მიტოქონდრიული დაავადებების დიაგნოსტიკა. მიტოქონდრიული პათოლოგია ბავშვებში
შესავალი(ადამიანის მიტოქონდრიის მახასიათებლები). მიტოქონდრიების ფუნქციონირების მახასიათებელია საკუთარი მიტოქონდრიული გენომის არსებობა - წრიული მიტოქონდრიული დნმ (mtDNA), რომელიც შეიცავს 37 გენს, რომელთა პროდუქტები მონაწილეობენ ენერგიის წარმოების პროცესში მიტოქონდრიის რესპირატორულ ჯაჭვში. mtDNA განლაგებულია მიტოქონდრიის შიდა მემბრანაში და შედგება ხუთი კონიუგირებული ფერმენტის კომპლექსისაგან, რომლებსაც აქვთ სულ 86 ქვედანაყოფი. ისინი ძირითადად დაშიფრულია ბირთვული გენებით (nDNA), მაგრამ პირველი ფერმენტის კომპლექსის შვიდი ქვედანაყოფი (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), მესამედან ერთი (ციტოქრომი b), მეოთხედან სამი (COI). , COII, COIII) და მეხუთედან ორი (ATPase 6 და 8) კოდირებულია mtDNA სტრუქტურული გენებით. ამრიგად, ფერმენტული კომპლექსები (ანუ ცილები), რომლებიც კოდირებულია როგორც ბირთვული (nDNA) და მიტოქონდრიული გენებით (mtDNA) მონაწილეობს მიტოქონდრიის მრავალფეროვან ბიოქიმიურ ფუნქციებში.
შენიშვნა! ძირითადი ბიოქიმიური პროცესები, რომლებიც დაკავშირებულია ენერგეტიკულ მეტაბოლიზმთან და ხდება მიტოქონდრიებში, არის: ტრიკარბოქსილის მჟავას ციკლი (კრების ციკლი), ცხიმოვანი მჟავების ბეტა-დაჟანგვა, კარნიტინის ციკლი, ელექტრონების ტრანსპორტირება სასუნთქ ჯაჭვში და ოქსიდაციური ფოსფორილირება. ნებისმიერი ეს პროცესი შეიძლება დაირღვეს და გამოიწვიოს მიტოქონდრიული უკმარისობა.
მიტოქონდრიული დაავადების მიზეზი (შემდგომში MB). მიტოქონდრიული გენომის ძირითადი თვისებებია გენების ციტოპლაზმური მემკვიდრეობა, რეკომბინაციების არარსებობა (ანუ გენეტიკური მასალის რეორგანიზაცია ცალკეული სეგმენტების, რეგიონების, დნმ-ის ორმაგი სპირალის გაცვლის გზით) და მუტაციის მაღალი მაჩვენებელი. მიტოქონდრიულ გენომს ახასიათებს გამოხატული არასტაბილურობა და ნუკლეოტიდების ჩანაცვლების მაღალი მაჩვენებელი, საშუალოდ 10-17-ჯერ აღემატება ბირთვული გენების მუტაციის სიჩქარეს და მასში სომატური მუტაციები ხშირად ხდება ინდივიდის სიცოცხლის განმავლობაში. მიტოქონდრიული დისფუნქციის დაწყებისა და განვითარების უშუალო მიზეზი მდგომარეობს ოქსიდაციური ფოსფორილირების სისტემის დეფექტებში, აღდგენის მექანიზმების არასრულყოფილებაში, ჰისტონების არარსებობასა და არსებობაში. თავისუფალი რადიკალებიჟანგბადი არის აერობული სუნთქვის გვერდითი პროდუქტი.
მიტოქონდრიულ გენომში მუტაციებს ახასიათებს ფენომენი [ !!! ] ჰეტეროპლაზმია, რომელშიც (მიტოქონდრიული მემკვიდრეობის სპეციფიკის გამო), უჯრედების გაყოფის შედეგად, მუტანტის mtDNA-ს განაწილება (რომელიც ფართოდ მერყეობს - 1-დან 99%-მდე) ქალიშვილ უჯრედებს შორის ხდება შემთხვევით და არათანაბრად, შედეგად რომელია mtDNA-ის ასლები, რომლებიც ატარებენ ნორმალურ და/ან მუტანტ ალელს. ამავდროულად, სხეულის სხვადასხვა ქსოვილი ან ერთი და იგივე ქსოვილის მეზობელი უბნები შეიძლება განსხვავდებოდეს ჰეტეროპლაზმის ხარისხით, ე.ი. მიტოქონდრიის სხეულის უჯრედებში ყოფნის ხარისხისა და თანაფარდობის მიხედვით როგორც მუტანტური, ისე ნორმალური mtDNA (შემდეგ თაობებში ზოგიერთ უჯრედს შეიძლება ჰქონდეს მხოლოდ ნორმალური mtDNA, მეორე ნაწილს მხოლოდ მუტანტი, ხოლო მესამე ნაწილს - ორივე ტიპის mtDNA) . მიტოქონდრიების შემცველობა მუტანტის mtDNA-ით თანდათან იზრდება. ამ „დაყოვნების პერიოდის“ გამო (ინგლისური „lag“ - დაგვიანებით), მომავალი პაციენტები ხშირად აღწევენ სქესობრივ სიმწიფეს (და აძლევენ შთამომავლობას, რომლებიც თითქმის ყოველთვის ატარებენ იგივე მუტაციებს mtDNA-ში). როდესაც უჯრედში mtDNA-ს მუტანტური ასლების რაოდენობა აღწევს გარკვეულ კონცენტრაციის ზღურბლს, უჯრედებში ენერგეტიკული მეტაბოლიზმი მნიშვნელოვნად დარღვეულია და ვლინდება დაავადების სახით (შენიშვნა: მემკვიდრეობითი MB-ების მახასიათებელი ხშირად სრული არარსებობანებისმიერი პათოლოგიური ნიშანი პაციენტის სიცოცხლის დასაწყისში).
შენიშვნა! ჰეტეროპლაზმია ხასიათდება მუტანტისა და ნორმალური mtDNA-ს ერთდროული არსებობით ერთსა და იმავე უჯრედში, ქსოვილში ან ორგანოში, რაც განსაზღვრავს MB გამოვლინების სიმძიმეს, ბუნებას და ასაკს. შეცვლილი mtDNA-ს რაოდენობა ასევე შეიძლება გაიზარდოს ასაკთან ერთად სხვადასხვა ფაქტორების გავლენით და თანდათან მიაღწიოს იმ დონეს, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს დაავადების კლინიკური გამოვლინებები.
ორმაგი მიტოქონდრიული გენომის ზემოაღნიშნული მახასიათებლების შესაბამისად, MB მემკვიდრეობის ტიპი შეიძლება განსხვავებული იყოს. ვინაიდან ორგანიზმში mtDNA თითქმის ექსკლუზიურად დედობრივი წარმოშობისაა, როდესაც მიტოქონდრიული მუტაცია შთამომავლობას გადაეცემა, მემკვიდრეობის დედობრივი ტიპი ხდება მემკვიდრეობით - ავადმყოფი დედის ყველა შვილი ავადდება. თუ მუტაცია ხდება ბირთვულ გენში (nDNA), რომელიც აკოდირებს მიტოქონდრიული ცილის სინთეზს, დაავადება გადაეცემა კლასიკური მენდელის კანონების მიხედვით. ზოგჯერ mtDNA მუტაცია (ჩვეულებრივ დელეცია) ხდება დე ნოვო ონტოგენეზის ადრეულ სტადიაზე და შემდეგ დაავადება ვლინდება როგორც სპორადული შემთხვევა.
შენიშვნა! ამჟამად ცნობილია 100-ზე მეტი პუნქტიანი მუტაცია და რამდენიმე ასეული mtDNA სტრუქტურული გადაწყობა, რომლებიც დაკავშირებულია დამახასიათებელ ნეირომუსკულარულ და სხვა მიტოქონდრიულ სინდრომებთან, დაწყებული სიცოცხლის ახალშობილთა ლეტალური პერიოდიდან დაწყებული გვიან დაწყებით დაავადებებამდე.
განმარტება. MB შეიძლება დახასიათდეს, როგორც დაავადებები, რომლებიც გამოწვეულია მიტოქონდრიის გენეტიკური და სტრუქტურულ-ბიოქიმიური დეფექტებით და თან ახლავს ქსოვილის სუნთქვის დარღვევა და, შედეგად, ენერგეტიკული მეტაბოლიზმის სისტემური დეფექტი, რის შედეგადაც ყველაზე მეტად ენერგოდამოკიდებული ქსოვილები და სამიზნე. ორგანოები ზიანდება სხვადასხვა კომბინაციით: ტვინი, ჩონჩხის კუნთები და მიოკარდიუმი (მიტოქონდრიული ენცეფალომიოპათია), პანკრეასი, მხედველობის ორგანო, თირკმელები, ღვიძლი. კლინიკურად, დარღვევები ამ ორგანოებში შეიძლება განხორციელდეს ნებისმიერ ასაკში. ამავდროულად, სიმპტომების არაერთგვაროვნება ართულებს ამ დაავადებების კლინიკურ დიაგნოზს. MB-ის გამორიცხვის აუცილებლობა წარმოიქმნება მულტისისტემური გამოვლინების არსებობისას, რომლებიც არ ჯდება ჩვეულებრივ პათოლოგიურ პროცესში. რესპირატორული ჯაჭვის დისფუნქციის სიხშირე შეფასებულია 1-დან 5-10 ათას ახალშობილზე 4-5-მდე 100 ათას ახალშობილზე.
სემიოტიკა. ნეირომუსკულური პათოლოგია MB-ში ჩვეულებრივ წარმოდგენილია დემენციით, კრუნჩხვებით, ატაქსიით, ოპტიკური ნეიროპათია, რეტინოპათია, სენსორული სიყრუე, პერიფერიული ნეიროპათია და მიოპათია. თუმცა, MB პაციენტების დაახლოებით 1/3-ს აქვს ნორმალური ინტელექტი და არ აქვს ნეირომუსკულური გამოვლინებები. MB მოიცავს, კერძოდ, Kearns-Sayre ენცეფალოკარდიომიოპათიას (რეტინიტი პიგმენტოზა, გარეგანი ოფთალმოპლეგია, სრული გულის ბლოკადა); MERRF სინდრომი (მიოკლონური ეპილეფსია, წითელი ბოჭკოების "დახეული"); (მიტოქონდრიული ენცეფალომიოპათია, ლაქტოაციდოზი, ინსულტის მსგავსი ეპიზოდები); პირსონის სინდრომი (ენცეფალომიოპათია, ატაქსია, დემენცია, პროგრესირებადი გარეგანი ოფთალმოპლეგია); NAPR სინდრომი (ნეიროპათია, ატაქსია, პიგმენტური რეტინიტი); და ოფთალმოპათიური მიოპათიის ზოგიერთი ფორმა. ყველა ამ ფორმას აერთიანებს ამა თუ იმ ხარისხით გამოხატული მიოპათიური სინდრომი.
შენიშვნა! მბ-ის ორი ძირითადი კლინიკური ნიშანია დროთა განმავლობაში პათოლოგიურ პროცესში ჩართული ორგანოებისა და ქსოვილების რაოდენობის ზრდა, ასევე ცენტრალური ნერვული სისტემის თითქმის გარდაუვალი დაზიანება. პოლიმორფიზმი კლინიკური გამოვლინებებიორგანოების დამარცხების ჩათვლით, ერთი შეხედვით, ფიზიოლოგიურად და მორფოლოგიურად არ არის დაკავშირებული, გამოვლინების სხვადასხვა პერიოდებთან და დაავადების სიმპტომების სტაბილურ პროგრესირებასთან ერთად, ასაკთან ერთად და იძლევა ეჭვის [გენეტიკურ] mtDNA მუტაციას.
შენიშვნა! კლინიკურ პრაქტიკაში დიდი მნიშვნელობააქვს მბ-ის კლინიკური სურათის დიფერენცირების უნარი უფრო გავრცელებული სომატური, აუტოიმუნური, ენდოკრინული და სხვა პათოლოგიური მდგომარეობისგან, რომელთა უმეტესობა განკურნებადია. პაციენტზე სპეციფიკური გენეტიკური და ბიოქიმიური ტესტების დანიშვნამდე, მიტოქონდრიული პათოლოგიის აღმოჩენამდე აუცილებელია ოჯახის ისტორიის, რუტინული გამოკვლევის კლინიკური და ლაბორატორიულ-ინსტრუმენტული მეთოდების მონაცემების საფუძვლიანი შეფასება.
დიაგნოსტიკა . ნებისმიერი MB დიაგნოსტიკის ალგორითმი უნდა მოიცავდეს შემდეგ ნაბიჯებს: 1 ] მიტოქონდრიული სინდრომის ტიპიური კლინიკური სურათის ან „აუხსნელი“ მულტისისტემური დაზიანების იდენტიფიცირება და მემკვიდრეობითი ანამნეზი, რომელიც ადასტურებს დედის მემკვიდრეობის ტიპს; [ 2 შემდგომი დიაგნოსტიკური ძიება უნდა იყოს მიმართული მიტოქონდრიული დისფუნქციის საერთო მარკერების გამოვლენაზე: სისხლის შრატში და ცერებროსპინალურ სითხეში ლაქტატის/პირუვატის დონის მატება, ნახშირწყლების, ცილების, ამინომჟავების მეტაბოლიზმის დარღვევა, აგრეთვე კლინიკური სურათი, რომელიც მოიცავს ამ სისტემებიდან მინიმუმ სამი პათოლოგიური პროცესის დროს: ცნს, გულ-სისხლძარღვთა სისტემა, კუნთოვანი, ენდოკრინული, თირკმელი, მხედველობისა და სმენის ორგანოები; [ 3 ] მიტოქონდრიული პათოლოგიის კლინიკური და დადასტურებული ლაბორატორიული და ინსტრუმენტული ნიშნების შემთხვევაში, ტარდება სისხლის ლიმფოციტების PCR ანალიზი mtDNA წერტილოვანი მუტაციების მიზნობრივი ძიებისთვის; კვლევა, რომელიც ითვლება ოქროს სტანდარტად MB [ციტოპათიების] დიაგნოსტიკისთვის - ჩონჩხის კუნთების ბიოფსია ჰისტოქიმიური, ელექტრონული მიკროსკოპული, იმუნოლოგიური და მოლეკულური გენეტიკური ანალიზით, დამახასიათებელი ცვლილებები, რომელშიც იქნება ნებისმიერი MB (იხ. ქვემოთ); [ 5 MB-ის დიაგნოსტიკისთვის ყველაზე მგრძნობიარე ტესტებია პათოლოგიური mtDNA-ის ჰეტეროპლაზმის დონის შეფასების მეთოდები სხვადასხვა ორგანოებიდა ქსოვილები: ფლუორესცენტური PCR, კლონირება, დენატურირებადი მაღალი ხარისხის თხევადი ქრომატოგრაფია, თანმიმდევრობა, სამხრეთის ბლოტის ჰიბრიდიზაცია და ა.შ.
პაციენტების კუნთების ბიოფსიის ნიმუშების ჰისტოქიმიური შესწავლა, მათ შორის ტრიქრომის შეღებვა Gomory მეთოდით, აჩვენებს ცვლილებებს, რომლებიც დამახასიათებელია MB - მიოფიბრილების დახეული წითელი ბოჭკოებისთვის, რომლებიც შეიცავს დიდი რაოდენობით გამრავლებულ და დაზიანებულ მიტოქონდრიებს, რომლებიც ქმნიან აგლომერატებს კუნთოვანი ბოჭკოების პერიფერიაზე. . ამ შემთხვევაში, დახეული წითელი ბოჭკოების რაოდენობა ბიოფსიაში უნდა იყოს ≥ 2%. ფერმენტულ-ჰისტოქიმიური ანალიზი გვიჩვენებს ციტოქრომ C-ოქსიდაზას დეფიციტს ბიოფსიის ნიმუშებში მათი საერთო რაოდენობის მიოფიბრილების 2 და 5%-ში (50 წელზე ახალგაზრდა და 50 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებისთვის). სუქცინატდეჰიდროგენაზას (SDH) აქტივობის ჰისტოქიმიური ანალიზი აჩვენებს მიოფიბრილების CDH-დადებით შეღებვას - გახეხილი ცისფერი ბოჭკოების (მოხეხილი ლურჯი ბოჭკოები), რაც კუნთების მომწოდებელი არტერიების კედლების SDH-დადებით შეღებვასთან ერთად მიუთითებს მაღალი ხარისხიმიოციტების მიტოქონდრიის დაზიანება. კუნთების ბიოფსიის ნიმუშების ელექტრონული მიკროსკოპის ჩატარებისას განისაზღვრება პათოლოგიური ჩანართები, მიტოქონდრიების სტრუქტურული გადაკეთება, მათი ფორმის, ზომისა და რაოდენობის ცვლილებები.
შენიშვნა! mtDNA გენეტიკური მუტაციების აღმოჩენის შემდეგ მნიშვნელოვანი პროგრესის მიუხედავად, კლინიკურ პრაქტიკაში გამოყენებული დიაგნოსტიკური მეთოდების უმეტესობას აქვს სპეციფიკურობის დაბალი ხარისხი ცალკეული MB-ებისთვის. მაშასადამე, კონკრეტული MB-ის დიაგნოსტიკური კრიტერიუმები, უპირველეს ყოვლისა, შედგება კონკრეტული კლინიკური და მორფოლოგიური ნიმუშების ერთობლიობისგან.
მკურნალობის პრინციპები . MB (ციტოპათიების) თერაპია ექსკლუზიურად სიმპტომურია და მიზნად ისახავს დაავადების პროგრესირების სიჩქარის შემცირებას, ასევე პაციენტების ცხოვრების ხარისხის გაუმჯობესებას. ამ მიზნით პაციენტებს ენიშნებათ მედიკამენტების სტანდარტული კომბინაცია, მათ შორის კოენზიმი Q10, იდებენონი - CoQ10-ის სინთეზური ანალოგი, კრეატინი, ფოლიუმის მჟავა, ვიტამინები B2, B6, B12 და სხვა. წამლებირომლებიც აუმჯობესებენ რედოქს რეაქციებს უჯრედებში (ელექტრონების გადამზიდავი პრეპარატები რესპირატორულ ჯაჭვში და ენერგეტიკული მეტაბოლიზმის ფერმენტული რეაქციების კოფაქტორები). ეს ნაერთები ასტიმულირებენ ATP მოლეკულების სინთეზს და ამცირებენ თავისუფალი რადიკალების პროცესების აქტივობას მიტოქონდრიაში. იმავდროულად, სისტემატური მიმოხილვის მიხედვით, ანტიოქსიდანტური და მეტაბოლური ეფექტის მქონე წამლების უმეტესობა, რომლებიც გამოიყენება MB-ში, არ იყო შეფასებული დიდ რანდომიზებულ პლაცებოზე კონტროლირებად კვლევებში. აქედან გამომდინარე, ძნელია შეაფასოს მათი თერაპიული ეფექტის სიმძიმე და მნიშვნელოვანი გვერდითი ეფექტების არსებობა.
წაიკითხეთ მეტი MB-ის შესახებ შემდეგ წყაროებში:
სტატია "ნეირომუსკულური პათოლოგია მიტოქონდრიულ დაავადებებში" L.A. საიკოვა, ვ.გ. პუსტოზერები; სანქტ-პეტერბურგის სამედიცინო აკადემია დიპლომისშემდგომი განათლებაროსზდრავი (ჟურნალი „სანქტ-პეტერბურგის დიპლომისშემდგომი სამედიცინო აკადემიის ბიულეტენი“ 2009) [წაკითხვა];
სტატია "არაანთებითი წარმოშობის ქრონიკული დაავადებები და ადამიანის მიტოქონდრიული გენომის მუტაციები" კ.იუ. მიტროფანოვი, ა.ვ. ჟელანკინი, მ.ა. საზონოვა, ი.ა. სობენინი, ა.იუ. პოსტნოვი; სკოლკოვოს ინოვაციების ცენტრი. ათეროსკლეროზის კვლევითი ინსტიტუტი, მოსკოვი; GBOU რუსეთის სამედიცინო მეცნიერებათა აკადემიის ზოგადი პათოლოგიისა და პათოფიზიოლოგიის კვლევითი ინსტიტუტი, მოსკოვი; კლინიკური კარდიოლოგიის ინსტიტუტი. რუსეთის ფედერაციის ჯანმრთელობისა და სოციალური განვითარების სამინისტროს A.L. Myasnikova FGBU RKNPK (ჟურნალი „კარდიოლოგიის ბიულეტენი“ No1, 2012 წ.) [წაკითხვა];
სტატია "მიტოქონდრიული დნმ და ადამიანის მემკვიდრეობითი პათოლოგია" ნ.ს. პროხოროვა, ლ.ა. დემიდენკო; სამედიცინო ბიოლოგიის კათედრა, სახელმწიფო დაწესებულება „ყირიმის სახელმწიფო სამედიცინო უნივერსიტეტის სახელობის ი.ი. ს.ი. გეორგიევსკი“, სიმფეროპოლი (ჟურნალი „Tauride Medical and Biological Bulletin“ No4, 2010) [წაკითხვა];
სტატია "მიტოქონდრიული გენომი და ადამიანის მიტოქონდრიული დაავადებები" I.O. მაზუნინი, ნ.ვ. ვოლოდკო, ე.ბ. სტარიკოვსკაია, რ.ი. სუკერნიკი; ციმბირის ფილიალი ქიმიური ბიოლოგიისა და ფუნდამენტური მედიცინის ინსტიტუტი რუსეთის აკადემია Sciences, Novosibirsk (ჟურნალი „მოლეკულური ბიოლოგია“ No5, 2010 წ.) [წაკითხვა];
სტატია „მიტოქონდრიული მედიცინის პერსპექტივები“ დ.ბ. ზოროვი, ნ.კ. ისაევი, ე.იუ. პლოტნიკოვი, დ.ნ. სილაჩევი, ლ.დ. ზოროვა, ი.ბ. პევზნერი, მ.ა. მოროსანოვა, ს.ს. იანკაუსკასი, ს.დ. ზოროვი, ვ.ა. ბაბენკო; მოსკოვი Სახელმწიფო უნივერსიტეტიმათ. მ.ვ. ლომონოსოვის სახელობის ფიზიკურ-ქიმიური ბიოლოგიის ინსტიტუტი A.I. ა.ნ. ბელოზერსკი, მიტოინჟინერიის კვლევითი ინსტიტუტი, ლაზერი სამეცნიერო ცენტრი, ბიოინჟინერიისა და ბიოინფორმატიკის ფაკულტეტი; რუსული ეროვნული კვლევა სამედიცინო უნივერსიტეტიმათ. ნ.ი. პიროგოვი (ჟურნალი „ბიოქიმია“ No9, 2013 წ.) [წაკითხვა];
სტატია "ინსულტი მიტოქონდრიულ დაავადებებში" ნ.ვ. პიზოვი; ნერვული დაავადებების დეპარტამენტი ნეიროქირურგიისა და სამედიცინო გენეტიკის კურსებით, SBEI HPE „იაროსლავის სახელმწიფო სამედიცინო აკადემია“ (ჟურნალი „ნევროლოგია, ნეიროფსიქიატრია, ფსიქოსომატიკა“ No2, 2012) [წაკითხვა];
სტატია "ბირთვული კოდირებული მიტოქონდრიული დაავადებების დიაგნოსტიკა და პრევენცია ბავშვებში" E.A. ნიკოლაევი; პედიატრიის სამეცნიერო-კვლევითი კლინიკური ინსტიტუტი, მოსკოვი (ჟურნალი „პერინატოლოგიისა და პედიატრიის რუსული ბიულეტენი“ No2, 2014 წ.) [წაკითხვა];
სტატია "ეპილეფსია მიტოქონდრიული დაავადებების მქონე ბავშვებში: დიაგნოსტიკისა და მკურნალობის თავისებურებები" ზავადენკო ნ.ნ., ხოლინ ა.ა.; GBOU VPO რუსეთის ეროვნული კვლევითი სამედიცინო უნივერსიტეტი. ნ.ი. რუსეთის ჯანმრთელობისა და სოციალური განვითარების სამინისტროს პიროგოვი, მოსკოვი (ჟურნალი „ეპილეფსია და პაროქსიზმული პირობები“ No2, 2012 წ.) [წაკითხვა];
სტატია " მიტოქონდრიული პათოლოგიადა ფსიქიკური აშლილობების პათოგენეზის პრობლემები“ ვ.ს. სუხორუკოვი; მოსკოვის პედიატრიისა და პედიატრიული ქირურგიის კვლევითი ინსტიტუტი Rosmedtechnologii (ჟურნალი ნევროლოგიისა და ფსიქიატრიის, No6, 2008) [წაკითხვა];
სტატია "ალგორითმი მიტოქონდრიული ენცეფალომიოპათიების დიაგნოზისთვის" ს.ნ. ილარიოშკინი (ჟურნალი ნერვული დაავადებები No3, 2007) [წაკითხვა];
სტატია „მიტოქონდრიული დარღვევების მკურნალობის აქტუალური საკითხები“ ვ.ს. სუხორუკოვი; რუსეთის ჯანდაცვის სამინისტროს ფედერალური სახელმწიფო საბიუჯეტო დაწესებულება „მოსკოვის პედიატრიისა და პედიატრიული ქირურგიის კვლევითი ინსტიტუტი“ (ჟურნალი „ეფექტური ფარმაკოთერაპია. პედიატრია“ No4, 2012 [წაკითხვა];
სტატია "ლეიკოენცეფალოპათია თავის ტვინის ღეროს, ზურგის ტვინის და ლაქტატის მომატებული დაზიანებით MR სპექტროსკოპიაში (კლინიკური დაკვირვება)" V.I. გუზევა, E. A. Efet, O. M. Nikolaeva; პეტერბურგის პედიატრიული სამედიცინო უნივერსიტეტი, სანქტ-პეტერბურგი, რუსეთი (ჟურნალი „ნეიროქირურგია და ბავშვობის ნევროლოგია“ No1, 2013 წ.) [წაკითხვა];
სასწავლო დახმარებასამედიცინო უნივერსიტეტების სამედიცინო დიაგნოსტიკური ფაკულტეტის მესამე კურსის სტუდენტებისთვის „მემკვიდრეობითი მიტოქონდრიული დაავადებები“ თ.ს. უგოლნიკი, ი.ვ. მანაენკოვა; საგანმანათლებლო დაწესებულება „გომელის სახელმწიფო სამედიცინო უნივერსიტეტი“, პათოლოგიური ფიზიოლოგიის კათედრა, 2012 [წაკითხვა];
სწრაფი: მიტოქონდრიული დაავადებები(ნეიროდეგენერაცია) - საიტზე 17 ბმულით წყაროებზე (სტატიები, პრეზენტაციები და ა.შ.).
© Laesus De Liro
მიტოქონდრიული დაავადებები და კერძოდ მიტოქონდრიული სინდრომი, რომელიც შეიძლება გამოვლინდეს ცენტრალური ნერვული სისტემის დაზიანებით, გულის და ჩონჩხის კუნთების პათოლოგიებით, დღეს ნეიროპედიატრიის ერთ-ერთი ყველაზე მნიშვნელოვანი განყოფილებაა.
მიტოქონდრია - რა არის ეს?
როგორც ბევრს ახსოვს სკოლის კურსიბიოლოგია, მიტოქონდრიონი არის ერთ-ერთი უჯრედული ორგანელა, რომლის ძირითადი ფუნქციაა ატფ-ის მოლეკულის ფორმირება უჯრედული სუნთქვის დროს. გარდა ამისა, მასში მიმდინარეობს ტრიკარბოქსილის მჟავების ციკლი და მრავალი სხვა პროცესი. მე-20 საუკუნის ბოლოს ჩატარებულმა კვლევებმა გამოავლინა მიტოქონდრიის მთავარი როლი ისეთ პროცესებში, როგორიცაა წამლებისადმი მგრძნობელობა და დაბერება (უჯრედების დაპროგრამებული სიკვდილი). შესაბამისად, მათი ფუნქციების დარღვევა იწვევს ენერგიის გაცვლის ნაკლებობას, შედეგად კი უჯრედის დაზიანებას და სიკვდილს. ეს დარღვევები განსაკუთრებით გამოხატულია ნერვული სისტემის უჯრედებში და ჩონჩხის კუნთებში.
მიტოქონდრიოლოგია
გენეტიკურმა კვლევებმა შესაძლებელი გახადა იმის დადგენა, რომ მიტოქონდრიას აქვს საკუთარი გენომი, რომელიც განსხვავდება უჯრედის ბირთვის გენომისგან და მისი ფუნქციონირების დარღვევა ყველაზე ხშირად დაკავშირებულია იქ მომხდარ მუტაციებთან. ყოველივე ამან შესაძლებელი გახადა გამოეყო სამეცნიერო მიმართულება, რომელიც სწავლობს დაავადებებს, რომლებიც დაკავშირებულია მიტოქონდრიული ფუნქციების დარღვევასთან - მიტოქონდრიული ციტოპათიები. ისინი შეიძლება იყოს როგორც სპორადული, ასევე თანდაყოლილი, დედის მეშვეობით მემკვიდრეობით.
სიმპტომები
მიტოქონდრიული სინდრომი შეიძლება გამოვლინდეს ადამიანის სხვადასხვა სისტემაში, მაგრამ ყველაზე გამოხატული გამოვლინებები ნევროლოგიური სიმპტომებია. ეს გამოწვეულია იმით, რომ ნერვულ ქსოვილზე ყველაზე ძლიერ გავლენას ახდენს ჰიპოქსია. დამახასიათებელი ნიშნებიჰიპოტენზია, ფიზიკური აქტივობის ადეკვატური ტოლერანტობის შეუძლებლობა, სხვადასხვა მიოპათია, ოფთალმოპარეზი (პტოზის დამბლა. ნერვული სისტემიდან შეიძლება იყოს ინსულტის მსგავსი გამოვლინებები, კრუნჩხვები, პირამიდული დარღვევები, ფსიქიკური დარღვევები. როგორც წესი, მიტოქონდრიული სინდრომი ბავშვში ყოველთვის ვლინდება. განვითარების შეფერხებით ან უკვე შეძენილი უნარების დაკარგვით, ფსიქომოტორული დარღვევებით. ენდოკრინული სისტემის მხრივ, არ არის გამორიცხული დიაბეტის განვითარება, ფარისებრი ჯირკვლისა და პანკრეასის დისფუნქცია, ზრდის შეფერხება, პუბერტატი. გულის დაზიანება შეიძლება განვითარდეს ორივე ფონზე. სხვა ორგანოების პათოლოგიების და იზოლირებულად მიტოქონდრიული სინდრომი ამ შემთხვევაში წარმოდგენილია კარდიომიოპათიით.
დიაგნოსტიკა
მიტოქონდრიული დაავადებები ყველაზე ხშირად ვლინდება ბავშვის სიცოცხლის პირველ წლებში. უცხოური კვლევების მიხედვით, ეს პათოლოგია 5 ათასიდან ერთ ახალშობილს უსვამს დიაგნოზს. დიაგნოსტიკისთვის ტარდება ყოვლისმომცველი კლინიკური, გენეტიკური, ინსტრუმენტული, ბიოქიმიური და მოლეკულური გამოკვლევა. დღემდე, ამ პათოლოგიის დასადგენად მრავალი მეთოდი არსებობს.
- ელექტრომიოგრაფია - ნორმალური შედეგებით პაციენტში გამოხატული კუნთების სისუსტის ფონზე შესაძლებელია ეჭვი მიტოქონდრიულ პათოლოგიებზე.
- ლაქტური აციდოზი ძალიან ხშირად თან ახლავს მიტოქონდრიულ დაავადებებს. რა თქმა უნდა, მხოლოდ მისი არსებობა არ არის საკმარისი დიაგნოზის დასადგენად, მაგრამ ვარჯიშის შემდეგ სისხლში რძემჟავას დონის გაზომვა შეიძლება ძალიან ინფორმატიული იყოს.
- ბიოფსია და მიღებული ბიოფსიის ჰისტოქიმიური გამოკვლევა ყველაზე ინფორმაციულია.
- კარგ შედეგებს აჩვენებს ჩონჩხის კუნთების მსუბუქი და ელექტრონული მიკროსკოპის ერთდროული გამოყენება.
ბავშვობის ერთ-ერთი ყველაზე გავრცელებული დაავადება, რომელიც დაკავშირებულია მიტოქონდრიის გენეტიკურ ცვლილებებთან, არის ლეის სინდრომი, რომელიც პირველად აღწერილია 1951 წელს. პირველი ნიშნები ერთიდან სამ წლამდე ჩნდება, მაგრამ უფრო ადრეული გამოვლინებები შესაძლებელია - სიცოცხლის პირველ თვეში ან, პირიქით, შვიდი წლის შემდეგ. პირველი გამოვლინებებია განვითარების შეფერხება, წონის დაკლება, მადის დაკარგვა, განმეორებითი ღებინება. დროთა განმავლობაში უერთდება ნევროლოგიური სიმპტომები - კუნთების ტონუსის დარღვევა (ჰიპოტენზია, დისტონია, ჰიპერტონუსი), კრუნჩხვები, კოორდინაციის დარღვევა.
დაავადება აზიანებს მხედველობის ორგანოებს: ვითარდება ბადურის გადაგვარება, ოკულომოტორული დარღვევები. ბავშვების უმეტესობაში დაავადება თანდათან პროგრესირებს, იმატებს პირამიდული დარღვევების ნიშნები, ჩნდება ყლაპვის და სუნთქვის ფუნქციის დარღვევა.
ერთ-ერთი ასეთი პათოლოგიით დაავადებული ბავშვი იყო ეფიმ პუგაჩოვი, რომელსაც 2014 წელს მიტოქონდრიული სინდრომის დიაგნოზი დაუსვეს. დედამისი ელენა დახმარებას ყველა მზრუნველი ადამიანისგან სთხოვს.
პროგნოზი, სამწუხაროდ, დღეს ყველაზე ხშირად იმედგაცრუებულია. ეს გამოწვეულია როგორც დაავადების გვიანი დიაგნოზით, ასევე პათოგენეზის შესახებ დეტალური ინფორმაციის ნაკლებობით, მულტისისტემურ დაზიანებებთან დაკავშირებული პაციენტების მძიმე მდგომარეობით და თერაპიის ეფექტურობის შეფასების ერთი კრიტერიუმის არარსებობით.
ამრიგად, ასეთი დაავადებების მკურნალობა ჯერ კიდევ დამუშავების პროცესშია. როგორც წესი, ეს მოდის სიმპტომურ და დამხმარე თერაპიაზე.
ამ დაავადებების გაჩენა დაკავშირებულია მიტოქონდრიის დნმ-ის ცვლილებებთან. მიტოქონდრიული დნმ-ის გენომი მთლიანად გაშიფრულია. ის შეიცავს რიბოსომური რნმ გენებს, 22 tRNA-ს და 13 პოლიპეპტიდს, რომლებიც მონაწილეობენ ჟანგვითი ფოსფორილირების რეაქციებში. მიტოქონდრიული ცილების უმეტესობა კოდირებულია ბირთვული დნმ-ის გენებით, ითარგმნება ციტოპლაზმაში და შემდეგ შედის მიტოქონდრიაში. მიტოქონდრიული დნმ დედისგან მემკვიდრეობით მიიღება. კვერცხუჯრედის ციტოპლაზმა შეიცავს ათასობით მიტოქონდრიას, ხოლო სპერმის მიტოქონდრია არ მთავრდება ზიგოტაში. ამიტომ, მამრობითი სქესის წარმომადგენლები დედებისგან იღებენ mtDNA-ს, მაგრამ არ გადასცემენ მას შთამომავლებს.
თითოეული მიტოქონდრია შეიცავს 10 ან მეტ დნმ-ის მოლეკულას. ჩვეულებრივ, mtDNA-ს ყველა ასლი იდენტურია. თუმცა, ზოგჯერ მუტაციები ხდება mtDNA-ში, რომელიც შეიძლება გადაეცეს როგორც ქალიშვილ მიტოქონდრიას, ასევე ქალიშვილ უჯრედებს.
კლინიკურად, მუტაციები შეიძლება გამოვლინდეს სხვადასხვა სიმპტომების სახით ნებისმიერ ორგანოსა თუ ქსოვილში და ნებისმიერ ასაკში. ყველაზე ენერგეტიკაზე დამოკიდებული და, შესაბამისად, დაუცველია ტვინი, გული, ჩონჩხის კუნთები, ენდოკრინული სისტემა, ღვიძლი. ნერვული სისტემის დაზიანებებს ჩვეულებრივ თან ახლავს კრუნჩხვები, კოორდინაციის დარღვევა (ატაქსია), ინტელექტის დაქვეითება, ნეიროსენსორული სიყრუე.
მემკვიდრეობითი დაავადებების მაგალითები: ლებერის მხედველობის დისკის ატროფია (მხედველობის მკვეთრი დაკარგვა, შეიძლება მოხდეს ნებისმიერ ასაკში), მიტოქონდრიული ენცეფალომიოპათია, მიოკლონური ეპილეფსიის სინდრომი და დახეული კუნთების ბოჭკოები.
მრავალფაქტორული დაავადებები
ისინი გვხვდება წინასწარგანწყობილი ალელების შესაბამისი კომბინაციის მქონე პირებში, აღინიშნება კლინიკური ნიშნების პოლიმორფიზმი, დაავადებები ვლინდება ნებისმიერ ასაკში, პათოლოგიურ პროცესში შეიძლება ჩაერთოს ნებისმიერი სისტემა ან ორგანო. მაგალითები: ჰიპერტენზია, ათეროსკლეროზი, პეპტიური წყლული, შიზოფრენია, ეპილეფსია, გლაუკომა, ფსორიაზი, ბრონქული ასთმა და ა.შ.
თავისებურებები:
პოპულაციაში შემთხვევების მაღალი სიხშირე
სხვადასხვა კლინიკური ფორმების არსებობა
რისკის ხარისხის დამოკიდებულება პაციენტის ნათესავებისთვის:
რაც უფრო იშვიათია დაავადება პოპულაციაში, მით უფრო მაღალია რისკი პრობანდის ნათესავებისთვის
რაც უფრო გამოხატულია დაავადება პრობანდში, მით უფრო მაღალია დაავადების რისკი მის ნათესავში
პრობანდის ნათესავებისთვის რისკი უფრო მაღალი იქნება, თუ არის სხვა ავადმყოფი სისხლით ნათესავი.
სამედიცინო გენეტიკური კონსულტაცია
ეს არის მოსახლეობის სპეციალიზებული სამედიცინო დახმარების ერთ-ერთი სახეობა. კონსულტაციაზე მუშაობენ გენეტიკოსები, ასევე სხვა სპეციალისტები (მეანობა, პედიატრი, ენდოკრინოლოგი, ნეიროპათოლოგი). კონსულტაციის ძირითადი ამოცანები:
ექიმების დახმარება მემკვიდრეობითი დაავადების დიაგნოსტიკაში
მემკვიდრეობითი პათოლოგიის მქონე ბავშვის გაჩენის ალბათობის განსაზღვრა
ახსნა მშობლებისთვის გენეტიკური რისკის მნიშვნელობის შესახებ
კონსულტაციის ეტაპები:
1. პაციენტის გამოკვლევა და მემკვიდრეობითი დაავადების დიაგნოზი. ამისთვის გამოიყენება სხვადასხვა მეთოდი: ციტოგენეტიკური, ბიოქიმიური, დნმ დიაგნოსტიკა. კონსულტაციის ჩვენებებია:
ოჯახში დამკვიდრებული ან საეჭვო მემკვიდრეობითი დაავადება
მალფორმაციების მქონე ბავშვის დაბადება
განმეორებითი სპონტანური აბორტები, მკვდრადშობადობა, უშვილობა
ჩამორჩენილი ბავშვები გონებრივ და ფიზიკურ განვითარებაში
სექსუალური განვითარების დარღვევა
ნათესაური ქორწინებები
ტერატოგენების შესაძლო ზემოქმედება ორსულობის პირველ 3 თვეში
2. ავადმყოფი ბავშვის გაჩენის რისკის დადგენა. რისკის განსაზღვრისას შესაძლებელია შემდეგი სიტუაციები:
ა) მონოგენურად მემკვიდრეობითი დაავადებების შემთხვევაში რისკის გამოთვლა ეფუძნება გ.მენდელის კანონებს. ეს ითვალისწინებს მშობლების გენოტიპს და გენის ექსპრესიის თავისებურებებს (შეღწევადობა და ექსპრესიულობა).
ბ) პოლიგენურად მემკვიდრეობითი დაავადებებისთვის (მემკვიდრეობითი მიდრეკილების მქონე დაავადებები) რისკის გამოსათვლელად გამოიყენება სპეციალური ცხრილები და გათვალისწინებულია შემდეგი მახასიათებლები:
რაც უფრო იშვიათია დაავადება მოსახლეობაში, მით უფრო მაღალია რისკი პრობანდის ნათესავებისთვის
რაც უფრო გამოხატულია დაავადება პრობანდში, მით უფრო მაღალია დაავადების რისკი მის ნათესავებში.
პრობანდის ნათესავებისთვის რისკი უფრო მაღალი იქნება, თუ არის სხვა ავადმყოფი სისხლით ნათესავი
გ) დაავადების სპორადული შემთხვევები: ავადმყოფი ბავშვი იბადება ფენოტიპურად ჯანმრთელი მშობლებისგან, ხოლო ნათესავებში მსგავსი პათოლოგიის მონაცემები არ არსებობს. Მიზეზები:
გენერაციული მუტაციები ერთ-ერთ მშობელში ან სომატური მუტაციები ემბრიონის განვითარების ადრეულ ეტაპზე
რეცესიული გენის გადასვლა ჰომოზიგოტურ მდგომარეობაში
ერთ-ერთი მშობლის მიერ ოჯახის პათოლოგიის დამალვა.
3. კონსულტაციის დასკვნა და რჩევა მშობლებს. 5%-მდე გენეტიკური რისკი ითვლება დაბალ და არ წარმოადგენს მშობიარობის უკუჩვენებას. რისკი არის 6-დან 20%-მდე - განისაზღვრება, როგორც საშუალო და განიხილება, როგორც კონცეფციის უკუჩვენება ან ორსულობის შეწყვეტის ჩვენება. რისკის ხარისხის მიუხედავად, პრენატალური დიაგნოზი მიზანშეწონილია.
პრენატალური (პრენატალური) დიაგნოზი.
ბევრი დაავადების აღმოჩენა შესაძლებელია ბავშვის დაბადებამდეც. თუ ნაყოფში სერიოზული დაავადებები გამოვლინდა, ექიმი ოჯახს ორსულობის ხელოვნურ შეწყვეტას სთავაზობს. ამ საკითხზე საბოლოო გადაწყვეტილება ოჯახმა უნდა მიიღოს. პრენატალური დიაგნოსტიკის მეთოდები მოიცავს:
1. ქორიონული ვილის ბიოფსია. იწარმოება ორსულობის 7-9 კვირაში. იგი ემსახურება ქრომოსომული დეფექტების გამოვლენას, ფერმენტების აქტივობას მემკვიდრეობითი მეტაბოლური დაავადებების დიაგნოსტიკისა და დნმ-ის დიაგნოსტიკის მიზნით.
2. ამნიოცენტეზი (ამნიონური სითხის მიღება მასში შემავალი უჯრედებით). იწარმოება ორსულობის 12-14 კვირიდან.
3. კორდოცენტეზი (ჭიპის სისხლძარღვებიდან სისხლის აღება) ტარდება ორსულობის 20-25 კვირაზე და გამოიყენება იმავე მიზნით.
4. დედის სისხლის ტესტი. α-ფეტოპროტეინის (ცილა, რომელიც გამოიმუშავებს ნაყოფის ღვიძლს და აღწევს პლაცენტური ბარიერის მეშვეობით დედის სისხლში) გამოვლენა. ორსულობის მე-16 კვირაში მისი რამდენჯერმე მატება შეიძლება მიუთითებდეს ნერვული მილის დეფექტებზე. მისი კონცენტრაციის დაქვეითება ნორმასთან მიმართებაში შეიძლება მიუთითებდეს დაუნის სინდრომზე.
5. ნაყოფის ექოსკოპიური გამოკვლევა ტარდება ორსულობის ყველა სტადიაზე. ულტრაბგერითი გამოკვლევა არის ნაყოფის მალფორმაციებისა და პლაცენტის მდგომარეობის ვიზუალური განსაზღვრის მთავარი მეთოდი. ორსულობის პერიოდში ულტრაბგერითი გამოკვლევა რეკომენდებულია ყველა ქალისთვის მინიმუმ 2-ჯერ.
მიტოქონდრიული დაავადებები არის მემკვიდრეობითი დაავადებებისა და პათოლოგიური მდგომარეობის დიდი ჰეტეროგენული ჯგუფი, რომელიც გამოწვეულია მიტოქონდრიის სტრუქტურისა და ფუნქციების დარღვევით და ქსოვილების სუნთქვით. უცხოელი მკვლევარების აზრით, ახალშობილებში ამ დაავადებების სიხშირე 1:5000-ია.
ICD-10 კოდი
მეტაბოლური დარღვევები, IV კლასი, E70-E90.
ამ პათოლოგიური მდგომარეობის ბუნების შესწავლა დაიწყო 1962 წელს, როდესაც მკვლევართა ჯგუფმა აღწერა 30 წლის პაციენტი არაფარისებრი ჯირკვლის ჰიპერმეტაბოლიზმით, კუნთების სისუსტით და ბაზალური მეტაბოლიზმის მაღალი დონით. ვარაუდობენ, რომ ეს ცვლილებები დაკავშირებულია კუნთოვანი ქსოვილის მიტოქონდრიებში ოქსიდაციური ფოსფორილირების პროცესების დარღვევასთან. 1988 წელს სხვა მეცნიერებმა პირველად განაცხადეს მიტოქონდრიული დნმ-ის (mtDNA) მუტაციის აღმოჩენის შესახებ მიოპათიის და ოპტიკური ნეიროპათიის მქონე პაციენტებში. ათი წლის შემდეგ, მცირეწლოვან ბავშვებში აღმოაჩინეს მუტაციები ბირთვულ გენებში, რომლებიც აკოდირებენ რესპირატორული ჯაჭვის კომპლექსებს. ამრიგად, ბავშვთა დაავადებების სტრუქტურაში ჩამოყალიბდა ახალი მიმართულება - მიტოქონდრიული პათოლოგია, მიტოქონდრიული მიოპათია, მიტოქონდრიული ენცეფალომიოპათია.
მიტოქონდრია არის უჯრედშიდა ორგანელები, რომლებიც წარმოდგენილია რამდენიმე ასეული ასლის სახით ყველა უჯრედში (ერითროციტების გარდა) და წარმოქმნის ATP-ს. მიტოქონდრიის სიგრძეა 1,5 მკმ, სიგანე 0,5 მკმ. მათი განახლება ხდება მუდმივად მთელი უჯრედის ციკლის განმავლობაში. ორგანელას აქვს 2 გარსი - გარე და შიდა. შიდა გარსიდან, ნაკეცები, რომელსაც ეწოდება cristae, ვრცელდება შიგნით. შიდა სივრცე ივსება მატრიცით - უჯრედის მთავარი ერთგვაროვანი ან წვრილმარცვლოვანი ნივთიერებით. იგი შეიცავს წრიულ დნმ-ის მოლეკულას, სპეციფიკურ რნმ-ს, კალციუმის და მაგნიუმის მარილების გრანულებს. ფერმენტები, რომლებიც მონაწილეობენ ოქსიდაციურ ფოსფორილირებაში (ციტოქრომების b, c, a და a3 კომპლექსი) და ელექტრონების გადაცემაში ფიქსირდება შიდა მემბრანაზე. ეს არის ენერგიის გარდამქმნელი მემბრანა, რომელიც გარდაქმნის სუბსტრატის დაჟანგვის ქიმიურ ენერგიას ენერგიად, რომელიც გროვდება ATP-ის, კრეატინ ფოსფატის და ა.შ. ცხიმოვანი მჟავების ტრანსპორტირებასა და დაჟანგვაში მონაწილე ფერმენტები კონცენტრირებულია გარე მემბრანაზე. მიტოქონდრიას შეუძლია თვითგამრავლება.
მიტოქონდრიის ძირითადი ფუნქციაა აერობული ბიოლოგიური დაჟანგვა (ქსოვილის სუნთქვა უჯრედის მიერ ჟანგბადის გამოყენებით) - ენერგიის გამოყენების სისტემა. ორგანული ნივთიერებებიმისი თანდათანობითი გათავისუფლებით უჯრედში. ქსოვილის სუნთქვის პროცესში ხდება წყალბადის იონების (პროტონების) და ელექტრონების თანმიმდევრული გადატანა სხვადასხვა ნაერთების (მიმღები და დონორები) მეშვეობით ჟანგბადში.
ამინომჟავების კატაბოლიზმის პროცესში წარმოიქმნება ნახშირწყლები, ცხიმები, გლიცერინი, ნახშირორჟანგი, წყალი, აცეტილ-კოენზიმი A, პირუვატი, ოქსალოაცეტატი, კეტოგლუტარატი, რომლებიც შემდეგ შედიან კრებსის ციკლში. მიღებულ წყალბადის იონებს იღებენ ადენინის ნუკლეოტიდები - ადენინი (NAD +) და ფლავინი (FAD +) ნუკლეოტიდები. შემცირებული კოენზიმები NADH და FADH იჟანგება რესპირატორულ ჯაჭვში, რომელიც წარმოდგენილია 5 რესპირატორული კომპლექსით.
ელექტრონის გადაცემის პროცესში ენერგია გროვდება ატფ-ის, კრეატინ ფოსფატის და სხვა მაკროენერგული ნაერთების სახით.
რესპირატორული ჯაჭვი წარმოდგენილია 5 ცილის კომპლექსით, რომლებიც ახორციელებენ ბიოლოგიური დაჟანგვის მთელ კომპლექსურ პროცესს (ცხრილი 10-1):
- 1-ლი კომპლექსი - NADH-უბიქინონის რედუქტაზა (ეს კომპლექსი შედგება 25 პოლიპეპტიდისგან, რომელთაგან 6-ის სინთეზი დაშიფრულია mtDNA-თ);
- მე-2 კომპლექსი - სუქცინატ-უბიქინონ ოქსიდორედუქტაზა (შედგება 5-6 პოლიპეპტიდისგან, მათ შორის სუქცინატდეჰიდროგენაზასგან, კოდირებულია მხოლოდ mtDNA-ით);
- მე-3 კომპლექსი - ციტოქრომ C-ოქსიდორედუქტაზა (ელექტრონებს გადააქვს კოენზიმ Q-დან მე-4 კომპლექსში, შედგება 9-10 ცილისგან, ერთ-ერთი მათგანის სინთეზი დაშიფრულია mtDNA-ით);
- მე-4 კომპლექსი - ციტოქრომ ოქსიდაზა [შედგება 2 ციტოქრომისგან (a და a3), კოდირებული mtDNA-ით];
- მე-5 კომპლექსი - მიტოქონდრიული H + -ATPase (შედგება 12-14 ქვედანაყოფისაგან, ახორციელებს ატფ-ის სინთეზს).
გარდა ამისა, 4 ცხიმოვანი მჟავის ელექტრონები, რომლებიც განიცდიან ბეტა-ოქსიდაციას, ატარებენ ელექტრონის მატარებელი ცილას.
მიტოქონდრიაში ტარდება კიდევ ერთი მნიშვნელოვანი პროცესი - ცხიმოვანი მჟავების ბეტა-დაჟანგვა, რის შედეგადაც წარმოიქმნება აცეტილ-CoA და კარნიტინის ეთერები. ცხიმოვანი მჟავების დაჟანგვის თითოეულ ციკლში ხდება 4 ფერმენტული რეაქცია.
პირველ სტადიას უზრუნველყოფს აცილ-CoA დეჰიდროგენაზები (მოკლე, საშუალო და გრძელი ჯაჭვი) და 2 ელექტრონის მატარებელი.
1963 წელს გაირკვა, რომ მიტოქონდრიას აქვს საკუთარი უნიკალური დედობრივი მემკვიდრეობითი გენომი. იგი წარმოდგენილია ერთი პატარა წრიული ქრომოსომით 16,569 bp სიგრძით, რომელიც აკოდირებს 2 რიბოსომურ რნმ-ს, 22 გადატანის რნმ-ს და ელექტრონული სატრანსპორტო ჯაჭვის ფერმენტული კომპლექსების 13 ქვეერთეულს (მათგან შვიდი მიეკუთვნება კომპლექსს 1-ს, ერთი კომპლექსს 3-ს, სამი კომპლექსს. 4, ორი - კომპლექსამდე 5). ოქსიდაციური ფოსფორილირების პროცესებში ჩართული მიტოქონდრიული ცილების უმეტესობა (დაახლოებით 70) კოდირებულია ბირთვული დნმ-ით და მხოლოდ 2% (13 პოლიპეპტიდი) სინთეზირდება მიტოქონდრიულ მატრიქსში სტრუქტურული გენების კონტროლის ქვეშ.
mtDNA-ს სტრუქტურა და ფუნქცია განსხვავდება ბირთვული გენომისგან. ჯერ ერთი, ის არ შეიცავს ინტრონებს, რაც უზრუნველყოფს გენის მაღალ სიმკვრივეს ბირთვულ დნმ-თან შედარებით. მეორეც, mRNA-ების უმეტესობა არ შეიცავს 5'-3' გადაუთარგმნელ თანმიმდევრობებს. მესამე, mtDNA-ს აქვს D- მარყუჟი, რომელიც არის მისი მარეგულირებელი რეგიონი. რეპლიკაცია ორსაფეხურიანი პროცესია. ასევე გამოვლინდა განსხვავება mtDNA გენეტიკურ კოდსა და ბირთვულ კოდს შორის. განსაკუთრებით აღსანიშნავია, რომ არსებობს დიდი რიცხვიპირველის ასლები. თითოეული მიტოქონდრია შეიცავს 2-დან 10-მდე ან მეტ ეგზემპლარს. იმის გათვალისწინებით, რომ უჯრედები შეიძლება შეიცავდეს ასობით და ათასობით მიტოქონდრიას, შეიძლება არსებობდეს mtDNA-ს 10000-მდე ასლი. ის ძალიან მგრძნობიარეა მუტაციების მიმართ და ამჟამად გამოვლენილია ასეთი ცვლილებების 3 ტიპი: mtDNA გენების მაკოდირებელი ცილების წერტილოვანი მუტაციები. (მი-მუტაციები), წერტილოვანი მუტაციები mtDNA-tRNA გენებში (sy/7-მუტაციები) და დიდი mtDNA გადაწყობები (p-მუტაციები).
ჩვეულებრივ, მიტოქონდრიული გენომის მთელი უჯრედული გენოტიპი იდენტურია (ჰომოპლაზმია), თუმცა მუტაციების დროს გენომის ნაწილი რჩება იდენტური, ხოლო მეორე ნაწილი შეცვლილი. ამ ფენომენს ჰეტეროპლაზმია ეწოდება. მუტანტური გენის გამოვლინება ხდება მაშინ, როდესაც მუტაციების რაოდენობა აღწევს გარკვეულ კრიტიკულ დონეს (ზღურბლს), რის შემდეგაც ხდება უჯრედული ბიოენერგეტიკის პროცესების დარღვევა. ეს ხსნის იმ ფაქტს, რომ მინიმალური დარღვევებით, უპირველეს ყოვლისა, დაზარალდება ყველაზე მეტად ენერგიაზე დამოკიდებული ორგანოები და ქსოვილები (ნერვული სისტემა, ტვინი, თვალები, კუნთები).
ჩარლი გარდი, სასიკვდილო ავადმყოფი ბავშვი დიდ ბრიტანეთში, იპყრობს საერთაშორისო ყურადღებას, რადგან მისი მშობლები ეძებენ ექსპერიმენტულ მკურნალობას, რომლითაც ისინი იმედოვნებენ, რომ დაეხმარება მათ შვილს, რომლის იშვიათი ტიპის "დნმ-ის დაქვეითება" ჩვეულებრივ სიკვდილს იწვევს სიცოცხლის პირველ თვეებში. მაგრამ რა იწვევს ამ მდგომარეობას და რატომ ახდენს მას ასეთი დამღუპველი ეფექტი სხეულზე?
ჩარლი გვარდი მშობლებთან ერთად
ჩარლი დაიბადა 2016 წლის 4 აგვისტოს და ოქტომბრიდან ლონდონის დიდ ორმონდ სტრიტ ჰოსპიტალშია გადაყვანილი, იტყობინება The New York Times. გავრცელებული ინფორმაციით, 11 თვის ბავშვს არ შეუძლია დამოუკიდებლად სუნთქვა, აქვს კრუნჩხვები, ბრმა და ყრუ. მის მშობლებს სურთ ის ამერიკაში წაიყვანონ ექსპერიმენტულ მკურნალობაზე, მაგრამ ექიმები არ ეთანხმებიან და აცხადებენ, რომ მკურნალობა არ დაეხმარება და მხოლოდ ახანგრძლივებს ჩარლის ტანჯვას. ამის ნაცვლად, საავადმყოფომ დაასკვნა, რომ ყველაზე ჰუმანური გამოსავალი იქნებოდა ევთანაზია.
ამ საქმემ ხელახლა გახსნა დებატები მშობლების შვილების მოპყრობის უფლებაზე. Ზოგიერთი ბრიტანეთის სასამართლოებისაავადმყოფოს მხარეს დადგა. თუმცა, მისმა მშობლებმა თქვეს, რომ საავადმყოფომ გადადო ევთანაზია, რათა მათ მეტი დრო დაეთმოთ შვილთან დასამშვიდობებლად.
ენცეფალომიოპათიური მიტოქონდრიული დნმ-ის დაქვეითების სინდრომი გამოწვეულია გენების მუტაციებით, რომლებიც ხელს უწყობენ მიტოქონდრიის შიგნით ნაპოვნი დნმ-ის შენარჩუნებას (უჯრედების "ელექტროსადგურები"), რომლებიც საკვებ ნივთიერებებს ენერგიად გარდაქმნიან და აქვთ დნმ-ის საკუთარი ნაკრები.
ჩარლის შემთხვევაში მუტაცია არის გენში სახელად RRM2B, რომელიც მონაწილეობს ამ მიტოქონდრიული დნმ-ის შექმნაში. მუტაცია იწვევს მიტოქონდრიული დნმ-ის რაოდენობის შემცირებას და ხელს უშლის მიტოქონდრიის ნორმალურ ფუნქციონირებას.
დაავადება აზიანებს სხეულის ბევრ ორგანოს, განსაკუთრებით კუნთებს, ტვინსა და თირკმელებს, რომლებსაც აქვთ ენერგიის მაღალი მოთხოვნილება. ამან შეიძლება გამოიწვიოს კუნთების სისუსტე, მიკროცეფალია (თავის ნორმაზე მცირე ზომა), თირკმელების პრობლემები, კრუნჩხვები და სმენის დაქვეითება. სუნთქვისთვის გამოყენებული კუნთების სისუსტემ შეიძლება გამოიწვიოს სუნთქვის სერიოზული პრობლემები და ჩარლის შემთხვევაში საჭირო იყო ვენტილაცია.
დაავადება უკიდურესად იშვიათია. ჩარლის შემთხვევამდე, მსოფლიოში მხოლოდ 15 ჩვილს ჰქონდა მიტოქონდრიული დნმ-ის დაქვეითების სინდრომის ეს კონკრეტული ფორმა.
სიმპტომები ჩვეულებრივ იწყება ძალიან ადრე. The Times-ის ცნობით, ჩარლიმ ნიშნების გამოვლენა მხოლოდ რამდენიმე კვირის ასაკში დაიწყო. და ამ მდგომარეობის მქონე ბავშვები ჩვეულებრივ არ ცოცხლობენ ჩვილობის მიღმა. 2008 წელს მიტოქონდრიული დნმ-ის დაკარგვის სინდრომის მქონე შვიდი ბავშვის შემთხვევის მიმოხილვაში RRM2B გენის მუტაციების გამო, ყველა გარდაიცვალა 4 თვის ასაკამდე.
ვაშინგტონის უნივერსიტეტის მიმოხილვის თანახმად, არ არსებობს განკურნება, მხოლოდ სიმპტომების მართვა, როგორიცაა კვების მხარდაჭერა ან ვენტილაცია სუნთქვის დასახმარებლად.
ჩარლის მშობლებმა თქვეს, რომ მათ სურთ, რომ მათ შვილს ჰქონდეს ექსპერიმენტული მკურნალობა, რომელსაც ეწოდება ნუკლეოზიდური თერაპია, დაუდასტურებელი მკურნალობა, რომელიც მიზნად ისახავს დნმ-ის მასალებს, რომლებსაც მისი უჯრედები ვერ წარმოქმნიან. ეს მკურნალობა ადრე გამოიყენებოდა პაციენტებისთვის, რომლებსაც აქვთ მიტოქონდრიული დნმ-ის დაქვეითების ნაკლებად მძიმე ფორმა, რომელიც ცნობილია როგორც TK2 მუტაცია, იტყობინება Times. თუმცა, თერაპია არასოდეს ყოფილა გამოყენებული RRM2B მუტაციისთვის. ექიმმაც კი, რომელიც თავდაპირველად დათანხმდა გარდს ამ მკურნალობაში დახმარებაზე, მოგვიანებით აღიარა, რომ თერაპია ნაკლებად სავარაუდოა, რომ დაეხმარა ჩარლის, რადგან ბავშვი დაავადების მოწინავე სტადიაში იყო.
ცოტა ხნის წინ იტალიის Bambino Ges-ის საავადმყოფომ სთხოვა, შეიძლებოდა თუ არა ბავშვის გადაყვანა მათთან, მაგრამ დიდმა ორმონდ სტრიტმა უარი თქვა მის გადაყვანაზე, სამართლებრივი მიზეზების მოტივით, იტყობინება The Washington Post. ბრიტანეთის საგარეო საქმეთა მინისტრმა ბორის ჯონსონმა ასევე თქვა, რომ "გადაწყვეტილების მიღება გრძელდება სასამართლოების მიერ დამტკიცებული ექსპერტის სამედიცინო რჩევით".