kohs T.K., Berg B.O. Mitohondriju traucējumi: to klīnisko un attēlveidošanas īpašību analīze. AJNR Am J Neuroradiol 1998; 14:1119-1137.
12. Ben-Shachar D. Mitohondriju disfunkcija šizofrēnijas gadījumā: iespējamā saistība ar dopamīnu. J Neurochem 2002; 83: 1241-1251.
13. Ben-Shachar D., Laifenfeld D. Mitohondriji, sinaptiskā plastiskums un šizofrēnija. Int Rev Neurobiol 2004; 59:273-296.
14. Ben-Shachar D., Zuk R., Gazawi H., Ljubuncic P. Dopamīna toksicitāte ietver mitohondriju kompleksa I inhibīciju: ietekme uz ar dopamīnu saistītiem neiropsihiskiem traucējumiem. Biochem Pharmacol 2004; 67: 1965-1974.
15. Berio A., Piazzi A. Kearns-Sayre sindroma gadījums ar autoimūnu tiroidītu un iespējamu Hašimoto encefalopātiju. Panminerva Med 2002; 44:265-269.
16. Boles R.G., Adams K., Ito M., Li B.U. Mātes iedzimtība cikliskās vemšanas sindroma gadījumā ar neiromuskulāru slimību. Am J Med Genet A 2003; 120:474-482.
17. Boles R.G., Burnett B.B., Gleditsch K. u.c. Augsta nosliece uz depresiju un trauksmi mātēm un citiem bērnu radiniekiem ar iespējamiem mātes iedzimtiem mitohondriju traucējumiem. Am J Med Genet Neuropsychiatr Genet 2005; 137:20-24.
18. Brauns F.W., Goldings J.M., Smits G.R.Jr. Psihiskā komorbiditāte primārās aprūpes somatizācijas traucējumos. Psychosom Med 1990; 52:445-451.
19. Burnets B.B., Gārdners A., ​​Boles R.G. Mitohondriju mantojums depresijā, dismotilitāte un migrēna? J Affect Disord 2005; 88:109-116.
20. Cavelier L., Jazin E.E., Eriksson I. u.c. Samazināta citohroma-c oksidāzes aktivitāte un ar vecumu saistītu mitohondriju DNS deleciju uzkrāšanās trūkums šizofrēnijas smadzenēs. Genomika 1995; 29:217-224.
21. Chang T.S., Johns D.R., Walker D. u.c. Acu klīniskais pētījums par mitohondriju encefalomiopātijas pārklāšanās sindromiem. Arch Ophthalmol 1993; 111:1254-1262.
22. Chinnery P.F., Turnbull D.M. Mitohondriju medicīna. Q J Med 1997; 90:657-667.
23. Citrome L. Šizofrēnija un valproāts. Psychopharmacol Bull 2003;7: Suppl 2: 74-88.
24. Corruble E., Guelfi J.D. Sūdzības par sāpēm depresijas slimniekiem. Psihopatoloģija 2000; 33:307-309.
25. Coulehan J.L., Schulberg H.C., Block M.R., Zettler-Segal M. Depresijas simptomu modeļi ambulatorās medicīnas un psihiatriskajiem pacientiem. J Nerv Ment Dis 1988; 176:284-288.
26. Krovels M.D., Džounss M.P., Hariss L.A. un citi. Antidepresanti kairinātu zarnu sindroma un viscerālo sāpju sindromu ārstēšanā. Curr Opin Investig Drugs 2004; 5:736-742.
27. Kērti C., Mingatto F.E., Polizello A.C. un citi. Fluoksetīns mijiedarbojas ar iekšējās membrānas lipīdu divslāņu izolētās žurku smadzeņu mitohondrijās, kavējot elektronu transportu un F1F0-ATPāzes aktivitāti. Mol Cell Biochem 1999; 199:103-109.
28. Decsi L. Zāļu, kas iedarbojas uz centrālo nervu sistēmu, bioķīmiskā iedarbība. Hlorpromazīns. In: E. Jucker (red.). progresu zāļu izpētē. Bāzele un Štutgarte: Birkhauser Verlag 1965; 139-145.
29. Domino E.F., Hudson R.D., Zografi G. Aizstātie fenotiazīni: farmakoloģija un ķīmiskā struktūra. In: A. Burger (red.). Zāles, kas ietekmē centrālo nervu sistēmu. Londona: Edvards Arnolds 1968; 327-397.
30. Dror N., Klein E., Karry R. et al. No stāvokļa atkarīgas izmaiņas mitohondriju kompleksa I aktivitātē trombocītos: potenciāls perifērais šizofrēnijas marķieris. Mol Psychiat 2002; 7:995-1001.
31. Easterday O.D., Featherstone R.M., Gottlieb J.S. un citi. Glutationa, pienskābes un pirovīnskābes attiecības asinīs šizofrēnijas gadījumā. AMA Arch Neurol Psychiat 1952; 68:48-57.
32. Fabre V., Hamon M. Antidepresantu darbības mehānismi: jauni dati no Escitalopram. encephale 2003; 29:259-265.
33. Fadic R., Džons D.R. Mitohondriju slimību klīniskais spektrs. Semin Neirol 1996; 16:11-20.
34. Fattal O., Budur K., Vaughan A.J., Franco K. Pārskats par literatūru par galvenajiem garīgajiem traucējumiem pieaugušiem pacientiem ar mitohondriju slimībām. Psihosomatika 2006; 47:1-7.
35. Filipeks P.A., Juranek J., Smith M. u.c. Mitohondriju disfunkcija autisma pacientiem ar 15q apgrieztu dublēšanos. Ann Neirol 2003; 53:801-804.
36. Fišers H. Jauna pieeja migrēnas galvassāpju neatliekamās palīdzības nodaļai ar intravenozu haloperidolu: gadījumu sērija. J Emerge Med 1995; 13:119-122.
37. Fukss K., Rivera A., Džeikobsens K.X. un citi. Skaļuma pārraides dinamika smadzenēs. Koncentrēšanās uz kateholamīnu un opioīdu peptīdu komunikāciju un proteīna atdalīšanas lomu 2. J Neural Transm 2005; 112:65-76.
38. Gardner A., ​​​​Wibom R., Nennesmo I. et al. Mitohondriju funkcija bez neiroleptiskiem līdzekļiem un ārstnieciskas šizofrēnijas gadījumā. Eur Psihiats 2002; 17: Suppl 1: 183s.
39. Gārdners A., Johansons A., Viboms R. u.c. Mitohondriju funkcijas izmaiņas un korelācijas ar personības iezīmēm atsevišķiem pacientiem ar depresijas traucējumiem. J Affect Disord 2003; 76:55-68.
40. Gārdners A., Pagani M., Viboms R. u.c. rcbf un mitohondriju disfunkcijas izmaiņas smagas depresijas traucējumos: gadījuma ziņojums. Acta Psychiat Scand 2003; 107:233-239.
41. Gārdners A. Mitohondriju disfunkcija un smadzeņu HMPAO SPECT izmaiņas depresīvos traucējumos – perspektīvas par “somatizācijas” izcelsmi. Karolinska Institutet, Neurotec Institution, Division of Psychiatry, Stokholma, 2004. http://diss.kib.ki.se/2004/91-7349-903-X/thesis.pdf 42. Gardner A., ​​​​Boles R.G. Vai nākotnē ir “mitohondriju psihiatrija”? Recenzija. Pašreizējais Psihiatrijas Rev. 2005; 1:255-271.
42. Džentrijs K.M., Nimgaonkars V.L. Mitohondriju DNS varianti šizofrēnijā: asociācijas pētījumi. Psychiat Genet 2000; 10:27-31.
43. Ghribi O., Herman M.M., Spaulding N.K., Savory J. Lithium inhibē alumīnija izraisītu apoptozi trušu hipokampā, novēršot citohroma c translokāciju, Bcl-2 samazināšanos, Bax paaugstināšanos un kaspāzes3 aktivāciju. J Neurochem 2002; 82:137-145.
44. Goldsteins J.M., Faraone S.V., Čens V.D. un citi. Dzimuma atšķirības šizofrēnijas pārnēsāšanā ģimenē. Br J Psychiat 1990; 156:819-826.
45. Grafs W.D., Marin-Garcia J., Gao H.G. un citi. Autisms, kas saistīts ar mitohondriju DNS G8363A pārneses RNS (Lys) mutāciju. J Child Neirol 2000; 15:357-361.
46. Hardeland R., Coto-Montes A., Poeggeler B. Diennakts ritmi, oksidatīvais stress un antioksidatīvie aizsardzības mehānismi. Chronobiol Int 2003; 20:921-962.
47. Holts I.J., Hārdings A.E., Morgans-Hjūzs J.A. Muskuļu mitohondriju DNS dzēšana pacientiem ar mitohondriju miopātijām. Daba 1988; 331:717-719.
48. Inagaki T., Išino H., Seno H. u.c. Psihiskie simptomi pacientam ar cukura diabētu, kas saistīti ar punktveida mutāciju mitohondriju DNS. Biol Psychiat 1997; 42:1067-1069.
49. Iwamoto K., Bundo M., Kato T. Izmainīta mitohondrijiem saistītu gēnu ekspresija pēcnāves smadzenēs pacientiem ar bipolāriem traucējumiem vai šizofrēniju, kā atklājās liela mēroga DNS mikromasīvu analīzē. Hum Mol Genet 2005; 14:241-253.
50. Karry R., Klein E., Ben Shachar D. Mitohondriju kompleksa I apakšvienību ekspresija ir mainīta šizofrēnijas gadījumā: pēcnāves pētījums. Biol Psychiat 2004; 55:676-684.
51. Kato T., Takahashi S., Shioiri T., Inubushi T. Izmaiņas smadzeņu fosfora metabolismā bipolāru traucējumu gadījumā, kas konstatētas ar in vivo 31P un 7Li magnētiskās rezonanses spektroskopiju. J Affect Disord 1993; 27:53-60.
52. Kato T., Takahashi S., Shioiri T. u.c. Smadzeņu fosfokreatīna samazināšana II bipolāros traucējumos, kas atklāti ar fosfora-31 magnētiskās rezonanses spektroskopiju. J Affect Disord 1994; 31:125-133.
53. Kato T., Takahashi Y. Leukocītu mitohondriju DNS dzēšana bipolāru traucējumu gadījumā. J Affect Disord 1996; 37:67-73.
54. Kato T., Stine O.C., McMahon F.J., Crowe R.R. Paaugstināts mitohondriju DNS dzēšanas līmenis smadzenēs pacientiem ar bipolāriem traucējumiem. Biol Psychiat 1997a; 42: 871-875.
55. Kato T., Vinokurs G., Makmahons F. Dž. un citi. Leikocītu mitohondriju DNS dzēšanas kvantitatīvā analīze afektīvos traucējumos. Biol Psychiat 1997; 42:311-316.
56. Kato T., Kato N. Mitohondriju disfunkcija bipolāru traucējumu gadījumā. Bipolāri traucējumi 2000; 2: 180-190.
57. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Bipolāru traucējumu asociācija ar 5178 polimorfismu mitohondriju DNS. Am J Med Genet 2000; 96:182-186.
58. Kato T. Otrs, aizmirstais genoms: mitohondriju DNS un garīgie traucējumi. Mol Psychiat 2001; 6:625-633.
59. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Mitohondriju DNS polimorfismi bipolāru traucējumu gadījumā. J Affect Disord 2001; 52:151-164.
60. Katon W., Kleinman A., Rosen G. Depresija un somatizācija: pārskats. Am J Med 1982; 72:127-135.
61. Kegeles L.S., Humaran T.J., Mann J.J. Smadzeņu in vivo neiroķīmija šizofrēnijas gadījumā, ko atklāj magnētiskās rezonanses spektroskopija. Biol Psychiat 1998; 44:382-398.
62. Katy S.S. Šizofrēnijas bioķīmiskās teorijas. Int J Psychiat 1965; 51:409-446.
63. Kiejna A., DiMauro S., Adamowski T. et al. Psihiskie simptomi pacientam ar MELAS klīniskajām pazīmēm. Med Sci Monit 2002; 8: CS66-CS72.
64. Kirks R., Furlongs R. A., Amoss V. u.c. Mitohondriju ģenētiskās analīzes liecina par atlasi pret mātes līnijām bipolāru afektīvu traucējumu gadījumā. Am J Hum Genet 1999; 65:508-518.
65. Koller H., Kornischka J., Neuen-Jacob E. et al. Pastāvīgas organiskas personības izmaiņas kā reta MELAS sindroma psihiska izpausme. J Neirol 2003; 250:1501-1502.
66. Kolomeets N.S., Uranova N.A. Sinaptiskie kontakti šizofrēnijas gadījumā: pētījumi, izmantojot dopamīnerģisko neironu imūncitoķīmisko identifikāciju. Neurosci Behav Physiol 1999; 29:217-221.
67. Konradi C., Eaton M., MacDonald M.L. un citi. Molekulārie pierādījumi par mitohondriju disfunkciju bipolāru traucējumu gadījumā. Arch Gen Psychiat 2004; 61:300-308.
68. Kungs L., Roberts R.C. Mitohondriju patoloģija cilvēka šizofrēnijas striatumā: pēcnāves ultrastrukturāls pētījums. Synapse 1999; 31:67-75.
69. Lenaerts M.E. Klasteru galvassāpes un klasteru varianti. Curr Treat Options Neurol 2003; 5:455-466.
70. Lestienne P., Ponsot G. Kearns-Sayre sindroms ar muskuļu mitohondriju DNS dzēšanu. Lancets 1988; 1:885.
71. Lindholms E., Kaveljē L., Havels V.M. un citi. Mitohondriju secības varianti pacientiem ar šizofrēniju. Eur J Hum Genet 1997; 5:406-412.
72. Loids D., Rosi E.L. Bioloģiskie ritmi kā organizācija un informācija. Biol Rev Camb Philos Soc 1993; 68:563-577.
73. Lufts R. Mitohondriju medicīnas attīstība. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 8731-8738.
74. Luhrs W., Bacigalupo G., Kadenbach B., Heise E. Der einfluss von chlorpromazin auf die oxydative phosphoryliering von tumormitochondrien. Pieredze 1959; 15:376-377.
75. Marchbanks R.M., Mulcrone J., Whatley S.A. Oksidatīvā metabolisma aspekti šizofrēnijas gadījumā. Br J Psychiat 1995; 167:293-298.
76. Marchbanks R.M., Ryan M., Day I.N. un citi. Mitohondriju DNS sekvences variants, kas saistīts ar šizofrēniju un oksidatīvo stresu. Schizophr Res 2003; 65:33-38.
77. Matsumoto J., Ogawa H., Maeyama R. et al. Veiksmīga ārstēšana ar tiešu hemoperfūziju komā, ko, iespējams, izraisījusi mitohondriju disfunkcija akūtas valproāta intoksikācijas gadījumā. Epilepsija 1997; 38:950-953.
78. Maurer I., Zierz S., Moller H. Pierādījumi par mitohondriju oksidatīvās fosforilācijas defektu smadzenēs no šizofrēnijas pacientiem. Schizophr Res 2001; 48:125-136.
79. McMahon F.J., Chen Y.S., Patel S. u.c. Mitohondriju DNS sekvences daudzveidība bipolāros afektīvos traucējumos. Am J Psychiat 2000; 157:1058-1064.
80. Miyaoka H., Suzuki Y., Taniyama M. et al. Psihiski traucējumi diabēta pacientiem ar mitohondriju pārneses RNS(Leu) (UUR) mutāciju 3243. pozīcijā. Biol Psychiat 1997; 42:524-526.
81. Moldin S.O., Scheftner W.A., Rice J.P. un citi. Saikne starp smagu depresiju un fizisko slimību. Psychol Med 1993; 23:755-761.
82. Molnar G., Fava G.A., Zielezny M. et al. Subklīnisko izmaiņu mērīšana litija profilakses laikā: garengriezuma pētījums. Psihopatoloģija 1987; 20:155-161.
83. Moore C.M., Christensen J.D., Lafer B. et al. Zemāks nukleozīdu trifosfāta līmenis depresijas subjektu bazālajos ganglijos: fosfora-31 magnētiskās rezonanses spektroskopijas pētījums. Am J Psychiat 1997; 154:116-118.
84. Mulcrone J., Whatley S., Ferrier I., Marchbanks R.M. Pētījums par izmainītu gēnu ekspresiju frontālajā garozā no šizofrēnijas pacientiem, izmantojot diferenciālo skrīningu. Schizophr Res 1995; 14:203-213.
85. Munakata K., Tanaka M., Mori K. u.c. Mitohondriju DNS 3644T>C mutācija, kas saistīta ar bipolāriem traucējumiem. Genomika 2004; 84:1041-1050.
86. Murashita J., Kato T., Shioiri T. et al. Mainīts smadzeņu enerģijas metabolisms pret litija rezistentu bipolāru traucējumu, kas atklāts ar fotostimulētu 31P-MR spektroskopiju. Psychol Med 2000; 30:107-115.
87. Ņūmens-Tokers D.E., Hortons J.C., Lesels S. Atkārtots redzes zudums Lēbera iedzimtas optiskās neiropātijas gadījumā. Arch Ophthalmol 2003; 121:288-291.
88. Norbijs S., Lestjēns P., Nelsons I. u.c. Nepilngadīgais Kernsa-Saira sindroms sākotnēji tika nepareizi diagnosticēts kā psihosomatisks traucējums. J Med Genet 1994; 31:45-50.
89. Odawara M., Arinami T., Tachi Y. et al. Asociācijas trūkums starp mitohondriju DNS mutāciju nukleotīda pozīcijā 3243 un šizofrēniju japāņu valodā. Hum Genet 1998; 102:708-709.
90. Odawara M. Mitohondriju gēnu anomālijas kā psihisku slimību cēlonis. Nucleic Acids Res 2002; Supple 2: 253-254.
91. Oexle K., Zwirner A. Uzlabota telomēra saīsināšana elpošanas ķēdes traucējumos. Hum Mol Genet 1997; 6:905-908.
92. Onishi H., Kawanishi C., Iwasawa T. et al. Depresīvi traucējumi mitohondriju pārneses RNALeu (UUR) mutācijas dēļ. Biol Psychiat 1997; 41:1137-1139.
93. Orsulak P.J., Waller D. Antidepresanti: papildu klīniskie lietojumi. J Fam Pract 1989; 28:209-216.
94. Prayson R.A., Wang N. Mitohondriju miopātija, encefalopātija, laktacidoze un insulta epizožu (MELAS) sindroms: autopsijas ziņojums. Arch Pathol Lab Med 1998; 122:978-981.
95. Princis J.A., Blenovs K., Gotfrīzs K.G. un citi. Hronisku šizofrēnijas slimnieku bazālajos ganglijos mitohondriju funkcija ir atšķirīgi mainīta. Neiropsihofarmakoloģija 1999; 21:372-379.
96. Princis J. A., Harro J., Blenovs K. u.c. Putamen mitohondriju enerģijas metabolisms ir ļoti saistīts ar emocionāliem un intelektuāliem traucējumiem šizofrēnijas slimniekiem. Neiropsihofarmakoloģija 2000; 22:284-292.
97. Rajala U., Keinanen-Kiukaanniemi S., Uusimaki A., Kivela S.L. Skeleta-muskuļu sāpes un depresija pusmūža Somijas iedzīvotājiem. Sāpes 1995; 61:451-457.
98. Rango M., Bozzali M., Prelle A. u.c. Smadzeņu aktivācija normāliem subjektiem un pacientiem, kurus skārusi mitohondriju slimība bez klīniskas centrālās nervu sistēmas iesaistes: fosfora magnētiskās rezonanses spektroskopijas pētījums. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21:85-91.
99. Rathman S.C., Blanchard R.K., Badinga L. u.c. Karbamazepīna lietošana uzturā samazina aknu piruvāta karboksilāzes aktivitāti un biotinilāciju, samazinot olbaltumvielu un mRNS ekspresiju žurkām. J Nutr 2003; 133:2119-2124.
100. Ritsner M. Somatizācijas attiecināšana uz šizofrēnijas pacientiem: naturālistisks pēcpārbaudes pētījums. J Clin Psychiat 2003; 64: 1370-1378.
101. Rumbach L., Mutet C., Cremel G. et al. Nātrija valproāta ietekme uz mitohondriju membrānām: elektronu paramagnētiskās rezonanses un transmembrānu proteīnu kustības pētījumi. Mol Pharmacol 1986; 30:270-273.
102. Saijo T., Naito E., Ito M. u.c. Nātrija dihloracetāta terapeitiskā iedarbība uz redzes un dzirdes halucinācijām pacientam ar MELAS. Neiropēdija 1991; 22:166-167.
103. Scheffler L.E. Mitohondriju pētījumu gadsimts: sasniegumi un perspektīvas. Mitohondrijs 2001; 1:1:3-31.
104. Seeman P. Tardīvā diskinēzija, dopamīna receptori un neiroleptiskie bojājumi šūnu membrānām. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:4 Papildinājums: 3S-9S.
105. Shanske A.L., Shanske S., Silvestri G. et al. MELAS punktu mutācija ar neparastu klīnisku priekšstatu. Neiromuskulārais traucējums 1993; 3:191-193.
106. Šapira A.H.V. Mitohondriju traucējumi. Biochim Biophys Acta 1999; 1410:2:99-102.
107. Shimizu A., Kurachi M., Yamaguchi N. et al. Šizofrēnijas saslimstības risks šizofrēnijas pacientu vecākiem un brāļiem un māsām. Jpn J Psychiat Neurol 1987; 41:65-70.
108. Shinkai T., Nakashima M., Ohmori O. et al. Koenzīms Q10 uzlabo psihiskos simptomus pieaugušo mitohondriju miopātijas, encefalopātijas, laktacidozes un insultam līdzīgu epizožu gadījumā: gadījuma pārskats. Aust N Z J Psychiat 2000; 34:1034-1035.
109. Šofners J.M., Bialers M.G., Pavlakis S.G. un citi. Mitohondriju encefalomiopātija, kas saistīta ar viena nukleotīdu pāra dzēšanu mitohondriju tRNALeu (UUR) gēnā. Neiroloģija 1995; 45:286-292.
110. Šofners J.M., Volless D.C. Oksidatīvās fosforilēšanās slimības. In: C.R. Skrīvers, A.L. Bodē, W.S. Sly, D. Valle (red.). Iedzimtu slimību vielmaiņas un molekulārās bāzes. 7. izdevums, McGraw-Hill, Ņujorka, 1995. gads; 1535-1629.
111. Sillanpaa M. Karbamazepīns, farmakoloģiskā un klīniskā izmantošana. Acta Neurol Scand 1981; 64: Suppl 88: 11-13.
112. Souza M.E., Polizello A.C., Uyemura S.A. un citi. Fluoksetīna ietekme uz žurku aknu mitohondrijiem. Biochem Pharmacol 1994; 48:535-541.
113. Spellberg B., Carroll RM., Robinson E., Brass E. mtDNS slimība primārās aprūpes vidē. Arch Intern Med 2001; 161:2497-2500.
114. Spina E., Perugi G. Pretepilepsijas līdzekļi: indikācijas, kas nav epilepsija. Epilepsijas traucējumi 2004; 6:57-75.
115. Spinazzola A., Carrara F., Mora M., Zeviani M. Mitohondriju miopātija un oftalmopleģija sporādiskā pacientā ar 5698G>A mitohondriju DNS mutāciju. Neiromuskulārais traucējums 2004; 14:815-817.
116. Starkovs A.A., Simonjans R.A., Deduhova V.I. un citi. Enerģijas savienojuma regulēšana mitohondrijās ar dažiem steroīdu un vairogdziedzera hormoniem. Biochim Biophys Acta 1997; 1318: 173-183.
117. Stine O.C., Luu S.U., Zito M. Iespējamā saistība starp afektīviem traucējumiem un daļēji izdzēstu mitohondriju DNS. Biol Psychiat 1993; 33:141-142.
118. Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L. Lietojumprogrammas, kas nav paredzētas SSAI lietošanai. Am Fam Physician 2003; 68:498-504.
119. Sugimoto T., Nishida N., Yasuhara A. et al. Reye līdzīgs sindroms, kas saistīts ar valproiskābi. Brain Dev 1983; 5:334-347.
120. Suzuki T., Koizumi J., Shiraishi H. u.c. Mitohondriju encefalomiopātija (MELAS) ar garīgiem traucējumiem. CT, MRI un SPECT atradumi. Neiroradioloģija 1990; 32:1:74-76.
121. Suzuki Y., Taniyama M., Muramatsu T. u.c. Cukura diabēts, kas saistīts ar 3243 mitohondriju tRNS (Leu (UUR)) mutāciju: klīniskās pazīmes un ārstēšana ar koenzīmu Q10. Mol Aspects Med 1997; Suppl 18: S181-188.
122. Sverdlovs R.H., Binders D., Pārkers V.D. šizofrēnijas riska faktori. N Engl J Med 1999; 341:371-372.
123. Thomeer E.C., Verhoeven W.M., van de Vlasakker C.J., Klompenhouwer J.L. Psihiskie simptomi MELAS; lietas ziņojums. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 64:692-693.
124. Volcs H.P., Rzanijs R., Rīhemans S. u.c. 31P magnētiskās rezonanses spektroskopija smagas depresijas pacientu frontālajā daivā. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248:289-295.
125. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T. un citi. Mitohondriju DNS mutācija, kas saistīta ar Lēbera iedzimto optisko neiropātiju. Zinātne 1988; 242: 1427-1430.
126. Vangs K., Ito M., Adamss K. u.c. Mitohondriju DNS kontroles reģiona secības variācijas migrēnas galvassāpēs un cikliskās vemšanas sindromā. Am J Med Genet 2004; 131A:50-58.
127. Washizuka S., Kakiuchi C., Mori K. et al. Mitohondriju kompleksa I apakšvienības gēna NDUFV2 asociācija pie 18p11 ar bipolāriem traucējumiem. Am J Med Genet 2003; 120B: 72-78.
128. Whatley S.A., Curti D., Marchbanks R.M. Mitohondriju iesaistīšanās šizofrēnijā un citās funkcionālās psihozēs. Neurochem Res 1996; 21:995-1004.
129. Whatley S.A., Curti D., Das Gupta F. et al. Superoksīds, neiroleptiskie līdzekļi un ubihinona un citohroma b5 reduktāzes smadzenēs un limfocītos no normāliem un šizofrēnijas pacientiem. Mol Psychiat 1998; 3:227-237.
130. Wolyniec P.S., Pulver A.E., McGrath J.A., Tam D. Šizofrēnijas dzimums un ģimenes risks. J Psychiat Res 1992; 26:17-27.
131. Yovel Y., Sakeim H.A., Epstein D.G. un citi. Dzirdes zudums un asimetrija smagas depresijas gadījumā. J Neuropsychiat 1995; 7:82-89.
132. Zeviani M., Moraes C.T., DiMauro S. et al. Mitohondriju DNS dzēšana Kearns-Seyre sindromā. Neiroloģija 1988; 38:1339-1346.