Diagnosticul bolilor mitocondriale. Patologia mitocondrială la copii
Introducere(caracteristicile mitocondriilor umane). O caracteristică a funcționării mitocondriilor este prezența propriului genom mitocondrial - ADN mitocondrial circular (mtDNA) care conține 37 de gene ale căror produse sunt implicate în procesul de producere a energiei în lanțul respirator al mitocondriilor. ADNmt este situat în membrana interioară a mitocondriilor și constă din cinci complexe de enzime conjugate, care au un total de 86 de subunități. Ele sunt în principal codificate de gene nucleare (nADN), dar șapte subunități ale primului complex enzimatic (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), una din a treia (citocromul b), trei din al patrulea (COI). , COII, COIII) și două din a cincea (ATPaza 6 și 8) sunt codificate de genele structurale ADNmt. Astfel, complexele enzimatice (adică proteinele) codificate atât de genele nucleare (nADN) cât și de genele mitocondriale (mtDNA) sunt implicate în furnizarea diferitelor funcții biochimice ale mitocondriilor.
Notă! Principalele procese biochimice care au legătură cu metabolismul energetic și au loc în mitocondrii sunt: ciclul acidului tricarboxilic (ciclul Krebs), beta-oxidarea acizilor grași, ciclul carnitinei, transportul de electroni în lanțul respirator și fosforilarea oxidativă. Oricare dintre aceste procese poate fi perturbat și poate provoca insuficiență mitocondrială.
Cauza bolii mitocondriale (denumit în continuare MB). Principalele proprietăți ale genomului mitocondrial sunt moștenirea citoplasmatică a genelor, absența recombinărilor (adică reorganizarea materialului genetic prin schimbul de segmente individuale, regiuni, duble helix ADN) și o rată mare de mutație. Genomul mitocondrial se caracterizează prin instabilitate pronunțată și o rată ridicată de substituții de nucleotide, în medie de 10-17 ori mai mare decât rata de mutație a genelor nucleare, iar mutațiile somatice apar adesea în el în timpul vieții unui individ. Cauza imediată a apariției și dezvoltării disfuncției mitocondriale constă în defectele sistemului de fosforilare oxidativă, imperfecțiunea mecanismelor de reparare, absența histonelor și prezența radicali liberi oxigenul este un produs secundar al respirației aerobe.
Mutațiile din genomul mitocondrial sunt caracterizate de fenomenul [ !!! ] heteroplasmie, în care (datorită specificității moștenirii mitocondriale), ca urmare a diviziunii celulare, distribuția (care variază foarte mult - de la 1 la 99%) a ADNmt mutant între celulele fiice are loc aleatoriu și inegal, ca urmare a care copii ale ADNmt purtând alele normale și/sau mutante. În același timp, diferite țesuturi ale corpului sau zone învecinate ale aceluiași țesut pot diferi în gradul de heteroplasmie, adică. în funcție de gradul de prezență și raportul în celulele corpului mitocondriilor atât cu ADNmt mutant, cât și cu cel normal (în generațiile ulterioare, unele celule pot avea doar ADNmt normal, o altă parte doar mutant și o a treia parte - ambele tipuri de ADNmt) . Conținutul de mitocondrii cu ADNmt mutant crește treptat. Datorită acestei „perioade de întârziere” (din engleză „lag” - întârziere), viitorii pacienți ating adesea maturitatea sexuală (și dau descendenți, purtând aproape întotdeauna aceleași mutații în mtDNA). Când numărul de copii mutante ale ADNmt într-o celulă atinge un anumit prag de concentrație, metabolismul energetic în celule este afectat semnificativ și se manifestă sub forma unei boli (notă: o caracteristică a MB-urilor ereditare este adesea absență completă orice semne patologice la începutul vieţii pacientului).
Notă! Heteroplasmia este caracterizată prin existența simultană a ADNmt mutant și normal în aceeași celulă, țesut sau organ, ceea ce determină severitatea, natura și vârsta manifestării MB. Numărul de ADNmt modificat poate crește, de asemenea, odată cu vârsta sub influența diverșilor factori și, treptat, ajunge la un nivel care poate provoca manifestări clinice ale bolii.
În conformitate cu caracteristicile de mai sus ale genomului dublu mitocondrial, tipul de moștenire MB poate fi diferit. Deoarece ADNmt din organism este aproape exclusiv de origine maternă, atunci când o mutație mitocondrială este transmisă descendenților, un tip de moștenire maternă are loc în pedigree - toți copiii unei mame bolnave se îmbolnăvesc. Dacă apare o mutație într-o genă nucleară (nADN) care codifică sinteza unei proteine mitocondriale, boala se transmite conform legilor mendeliane clasice. Uneori, o mutație ADNmt (de obicei o ștergere) apare de novo într-un stadiu incipient al ontogenezei, iar apoi boala se manifestă ca un caz sporadic.
Notă! În prezent, peste 100 de mutații punctuale și câteva sute de rearanjamente structurale ADNmt sunt cunoscute a fi asociate cu sindroame neuromusculare și alte sindroame mitocondriale caracteristice, variind de la letale în perioada neonatală a vieții până la boli cu debut tardiv.
Definiție. MB poate fi caracterizat ca boli cauzate de defecte genetice și structurale-biochimice ale mitocondriilor și însoțite de o încălcare a respirației tisulare și, ca urmare, un defect sistemic în metabolismul energetic, în urma căruia țesuturile și țintă cele mai dependente de energie organele sunt afectate in diverse combinatii: creierul, muschii scheletici si miocardul (encefalomiopatii mitocondriale), pancreasul, organul vederii, rinichii, ficatul. Din punct de vedere clinic, încălcările acestor organe pot fi realizate la orice vârstă. În același timp, eterogenitatea simptomelor complică diagnosticul clinic al acestor boli. Necesitatea excluderii MB apare în prezența manifestărilor multisistem care nu se încadrează în procesul patologic obișnuit. Frecvența disfuncției lanțului respirator este estimată de la 1 la 5-10 mii până la 4-5 la 100 de mii de nou-născuți.
Semiotica. Patologia neuromusculară în MB este de obicei reprezentată de demență, convulsii, ataxie, neuropatie optică, retinopatie, surditate neurosensorială, neuropatie periferică și miopatie. Cu toate acestea, aproximativ 1/3 dintre pacienții cu MB au inteligență normală și nu prezintă manifestări neuromusculare. MB include, în special, encefalocardiomiopatia Kearns-Sayre (retinită pigmentară, oftalmoplegie externă, bloc cardiac complet); sindromul MERRF (epilepsie mioclonică, fibre roșii „rupte”); (encefalomiopatie mitocondrială, acidoză lactică, episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral); sindromul Pearson (encefalomiopatie, ataxie, demență, oftalmoplegie externă progresivă); sindromul NAPR (neuropatie, ataxie, retinită pigmentară); şi unele forme de miopatie oftalmopatică. Toate aceste forme sunt unite de un sindrom miopatic exprimat într-o măsură sau alta.
Notă! Cele două semne clinice principale ale MB sunt creșterea în timp a numărului de organe și țesuturi implicate în procesul patologic, precum și afectarea aproape inevitabilă a sistemului nervos central. Polimorfismul manifestari clinice, inclusiv înfrângerea organelor, la prima vedere, neînrudite din punct de vedere fiziologic și morfologic, în combinație cu diferite perioade de manifestare și progresia constantă a simptomelor bolii odată cu vârsta și permite suspectarea unei mutații [genetice] a ADNmt.
Notă! În practica clinică mare importanță are capacitatea de a diferenția tabloul clinic al MB de afecțiunile mai frecvente somatice, autoimune, endocrine și alte afecțiuni patologice, dintre care majoritatea sunt tratabile. Este necesar să se efectueze o evaluare amănunțită a istoricului familial, a datelor din metodele clinice și instrumentale de laborator de rutină de examinare, înainte de a atribui pacientului teste genetice și biochimice specifice, care vizează găsirea patologiei mitocondriale.
Diagnosticare . Algoritmul pentru diagnosticarea oricărui MB ar trebui să includă următorii pași: [ 1 ] identificarea unui tablou clinic tipic al sindromului mitocondrial sau a unei leziuni multisistemice „inexplicabile” și a unui istoric ereditar care confirmă tipul de moștenire maternă; [ 2 ] căutarea suplimentară de diagnostic ar trebui să vizeze detectarea markerilor comuni ai disfuncției mitocondriale: o creștere a nivelului de lactat/piruvat în serul sanguin și lichidul cefalorahidian, o încălcare a metabolismului carbohidraților, proteinelor, aminoacizilor, precum și un tablou clinic care implică cel puțin trei dintre aceste sisteme în procesul patologic: SNC, sistemul cardiovascular, muscular, endocrin, renal, organele vederii și auzului; [ 3 ] în cazul semnelor clinice și confirmate de laborator și instrumentale ale patologiei mitocondriale, se efectuează o analiză PCR a limfocitelor din sânge pentru o căutare țintită a mutațiilor punctiforme mtDNA; un studiu care este considerat standardul de aur pentru diagnosticarea MB [citopatiilor] - o biopsie a mușchilor scheletici cu analize histochimice, microscopice electronice, imunologice și genetice moleculare, modificări caracteristice în care va fi cu orice MB (vezi mai jos); [ 5 ] cele mai sensibile teste pentru diagnosticul MB sunt metodele de evaluare a nivelului de heteroplasmie a ADNmt patologic în diverse corpuriși țesuturi: PCR fluorescentă, clonare, cromatografie lichidă de înaltă performanță denaturantă, secvențiere, hibridizare southern blot etc.
Studiul histochimic al specimenelor de biopsie musculară la pacienți, inclusiv colorarea tricrom conform metodei Gomory, demonstrează modificări caracteristice MB - fibre roșii rupte ale miofibrilelor, care conțin un număr mare de mitocondrii proliferante și deteriorate, formând aglomerate de-a lungul periferiei fibrei musculare. . În acest caz, numărul de fibre roșii rupte din biopsie ar trebui să fie ≥ 2%. Analiza enzimo-histochimică arată o deficiență de citocrom C-oxidază în 2 și 5% dintre miofibrile (pentru pacienții cu vârsta mai mică de 50 de ani și peste 50 de ani) din numărul lor total din probele de biopsie. Analiza histochimică a activității succinat dehidrogenazei (SDH) demonstrează colorarea CDH-pozitivă a miofibrilelor - fibre albastre zdrențuite (fibre albastre zdrențuite), care, în combinație cu colorarea SDH-pozitivă a pereților arterelor care alimentează mușchii, indică grad înalt afectarea mitocondriilor miocitelor. La efectuarea microscopiei electronice a specimenelor de biopsie musculară, se determină incluziuni patologice, rearanjamente structurale ale mitocondriilor, modificări ale formei, dimensiunii și numărului acestora.
Notă! În ciuda progreselor semnificative de la descoperirea mutațiilor genetice mtDNA, majoritatea metodelor de diagnosticare utilizate în practica clinică au un grad scăzut de specificitate pentru MB-uri individuale. Prin urmare, criteriile de diagnostic pentru un anumit MB constau, în primul rând, într-o combinație de modele clinice și morfologice specifice.
Principii de tratament . Terapia pentru MB (citopatii) este exclusiv simptomatică și are ca scop reducerea ratei de progresie a bolii, precum și îmbunătățirea calității vieții pacienților. În acest scop, pacienților li se prescrie o combinație standard de medicamente, inclusiv coenzima Q10, idebenona - un analog sintetic al CoQ10, creatină, acid folic, vitaminele B2, B6, B12 și altele. medicamente care îmbunătățesc reacțiile redox în celule (medicamente purtătoare de electroni în lanțul respirator și cofactori ai reacțiilor enzimatice ale metabolismului energetic). Acești compuși stimulează sinteza moleculelor de ATP și reduc activitatea proceselor de radicali liberi din mitocondrii. Între timp, conform unei revizuiri sistematice, majoritatea medicamentelor cu efecte antioxidante și metabolice utilizate în MB nu au fost evaluate în studii randomizate, controlate cu placebo. Prin urmare, este dificil să se evalueze severitatea efectului lor terapeutic și prezența efectelor secundare semnificative.
Citiți mai multe despre MB în următoarele surse:
articol „Patologia neuromusculară în bolile mitocondriale” L.A. Saykova, V.G. Pustozere; Academia Medicală din Sankt Petersburg învățământul postuniversitar Roszdrav (revista „Buletinul Academiei Medicale de Educație Postuniversitară din Sankt Petersburg” 2009) [citește];
articol „Boli cronice ale genezei neinflamatorii și mutații ale genomului mitocondrial uman” K.Yu. Mitrofanov, A.V. Zhelankin, M.A. Sazonova, I.A. Sobenin, A.Yu. Postnov; Centrul de inovare Skolkovo. Institutul de Cercetare a Aterosclerozei, Moscova; Institutul de Cercetare GBOU de Patologie Generală și Fiziopatologie al Academiei Ruse de Științe Medicale, Moscova; Institutul de Cardiologie Clinică. A.L. Myasnikova FGBU RKNPK al Ministerului Sănătății și Dezvoltării Sociale al Federației Ruse (revista „Buletinul de cardiologie” nr. 1, 2012) [citește];
articol „ADN mitocondrial și patologia ereditară umană” N.S. Prokhorova, L.A. Demidenko; Departamentul de Biologie Medicală, Instituția de Stat „Universitatea Medicală de Stat din Crimeea numită după I.I. SI. Georgievsky”, Simferopol (revista „Buletinul medical și biologic Tauride” nr. 4, 2010) [citește];
articol „Genomul mitocondrial și bolile mitocondriale umane” I.O. Mazunin, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaya, R.I. Sukernik; Institutul de Biologie Chimică și Medicină Fundamentală, Filiala Siberiană Academia Rusă Sciences, Novosibirsk (Revista „Molecular Biology” nr. 5, 2010) [citește];
articol „Perspective pentru Medicina Mitocondrială” de D.B. Zorov, N.K. Isaev, E.Yu. Plotnikov, D.N. Silachev, L.D. Zorova, I.B. Pevzner, M.A. Morosanova, S.S. Yankauskas, S.D. Zorov, V.A. Babenko; Moscova Universitate de stat lor. M.V. Lomonosov, Institutul de Biologie Fizica si Chimica, numit dupa A.I. UN. Belozersky, Institutul de Cercetare de Mitoinginerie, Laser Centrul de Știință, Facultatea de Bioinginerie și Bioinformatică; Cercetarea națională a Rusiei universitate medicala lor. N.I. Pirogov (revista „Biochimie” nr. 9, 2013) [citește];
articolul „Accident vascular cerebral în bolile mitocondriale” N.V. Pizov; Departamentul de Boli Nervose cu cursuri de neurochirurgie și genetică medicală, SBEI HPE „Yaroslavl State Medical Academy” (revista „Neurologie, Neuropsihiatrie, Psihosomatică” nr. 2, 2012) [citește];
articol „Diagnosticul și prevenirea bolilor mitocondriale codificate nuclear la copii” E.A. Nikolaev; Institutul Clinic de Cercetare de Pediatrie, Moscova (revista „Buletinul Rusiei de Perinatologie și Pediatrie” nr. 2, 2014) [citește];
articol „Epilepsia la copiii cu boli mitocondriale: caracteristici ale diagnosticului și tratamentului” Zavadenko N.N., Kholin A.A.; GBOU VPO Universitatea Națională de Cercetare Medicală din Rusia. N.I. Pirogov de la Ministerul Sănătății și Dezvoltării Sociale al Rusiei, Moscova (revista „Epilepsie și condiții paroxistice” nr. 2, 2012) [citește];
articol " Patologia mitocondrialăși problemele patogenezei tulburărilor mintale” V.S. Suhorukov; Institutul de Cercetare de Pediatrie și Chirurgie Pediatrică din Moscova al Rosmedtekhnologii (Jurnalul de Neurologie și Psihiatrie, Nr. 6, 2008) [citește];
articol „Algoritm pentru diagnosticul encefalomiopatiilor mitocondriale” S.N. Illarioshkin (revista Boli nervoase nr. 3, 2007) [citește];
articolul „Probleme actuale ale tratamentului tulburărilor mitocondriale” de V.S. Suhorukov; Instituția federală a bugetului de stat „Institutul de Cercetare de Pediatrie și Chirurgie Pediatrică din Moscova” a Ministerului Sănătății al Rusiei (revista „Farmacoterapie eficientă. Pediatrie” nr. 4, 2012 [citește]);
articol „Leucoencefalopatie cu leziune predominantă a trunchiului cerebral, măduvei spinării și creșterea lactatului în spectroscopie RM (observare clinică)” V.I. Guzeva, E. A. Efet, O. M. Nikolaeva; Universitatea de Medicină Pediatrică din Sankt Petersburg, Sankt Petersburg, Rusia (revista „Neurochirurgia și neurologia copilăriei” nr. 1, 2013) [citește];
ajutor didactic pentru studenții anului III ai facultății de diagnostic medical a universităților de medicină „Boli mitocondriale ereditare” T.S. Ugolnik, I. V. Manaenkova; Instituția de învățământ „Gomel State Medical University”, Departamentul de Fiziologie Patologică, 2012 [citește];
rapid: Boli mitocondriale(neurodegenerare) - către site-ul cu 17 link-uri către surse (articole, prezentări etc.).
© Laesus De Liro
Bolile mitocondriale, și în special sindromul mitocondrial, care se poate manifesta prin leziuni ale sistemului nervos central, ale inimii și patologii ale mușchilor scheletici, reprezintă astăzi una dintre cele mai importante secțiuni ale neuropediatriei.
Mitocondriile - ce este?
După cum mulți își amintesc din curs şcolar biologie, mitocondria este una dintre organitele celulare, a cărei funcție principală este formarea moleculei de ATP în timpul respirației celulare. În plus, ciclul acizilor tricarboxilici și multe alte procese au loc în acesta. Studiile efectuate la sfârșitul secolului al XX-lea au relevat rolul cheie al mitocondriilor în procese precum sensibilitatea la medicamente și îmbătrânirea (moartea celulară programată). În consecință, o încălcare a funcțiilor lor duce la o lipsă de schimb de energie și, ca urmare, la deteriorarea și moartea celulei. Aceste tulburări sunt deosebit de pronunțate în celulele sistemului nervos și mușchii scheletici.
Mitocondriologie
Studiile genetice au făcut posibilă determinarea că mitocondriile au propriul genom, diferit de genomul nucleului celular, iar tulburările de funcționare a acestuia sunt cel mai adesea asociate cu mutațiile care apar acolo. Toate acestea au făcut posibilă evidențierea unei direcții științifice care studiază bolile asociate cu funcțiile mitocondriale afectate - citopatiile mitocondriale. Ele pot fi atât sporadice, cât și congenitale, moștenite prin intermediul mamei.
Simptome
Sindromul mitocondrial se poate manifesta în diverse sisteme umane, dar cele mai pronunțate manifestări sunt simptomele neurologice. Acest lucru se datorează faptului că țesutul nervos este cel mai puternic afectat de hipoxie. Trasaturi caracteristice hipotensiune arterială, incapacitatea de a tolera în mod adecvat activitatea fizică, diverse miopatii, oftalmopareză (paralizie de ptoză. Din sistemul nervos, pot apărea manifestări asemănătoare accidentului vascular cerebral, convulsii, tulburări piramidale, tulburări psihice. De regulă, sindromul mitocondrial la un copil se manifestă întotdeauna printr-o întârziere a dezvoltării sau pierderea abilităților deja dobândite, tulburări psihomotorii. Din partea sistemului endocrin, dezvoltarea diabetului zaharat, disfuncția tiroidei și pancreasului, întârzierea creșterii, pubertatea nu este exclusă.Leziunile cardiace se pot dezvolta atât pe fundal. de patologii ale altor organe, iar izolat Sindromul mitocondrial în acest caz este reprezentat de cardiomiopatie.
Diagnosticare
Bolile mitocondriale sunt cel mai adesea detectate în sau în timpul primilor ani de viață ai unui copil. Potrivit unor studii străine, această patologie este diagnosticată la un nou-născut din 5 mii. Pentru diagnostic, se efectuează un examen clinic, genetic, instrumental, biochimic și molecular cuprinzător. Până în prezent, există o serie de metode pentru a determina această patologie.
- Electromiografie - cu rezultate normale pe fondul slăbiciunii musculare pronunțate la un pacient, este posibil să se suspecteze patologii mitocondriale.
- Acidoza lactică însoțește foarte des bolile mitocondriale. Desigur, prezența sa singură nu este suficientă pentru a pune un diagnostic, dar măsurarea nivelului de acid lactic din sânge după exercițiu poate fi foarte informativă.
- Biopsia și examenul histochimic al biopsiei obținute este cel mai informativ.
- Rezultate bune sunt demonstrate de utilizarea simultană a microscopiei luminoase și electronice a mușchilor scheletici.
Una dintre cele mai frecvente boli ale copilăriei asociate cu modificări genetice în mitocondrii este sindromul Leigh, descris pentru prima dată în 1951. Primele semne apar la vârsta de unu până la trei ani, dar sunt posibile manifestări mai timpurii - în prima lună de viață sau, dimpotrivă, după șapte ani. Primele manifestări sunt întârzierea dezvoltării, scăderea în greutate, pierderea poftei de mâncare, vărsăturile repetate. De-a lungul timpului, simptomele neurologice se unesc - o încălcare a tonusului muscular (hipotensiune, distonie, hipertonicitate), convulsii, tulburări de coordonare.
Boala afectează organele vederii: se dezvoltă degenerarea retinei, tulburări oculomotorii. La majoritatea copiilor, boala progresează treptat, cresc semnele tulburărilor piramidale, apar tulburări de deglutiție și ale funcției respiratorii.
Unul dintre copiii care suferea de o astfel de patologie a fost Efim Pugachev, care a fost diagnosticat cu sindrom mitocondrial în 2014. Mama lui, Elena, cere ajutorul tuturor oamenilor grijulii.
Prognosticul, din păcate, astăzi este cel mai adesea dezamăgitor. Acest lucru se datorează atât diagnosticării tardive a bolii, lipsei de informații detaliate despre patogeneză, stării severe a pacienților asociate cu leziunile multisistemice, cât și lipsei unui singur criteriu de evaluare a eficacității terapiei.
Astfel, tratamentul unor astfel de boli este încă în curs de dezvoltare. De regulă, se reduce la terapia simptomatică și de susținere.
Apariția acestor boli este asociată cu modificări ale ADN-ului mitocondriilor. Genomul ADN mitocondrial a fost complet descifrat. Conține gene de ARN ribozomal, 22 de ARNt și 13 polipeptide implicate în reacțiile de fosforilare oxidativă. Majoritatea proteinelor mitocondriale sunt codificate de genele ADN-ului nuclear, sunt traduse în citoplasmă și apoi intră în mitocondrie. ADN-ul mitocondrial este moștenit matern. Citoplasma oului conține mii de mitocondrii, în timp ce mitocondriile spermatozoizilor nu ajung în zigot. Prin urmare, masculii moștenesc ADNmt de la mame, dar nu îl transmit descendenților lor.
Fiecare mitocondrie conține 10 sau mai multe molecule de ADN. De obicei, toate copiile mtDNA sunt identice. Uneori, totuși, apar mutații în ADNmt care pot fi transmise atât mitocondriilor fiice, cât și celulelor fiice.
Din punct de vedere clinic, mutațiile se pot manifesta sub forma diferitelor simptome în orice organ sau țesut și la orice vârstă. Cele mai dependente de energie și, prin urmare, vulnerabile, sunt creierul, inima, mușchii scheletici, sistemul endocrin, ficatul. Leziunile sistemului nervos sunt de obicei însoțite de convulsii, tulburări de coordonare (ataxie), scăderea inteligenței, surditate neurosenzorială.
Exemple de boli ereditare: Atrofia discului optic Leber (pierderea acută a vederii centrale, poate apărea la orice vârstă), encefalomiopatie mitocondrială, sindromul de epilepsie mioclonică și fibre musculare rupte.
Boli multifactoriale
Ele apar la indivizi cu o combinație adecvată de alele predispozante, există un polimorfism al semnelor clinice, bolile se manifestă la orice vârstă, orice sistem sau organ poate fi implicat în procesul patologic. Exemple: hipertensiune arterială, ateroscleroză, ulcer peptic, schizofrenie, epilepsie, glaucom, psoriazis, astm bronșic etc.
Particularități:
Frecvență mare de apariție în populație
Existența diferitelor forme clinice
Dependența gradului de risc pentru rudele pacientului:
Cu cât boala este mai rară în populație, cu atât este mai mare riscul pentru rudele probandului
Cu cât boala este mai pronunțată la proband, cu atât este mai mare riscul de îmbolnăvire la ruda lui
Riscul pentru rudele probandului va fi mai mare dacă există o altă rudă de sânge bolnavă.
Consiliere genetică medicală
Acesta este unul dintre tipurile de îngrijire medicală specializată pentru populație. În cadrul consultației lucrează medicii geneticieni, precum și alți specialiști (obstetricieni, pediatri, endocrinologi, neuropatologi). Principalele sarcini ale consultării:
Asistarea medicilor in diagnosticarea unei boli ereditare
Determinarea probabilității de a avea un copil cu o patologie ereditară
Explicații pentru părinți despre semnificația riscului genetic
Etapele consilierii:
1. Examinarea pacientului și diagnosticul unei boli ereditare. Pentru aceasta se folosesc diverse metode: citogenetic, biochimic, diagnostic ADN. Indicațiile pentru consiliere sunt:
Boală ereditară stabilită sau suspectată în familie
Nașterea unui copil cu malformații
Avorturi spontane repetate, nașteri morti, infertilitate
Copii întârziați în dezvoltarea mentală și fizică
Încălcarea dezvoltării sexuale
căsătoriile consanguine
Posibilă expunere la teratogene în primele 3 luni de sarcină
2. Determinarea riscului de a avea un copil bolnav. La determinarea riscului sunt posibile următoarele situații:
a) în cazul bolilor moștenite monogenice, calculul riscului se face pe baza legilor lui G. Mendel. Aceasta ia în considerare genotipul părinților și caracteristicile expresiei genei (penetranță și expresivitate).
b) pentru bolile moștenite poligenic (boli cu predispoziție ereditară), se utilizează tabele speciale pentru calcularea riscului și se iau în considerare următoarele caracteristici:
Cu cât boala este mai rară în populație, cu atât riscul pentru rudele probandului este mai mare
Cu cât boala este mai pronunțată la proband, cu atât este mai mare riscul de îmbolnăvire la rudele sale.
Riscul pentru rudele probandului va fi mai mare dacă există o altă rudă de sânge bolnavă
c) cazuri sporadice de boală: un copil bolnav se naște din părinți fenotipic sănătoși, în timp ce nu există date într-o patologie similară la rude. Motivele:
Mutații generative la unul dintre părinți sau mutații somatice în stadiile incipiente ale dezvoltării embrionare
Tranziția unei gene recesive la o stare homozigotă
Ascunderea de către unul dintre părinți a patologiei familiale.
3. Încheierea consultării și consilierii părinților. Un risc genetic de până la 5% este considerat scăzut și nu este o contraindicație pentru naștere. Riscul este de la 6 la 20% - este definit ca mediu și este privit ca o contraindicație la concepție sau ca o indicație pentru întreruperea sarcinii. Indiferent de gradul de risc, diagnosticul prenatal este recomandabil.
Diagnosticul prenatal (prenatal).
Multe boli pot fi detectate chiar înainte de nașterea unui copil. Dacă la făt sunt detectate boli grave, medicul oferă familiei o întrerupere artificială a sarcinii. Decizia finală în această problemă trebuie luată de familie. Metodele de diagnostic prenatal includ:
1. Biopsia vilozităților coriale. Produs la 7-9 saptamani de sarcina. Servește la detectarea defectelor cromozomiale, a activității enzimatice în vederea diagnosticării bolilor metabolice ereditare și a diagnosticului ADN.
2. Amniocenteză (preluarea lichidului amniotic cu celulele conținute în acesta). Produs in perioada 12-14 saptamani de sarcina.
3. Cordocenteza (prelevarea de sânge din vasele ombilicale) se efectuează la 20-25 de săptămâni de gestație și se folosește în aceleași scopuri.
4. Test de sânge matern. Detectarea α-fetoproteinei (o proteină care este produsă de ficatul fătului și pătrunde prin bariera placentară în sângele mamei). O creștere a acestuia de mai multe ori în a 16-a săptămână de sarcină poate indica defecte ale tubului neural. O scădere a concentrației sale în raport cu norma poate indica sindromul Down.
5. În toate etapele sarcinii se efectuează o examinare cu ultrasunete a fătului. Examenul cu ultrasunete este principala metodă de determinare vizuală a malformațiilor fetale și a stării placentei. Examinarea cu ultrasunete este recomandată tuturor femeilor de cel puțin 2 ori în timpul sarcinii.
Bolile mitocondriale sunt un grup mare eterogen de boli ereditare și stări patologice cauzate de tulburări în structura și funcțiile mitocondriilor și respirației tisulare. Potrivit cercetătorilor străini, frecvența acestor boli la nou-născuți este de 1:5000.
Cod ICD-10
Tulburări metabolice, clasa IV, E70-E90.
Studiul naturii acestor stări patologice a început în 1962, când un grup de cercetători a descris un pacient de 30 de ani cu hipermetabolism non-tiroidian, slăbiciune musculară și un nivel ridicat al ratei metabolice bazale. S-a sugerat că aceste modificări sunt asociate cu o încălcare a proceselor de fosforilare oxidativă în mitocondriile țesutului muscular. În 1988, alți oameni de știință au raportat pentru prima dată descoperirea unei mutații în ADN-ul mitocondrial (mtDNA) la pacienții cu miopatie și neuropatie optică. Zece ani mai târziu, au fost găsite mutații în genele nucleare care codifică complexele lanțului respirator la copiii mici. Astfel, s-a format o nouă direcție în structura bolilor copilăriei - patologia mitocondrială, miopatiile mitocondriale, encefalomiopatiile mitocondriale.
Mitocondriile sunt organite intracelulare care sunt prezente sub formă de câteva sute de copii în toate celulele (cu excepția eritrocitelor) și produc ATP. Lungimea mitocondriilor este de 1,5 µm, lățimea este de 0,5 µm. Reînnoirea lor are loc continuu pe parcursul întregului ciclu celular. Organelul are 2 membrane - externă și internă. Din membrana interioară, pliurile numite cristae se extind spre interior. Spațiul interior este umplut cu matricea - principala substanță omogenă sau cu granulație fină a celulei. Conține o moleculă circulară de ADN, ARN specific, granule de săruri de calciu și magneziu. Pe membrana interioară sunt fixate enzimele implicate în fosforilarea oxidativă (complex de citocromi b, c, a și a3) și transferul de electroni. Aceasta este o membrană de conversie a energiei care transformă energia chimică a oxidării substratului în energie care se acumulează sub formă de ATP, creatină fosfat etc. Enzimele implicate în transportul și oxidarea acizilor grași sunt concentrate pe membrana exterioară. Mitocondriile sunt capabile de auto-replicare.
Funcția principală a mitocondriilor este oxidarea biologică aerobă (respirația tisulară folosind oxigen de către celulă) - un sistem de utilizare a energiei materie organică cu eliberarea sa treptată în celulă. În procesul de respirație tisulară, are loc un transfer secvenţial de ioni de hidrogen (protoni) și electroni prin diverși compuși (acceptori și donatori) la oxigen.
În procesul de catabolism a aminoacizilor, se formează carbohidrați, grăsimi, glicerol, dioxid de carbon, apă, acetil-coenzima A, piruvat, oxalacetat, ketoglutarat, care apoi intră în ciclul Krebs. Ionii de hidrogen rezultați sunt acceptați de nucleotidele de adenină - nucleotidele de adenină (NAD +) și flavină (FAD +). Coenzimele reduse NADH și FADH sunt oxidate în lanțul respirator, care este reprezentat de 5 complexe respiratorii.
În procesul de transfer de electroni, energia se acumulează sub formă de ATP, creatină fosfat și alți compuși macroergici.
Lanțul respirator este reprezentat de 5 complexe proteice care realizează întregul proces complex de oxidare biologică (Tabelul 10-1):
- Primul complex - NADH-ubichinonă reductază (acest complex este format din 25 de polipeptide, a căror sinteza a 6 este codificată de mtDNA);
- al 2-lea complex - succinat-ubichinona oxidoreductaza (constă din 5-6 polipeptide, inclusiv succinat dehidrogenaza, codificată numai de mtDNA);
- Complexul 3 - citocrom C-oxidoreductaza (transferă electroni din coenzima Q în complexul 4, constă din 9-10 proteine, sinteza uneia dintre ele este codificată de mtDNA);
- Complexul 4 - citocrom oxidaza [constă din 2 citocromi (a și a3), codificați de mtDNA];
- Complexul 5 - H + -ATPaza mitocondrială (constă din 12-14 subunități, realizează sinteza ATP).
În plus, electronii celor 4 acizi grași supuși beta-oxidării sunt transportați de o proteină purtătoare de electroni.
În mitocondrii, se realizează un alt proces important - beta-oxidarea acizilor grași, care are ca rezultat formarea de acetil-CoA și esteri de carnitină. În fiecare ciclu de oxidare a acizilor grași au loc 4 reacții enzimatice.
Prima etapă este asigurată de acil-CoA dehidrogenaze (catenă scurtă, medie și lungă) și 2 purtători de electroni.
În 1963, s-a descoperit că mitocondriile au propriul lor genom unic moștenit matern. Este reprezentat de un singur cromozom circular mic de 16.569 bp lungime, care codifică 2 ARN-uri ribozomiale, 22 ARN-uri de transfer și 13 subunități de complexe enzimatice ale lanțului de transport de electroni (șapte dintre ele aparțin complexului 1, unu complexului 3, trei complexului). 4, doi - la complex 5). Majoritatea proteinelor mitocondriale implicate în procesele de fosforilare oxidativă (aproximativ 70) sunt codificate de ADN nuclear, iar doar 2% (13 polipeptide) sunt sintetizate în matricea mitocondrială sub controlul genelor structurale.
Structura și funcția ADNmt diferă de cea a genomului nuclear. În primul rând, nu conține introni, ceea ce oferă o densitate mare a genelor în comparație cu ADN-ul nuclear. În al doilea rând, majoritatea ARNm nu conţin secvenţe 5'-3' netraduse. În al treilea rând, mtDNA are o buclă D, care este regiunea sa de reglementare. Replicarea este un proces în două etape. Au fost dezvăluite, de asemenea, diferențe între codul genetic mtDNA și cel nuclear. De remarcat este faptul că există număr mare copii ale primului. Fiecare mitocondrie conține 2 până la 10 copii sau mai multe. Având în vedere faptul că celulele pot conține sute și mii de mitocondrii, pot exista până la 10.000 de copii de ADNmt. Este foarte sensibil la mutații și în prezent au fost identificate 3 tipuri de astfel de modificări: mutații punctuale ale proteinelor care codifică genele mtDNA (mit- mutații), mutații punctuale în genele ADNmt-ARNt (mutații sy/7) și rearanjamente mari ale ADNmt (mutații p).
În mod normal, întregul genotip celular al genomului mitocondrial este identic (homoplasmie), totuși, atunci când apar mutații, o parte a genomului rămâne identică, în timp ce cealaltă parte rămâne modificată. Acest fenomen se numește heteroplasmie. Manifestarea unei gene mutante are loc atunci când numărul de mutații atinge un anumit nivel critic (prag), după care are loc o încălcare a proceselor de bioenergetică celulară. Așa se explică faptul că, cu perturbări minime, organele și țesuturile cele mai dependente de energie (sistemul nervos, creierul, ochii, mușchii) vor avea de suferit în primul rând.
Charlie Guard, un copil bolnav în faza terminală din Marea Britanie, primește atenție internațională, deoarece părinții săi caută un tratament experimental care speră că îl poate ajuta pe fiul lor, al cărui tip rar de „depleție ADN” duce de obicei la moarte în primele luni de viață. Dar ce cauzează această afecțiune și de ce are un efect atât de devastator asupra organismului?
Charlie Guard cu părinții săi
Charlie s-a născut pe 4 august 2016 și a fost internat la Spitalul Great Ormond Street din Londra din octombrie, potrivit The New York Times. Copilul de 11 luni este raportat că nu poate respira singur, are convulsii, este orb și surd. Părinții săi vor să-l ducă în Statele Unite pentru un tratament experimental, dar medicii nu sunt de acord, afirmând că tratamentul nu va ajuta și nu va face decât să prelungească suferința lui Charlie. În schimb, spitalul a concluzionat că cea mai umană soluție ar fi eutanasia.
Acest caz a redeschis dezbaterea despre drepturile părinților de a-și trata copiii. Mai multe tribunalele britanice a fost de partea spitalului. Cu toate acestea, părinții lui au spus că spitalul a amânat eutanasierea pentru a le oferi mai mult timp să își ia rămas bun de la copilul lor.
Sindromul de epuizare a ADN-ului mitocondrial encefalomiopatic este cauzat de mutații ale genelor care ajută la menținerea ADN-ului găsit în interiorul mitocondriilor („centralele” celulelor) care transformă nutrienții în energie și au propriul set de ADN.
În cazul lui Charlie, mutația se află într-o genă numită RRM2B, care este implicată în producerea acestui ADN mitocondrial. Mutația duce la scăderea cantității de ADN mitocondrial și împiedică funcționarea normală a mitocondriilor.
Boala afectează multe organe ale corpului, dar mai ales mușchii, creierul și rinichii, care au cerințe mari de energie. Acest lucru poate cauza slăbiciune musculară, microcefalie (dimensiunea capului mai mică decât cea normală), probleme cu rinichii, convulsii și pierderea auzului. Slăbiciunea mușchilor folosiți pentru respirație poate duce la probleme grave de respirație și, în cazul lui Charlie, a fost necesară ventilația.
Boala este extrem de rară. Înainte de cazul lui Charlie, doar aproximativ 15 bebeluși din întreaga lume aveau această formă particulară de sindrom de epuizare a ADN-ului mitocondrial.
Simptomele încep de obicei foarte devreme. Potrivit The Times, Charlie a început să dea semne când avea doar câteva săptămâni. Și copiii cu această afecțiune, de obicei, nu supraviețuiesc dincolo de copilărie. Într-o analiză din 2008 a cazurilor a șapte copii cu sindrom de pierdere a ADN-ului mitocondrial din cauza mutațiilor genei RRM2B, toți au murit înainte de a împlini vârsta de 4 luni.
Nu există nici un remediu, doar managementul simptomelor, cum ar fi furnizarea de suport nutrițional sau ventilație pentru a ajuta la respirație, potrivit unei analize a Universității din Washington.
Părinții lui Charlie au spus că doresc ca fiul lor să aibă un tratament experimental numit terapie cu nucleozide, un tratament nedovedit care vizează materialele ADN pe care celulele lui nu le pot produce. Acest tratament a fost utilizat anterior pentru pacienții cu o formă mai puțin severă de epuizare a ADN-ului mitocondrial cunoscută sub numele de mutație TK2, potrivit Times. Cu toate acestea, terapia nu a fost niciodată utilizată pentru mutația RRM2B. Și chiar și medicul care a acceptat inițial să-i ajute pe Gard cu acest tratament a recunoscut mai târziu că terapia era puțin probabil să-l ajute pe Charlie, deoarece copilul era în stadii avansate ale bolii.
Recent, spitalul Bambino Ges din Italia a întrebat dacă copilul poate fi mutat la ei, dar Great Ormond Street a refuzat să-l mute, invocând motive legale, potrivit The Washington Post. Ministrul britanic de externe Boris Johnson a mai spus că „decizia continuă să fie ghidată de sfatul unui expert medical susținut de instanțele de judecată”.