Caracteristicile importante ale moștenirii tipului mitocondrial de patologie sunt: ​​- prezența patologiei la toți copiii unei mame bolnave; – nașterea copiilor sănătoși dintr-un tată bolnav și o mamă sănătoasă. Aceste caracteristici se explică prin faptul că mitocondriile sunt moștenite numai de la mamă. Proporția genomului mitocondrial patern din zigot este ADN de la 0 la 4 mitocondrii, iar genomul matern este ADN din aproximativ 2500 mitocondrii. În plus, după fertilizare, replicarea ADN-ului patern este blocată.

Genomul mitocondrial a fost acum secvențiat. Conține 16.569 de perechi de baze și codifică două ARN-uri ribozomale (12S și 16S), 22 de ARN de transfer și 13 polipeptide. – subunități ale complexelor enzimatice de fosforilare oxidativă. Celelalte 66 de subunități ale lanțului respirator sunt codificate în nucleu.

Exemple de boli cu un tip de moștenire mitocondrială (boli mitocondriale): atrofie a nervului optic Leber, sindroame Lei(mioencefalopatie mitocondrială), MERRF (epilepsie mioclonică), cardiomiopatie familială dilatată. Pedigree al unui pacient cu un tip mitocondrial de moștenire a patologiei (atrofie a nervului optic Leber)în patru generații este prezentat în Fig. 4–13.

INSTALARE se introduce fisierul “PF Fig 04 13 Pedigree cu tipul mitocondrial de mostenire a bolii”

Orez.4–13 .Pedigree cu un tip mitocondrial de moștenire a bolii. Cerc - gen feminin, pătrat - gen masculin, cerc întunecat și/sau pătrat - bolnav.

Exemple de boli monogenice întâlnite cel mai frecvent în practica clinică

fenilcetonurie

Toate formele de fenilcetonurie sunt rezultatul unei deficiențe a unui număr de enzime. Genele lor sunt transcrise în hepatocite și sunt moștenite în mod autosomal recesiv. Cea mai comună formă de fenilcetonurie apare cu mutații ale genei fenilalaninei 4-monooxigenazei (fenilalanină 4-hidroxilază, fenilalaninază). Cel mai frecvent tip de mutație – substituții unice de nucleotide (mutații fără sens, nonsens și mutații în situsurile de splicing). Legătura patogenetică principală a fenilcetonuriei – hiperfenilalaninemie cu acumulare în țesuturi de produse metabolice toxice (fenilpiruvic, fenilacetic, fenilactic și alți cetoacizi). Acest lucru duce la deteriorarea sistemului nervos central, afectarea funcției hepatice, metabolismul proteinelor, lipo- și glicoproteinele și metabolismul hormonal.

Apare fenilcetonurie: excitabilitate crescută și hipertonicitate musculară, hiperreflexie și convulsii, semne de dermatită alergică, hipopigmentare a pielii, părului, irisului; „șoarece” miros de urină și transpirație, întârzierea dezvoltării psihomotorii. Copiii netratați dezvoltă microcefalie și retard mental. Acesta este un alt nume pentru boala. – oligofrenie cu fenilpiruvat.

Tratamentul fenilcetonuriei se efectuează cu ajutorul terapiei dietetice (cu excepția sau scăderea conținutului de fenilalanină din alimente). Dieta trebuie respectată din momentul diagnosticului (prima zi după naștere) și trebuie monitorizat conținutul de fenilalanină din sânge timp de cel puțin 8-10 ani.Hemofilia A (Vezi articolul despre hemofilie din anexa Glosarului de termeni)

Sindrom Marfana

Frecvența sindromului Marfana este în intervalul 1:10 000–15 000. Sindromul este moștenit în mod autosomal dominant. Cauza sindromului – mutația genei fibrilinei ( FBN1). Au fost identificate aproximativ 70 de mutații ale acestei gene (majoritatea de tip missense). Mutații ale diferiților exoni ai unei gene FBN1 provoacă diferite modificări ale fenotipului, de la moderat pronunțate (subclinice) la severe.

Apare sindromul Marfan afectarea generalizată a țesutului conjunctiv (deoarece fibrilina este larg reprezentată în matricea țesutului conjunctiv al pielii, plămânilor, vaselor de sânge, rinichilor, mușchilor, cartilajelor, tendoanelor, ligamentelor); leziuni ale scheletului, statură înaltă, membre disproporționat de lungi, arahnodactilie, leziuni ale sistemului cardiovascular, anevrisme aortice exfoliante, prolaps de valvă mitrală, leziuni oculare: luxație sau subluxație a cristalinului, tremurări ale irisului.

Hemoglobinopatii S

Hemoglobinopatia S (moștenire autozomal recesivă) este frecventă în țările din așa-numita centură a malariei a Pământului. Acest lucru se datorează faptului că heterozigoții HbS sunt rezistenți la malaria tropicală. În special, purtătorii de HbS sunt obișnuiți în Transcaucazia și Asia Centrală; în Rusia, frecvența maximă a purtătorilor de HbS heterozigoți a fost observată în Daghestan.

Motivul pentru HbS este înlocuirea unei baze din 6 ‑ m triplet (mutație missens)  ‑ lanțuri de globină. Acest lucru duce la înlocuirea acidului glutamic cu valină. Un astfel de Hb are o solubilitate extrem de scăzută. Tactoizii cristalini se formează intracelular din HbS. Ele dau eritrocitelor forma unei seceri. De aici și numele bolii – "anemia celulelor secera".

Purtătorii heterozigoți de HbS sunt sănătoși în condiții normale, dar cu pO 2 scăzută (lucru la cheson, condiții de mare altitudine etc.) sau hipoxemie (malformații congenitale cardiace, insuficiență respiratorie, anestezie prelungită etc.), se dezvoltă anemie hemolitică.

Homozigoții suferă de anemie hemolitică severă de la 4 la 6 ‑ vechi de lună. Ca urmare a trombozei capilarelor sau venulelor de către eritrocite în formă de seceră, se dezvoltă ulcere trofice (adesea pe piciorul inferior), dureri abdominale, leziuni ale inimii, ochilor. Leziunile sistemului osteoarticular, hepatosplenomegalia sunt caracteristice.

fibroză chistică

Fibroza chistică este o leziune multiplă a glandelor exocrine, însoțită de acumularea și eliberarea de secreții vâscoase. În rândul nou-născuților, incidența fibrozei chistice este de 1:1500–1:2000. Fibroza chistică este una dintre cele mai frecvente boli monogenice din Europa. Fibroza chistică se moștenește în mod autosomal recesiv. Sunt cunoscute peste 130 de alele mutante; cea mai frecventă mutație – delF508. Aceasta duce la absența fenilalaninei la poziția 508 a transmembranei proteina reglatoare. În funcție de tipul de mutații și de localizarea acestora, funcția genei poate fi afectată complet sau parțial. În același timp, reglarea transferului de Cl - prin membranele celulelor epiteliale este perturbată (transportul de Cl - este inhibat, iar Na + crește).

Boala se caracterizează prin închiderea canalelor glandelor cu o secreție vâscoasă, care se formează în legătură cu resorbția crescută a Na + de către celulele canalelor glandelor exocrine. Adesea, chisturile se formează în canale și se dezvoltă inflamația. Într-un curs cronic, în glande se dezvoltă un exces de țesut conjunctiv (scleroză). La nou-născuți, obstrucția intestinală (ileus meconial) este adesea detectată. Copiii dezvoltă cel mai adesea forma pulmonară sau pulmonar-intestinală a bolii. Se manifestă prin bronșite repetate, pneumonie, emfizem pulmonar, precum și tulburări ale digestiei abdominale și parietale, până la dezvoltarea sindromului de malabsorbție (sindrom de malabsorbție). Cu un curs lung, se dezvoltă insuficiență respiratorie, ciroză hepatică, hipertensiune portală, care duce adesea la moarte.

Boli ereditare umane- datorita mutatiilor patologice care se transmit din generatie in generatie. Aceste mutații pot fi localizate atât în ​​cromozomii sexuali X sau Y, cât și în cei normali. În primul caz, natura moștenirii bolilor diferă la bărbați și femei, în al doilea caz, genul nu va conta în modelele de moștenire a mutațiilor genetice. Bolile ereditare sunt împărțite în două grupe : cromozomiale si gena.

Bolile genetice, la rândul lor, sunt împărțite în monogenic şi multifactorial. Originea primei depinde de prezența mutațiilor într-o anumită genă. Mutațiile pot perturba structura, pot crește sau scădea conținutul cantitativ al proteinei codificate de genă.

În multe cazuri, pacienții nu prezintă nici activitatea proteinei mutante, nici formele ei imunologice. Ca urmare, procesele metabolice corespunzătoare sunt perturbate, ceea ce, la rândul său, poate duce la dezvoltarea sau funcționarea anormală a diferitelor organe și sisteme ale pacientului. Boli multifactoriale - datorita actiunii combinate a factorilor adversi de mediu si a factorilor de risc genetici care formeaza o predispozitie ereditara la boala. Acest grup de boli include marea majoritate a bolilor cronice umane care afectează sistemul cardiovascular, respirator, endocrin și alte sisteme. Acestui grup de boli pot fi atribuite și o serie de boli infecțioase, sensibilitatea la care în multe cazuri este și determinată genetic.

Cu un anumit grad de condiționalitate, bolile multifactoriale pot fi împărțite în:

Malformații congenitale

Boli mentale și nervoase comune

Boli comune de vârstă mijlocie.

CDF de natură multifactorială- despicătură de buză și palat, hernie spinală, stenoză pilorică, anencefalie și hernie cranio-cerebrală, luxație de șold, hidrocefalie, hipospadias, picior bot, astm bronșic, diabet zaharat, ulcer peptic al stomacului și duodenului, artrită reumatoidă, colagenos. Boli genetice - acesta este un grup mare de boli care rezultă din deteriorarea ADN-ului la nivel de gene, utilizate în legătură cu bolile monogenice. Exemple:

Fenilcetonurie - o încălcare a conversiei fenilalaninei în tirozină din cauza scăderii accentuate a activității fenilalaninei hidroxilazei

Alcaptonuria este o încălcare a metabolismului tirozinei datorită activității reduse a enzimei homogentizinazei și acumulării de acid homotentisic în țesuturile corpului.

Albinism oculocutanat - din cauza lipsei de sinteza a enzimei tirozinaze.

Boala Niemann-Pick - scăderea activității enzimei sfingomielinazei, degenerarea celulelor nervoase și perturbarea sistemului nervos

Boala Gaucher este acumularea de cerebrozide în celulele sistemului nervos și reticuloendotelial, din cauza unui deficit al enzimei glucocerebrozidaze.

Sindromul lui Marfan degetele de păianjen, arahnodactilie - deteriorarea țesutului conjunctiv din cauza unei mutații a genei responsabile de sinteza fibrilinei.

Boli cromozomiale - includ boli cauzate de mutații genomice sau modificări structurale ale cromozomilor individuali. Bolile cromozomiale rezultă din mutații în celulele germinale ale unuia dintre părinți. Exemple: boli cauzate de o încălcare a numărului de autozomi ai cromozomilor non-sexuali

Sindromul Down - trisomie pe cromozomul 21, semnele includ: demență, întârziere de creștere, aspect caracteristic, modificări ale dermatoglifelor

Sindromul Patau - trisomie pe cromozomul 13, caracterizată prin malformații multiple, idioție, adesea - polidactilie, încălcări ale structurii organelor genitale, surditate; aproape toți pacienții nu trăiesc până la un an

Sindromul Edwards - trisomia pe cromozomul 18, maxilarul inferior și deschiderea gurii sunt mici, fisurile palpebrale sunt înguste și scurte, auricularele sunt deformate; 60% dintre copii mor înainte de vârsta de 3 luni, doar 10% trăiesc până la un an, cauza principală este stopul respirator și perturbarea inimii.

Boli asociate cu o încălcare a numărului de cromozomi sexuali

Sindromul Shereshevsky-Turner - absența unui cromozom X la femei 45 XO din cauza unei încălcări a divergenței cromozomilor sexuali; semnele includ statură mică, infantilism sexual și infertilitate, diverse tulburări somatice de micrognatie, gât scurt etc.

Polisomia cromozomului X - include trisomia cariota 47, XXX, tetrasomia 48, XXXX, pentasomia 49, XXXXX, există o ușoară scădere a inteligenței, o probabilitate crescută de a dezvolta psihoză și schizofrenie cu un tip nefavorabil de curs

Polisomia cromozomului Y - ca și polisomia cromozomului X, include trisomia cariota 47, XYY, tetrasomia 48, XYYY, pentasomia 49, XYYYY, manifestările clinice sunt, de asemenea, similare cu polisomia cromozomului X

Sindromul Klinefelter - polisomie pe cromozomii X și Y la băieți 47, XXY; 48, XXYY și altele, semne: tip de corp eunuchoid, ginecomastie, creștere slabă a părului pe față, la axile și pe pubis, infantilism sexual, infertilitate; dezvoltarea mentală rămâne în urmă, dar uneori inteligența este normală.

Boli cauzate de poliploidie triploidie, tetraploidie etc.; motivul este o încălcare a procesului de meioză din cauza unei mutații, ca urmare a căreia celula sexuală fiică primește un set diploid 46 de cromozomi în loc de haploid 23, adică 69 de cromozomi la bărbați, cariotipul este 69, XYY , la femei - 69, XXX; aproape întotdeauna fatal înainte de naștere.

Boli mitocondriale- un grup de boli ereditare asociate cu defecte în funcționarea mitocondriilor, care conduc la perturbarea funcțiilor energetice în celulele eucariote, în special la oameni. Cauzat de defecte genetice, structurale, biochimice ale mitocondriilor, care conduc la respirația tisulară afectată. Ele sunt transmise numai prin linia feminină copiilor de ambele sexe, deoarece spermatozoizii transferă jumătate din genomul nuclear către zigot, iar ovulul furnizează atât a doua jumătate a genomului, cât și mitocondriile.

Exemple: Pe lângă cele relativ comune miopatie mitocondrială , întâlni

mitocondriale Diabetînsoțită de surditate DAD, MIDD,

Sindromul MELAS este o combinație care se manifestă la o vârstă fragedă, poate fi cauzată de o mutație a genei mitocondriale MT-TL1, dar diabetul zaharat și surditatea pot fi cauzate atât de boli mitocondriale, cât și de alte cauze.

Neuropatia optică ereditară a lui Leber, caracterizată prin pierderea vederii la începutul pubertății

Sindromul Wolff-Parkinson-White

Scleroza multiplă și bolile conexe

Sindromul Leigh sau encefalomiopatia necrozantă subacută: După debutul dezvoltării normale postnatale a organismului, boala se dezvoltă de obicei la sfârșitul primului an de viață, dar uneori se manifestă la adulți. Boala este însoțită de o pierdere rapidă a funcțiilor corpului și se caracterizează prin convulsii, o stare afectată de conștiență, demență și stop respirator.

"

Bolile mitocondriale sunt un grup eterogen de boli ereditare care sunt cauzate de defecte structurale, genetice sau biochimice ale mitocondriilor, ducând la perturbarea funcțiilor energetice în celulele organismelor eucariote. La om, bolile mitocondriale afectează în primul rând sistemele musculare și nervoase.

ICD-9	277.87
Plasă	D028361
BoliDB	28840

Informatii generale

Bolile mitocondriale ca tip separat de patologie au fost identificate la sfârșitul secolului al XX-lea după descoperirea mutațiilor în genele responsabile de sinteza proteinelor mitocondriale.

Mutațiile în ADN-ul mitocondrial descoperite în anii 1960 și bolile cauzate de aceste mutații sunt mai studiate decât bolile cauzate de perturbări ale interacțiunilor nuclear-mitocondriale (mutații ADN nuclear).

Până în prezent, cel puțin 50 de boli cunoscute de medicină sunt asociate cu tulburări mitocondriale. Prevalența acestor boli este de 1:5000.

feluri

Mitocondriile sunt structuri celulare unice care au propriul lor ADN.

Potrivit multor cercetători, mitocondriile sunt descendenții arheebacteriilor care s-au transformat în endosimbionți (microorganisme care trăiesc în corpul „proprietarului” și îl beneficiază). Ca urmare a introducerii în celulele eucariote, acestea au pierdut sau au transferat treptat în nucleul gazdei eucariote o mare parte a genomului, iar acest lucru este luat în considerare în clasificare. Se ia în considerare și participarea unei proteine ​​defecte la reacțiile biochimice de fosforilare oxidativă, ceea ce face posibilă stocarea energiei sub formă de ATP în mitocondrii.

Nu există o singură clasificare general acceptată.

Clasificarea modernă generalizată a bolilor mitocondriale distinge:

• Boli cauzate de mutații ale ADN-ului mitocondrial. Defectele pot fi cauzate de mutații punctuale ale proteinelor, ARNt-uri sau ARNr (de obicei moștenite matern) sau rearanjamente structurale - dublări și deleții sporadice (neregulate). Acestea sunt boli mitocondriale primare, care includ sindroame ereditare pronunțate - sindromul Kearns-Sayre, sindromul Leber, sindromul Pearson, sindromul NAPR, sindromul MERRF etc.
• Boli cauzate de defecte ale ADN-ului nuclear. Mutațiile nucleare pot perturba funcțiile mitocondriilor - fosforilarea oxidativă, funcționarea lanțului de transport de electroni, utilizarea sau transportul substraturilor. De asemenea, mutațiile ADN-ului nuclear provoacă defecte ale enzimelor care sunt necesare pentru a asigura un proces biochimic ciclic - ciclul Krebs, care este o etapă cheie în respirația tuturor celulelor care folosesc oxigen și centrul de intersecție al căilor metabolice din organism. Acest grup include boala mitocondrială gastrointestinală, sindromul Luft, ataxia lui Friedrich, sindromul Alpers, bolile țesutului conjunctiv, diabetul etc.
• Boli care apar ca urmare a tulburărilor ADN-ului nuclear și modificărilor secundare ale ADN-ului mitocondrial cauzate de aceste tulburări. Defectele secundare sunt ștergeri specifice țesutului sau dublări ale ADN-ului mitocondrial și o scădere a numărului de copii ale ADN-ului mitocondrial sau absența acestora în țesuturi. Acest grup include insuficiența hepatică, sindromul De Toni-Debre-Fanconi etc.

Motive pentru dezvoltare

Bolile mitocondriale sunt cauzate de defecte ale organelelor localizate în citoplasma celulară - mitocondrii. Funcția principală a acestor organele este producerea de energie din produșii metabolismului celular care intră în citoplasmă, ceea ce are loc datorită participării a aproximativ 80 de enzime. Energia eliberată este stocată sub formă de molecule de ATP și apoi transformată în energie mecanică sau bioelectrică etc.

Cauzele bolilor mitocondriale sunt o încălcare a producției și acumulării de energie din cauza unui defect al uneia dintre enzime. În primul rând, cu deficiența energetică cronică suferă organele și țesuturile cele mai dependente de energie - sistemul nervos central, mușchiul inimii și mușchii scheletici, ficatul, rinichii și glandele endocrine. Deficiența energetică cronică provoacă modificări patologice în aceste organe și provoacă dezvoltarea bolilor mitocondriale.

Etiologia bolilor mitocondriale are propriile sale specificități - majoritatea mutațiilor apar în genele mitocondriilor, deoarece procesele redox sunt intense în aceste organite și se formează radicali liberi care dăunează ADN-ului. În ADN-ul mitocondrial, mecanismele de reparare a daunelor sunt imperfecte, deoarece nu este protejat de proteinele histonelor. Drept urmare, genele defecte se acumulează de 10-20 de ori mai repede decât în ​​ADN-ul nuclear.

Genele mutante sunt transmise în timpul diviziunii mitocondriilor, astfel încât chiar și într-o singură celulă există organele cu diferite variante ale genomului (heteroplasmie). Când o genă mitocondrială este mutată la om, se observă un amestec de ADN mutant și normal în orice raport, prin urmare, chiar și în prezența aceleiași mutații, bolile mitocondriale la oameni sunt exprimate în grade diferite. Prezența mitocondriilor defecte 10% nu are efect patologic.

Mutația poate perioadă lungă de timp nu se manifestă, deoarece mitocondriile normale compensează în stadiul inițial insuficiența funcției mitocondriilor defecte. În timp, se acumulează organele defecte și apar semne patologice ale bolii. Cu o manifestare precoce, evoluția bolii este mai severă, prognosticul poate fi negativ.

Genele mitocondriale sunt transmise numai de la mamă, deoarece citoplasma care conține aceste organite este prezentă în ou și este practic absentă în spermatozoizi.

Bolile mitocondriale, care sunt cauzate de defecte ale ADN-ului nuclear, sunt transmise prin modele de moștenire autozomal recesiv, autozomal dominant sau X-linked.

Patogeneza

Genomul mitocondrial diferă de codul genetic al nucleului și seamănă mai mult cu cel al bacteriilor. La om, genomul mitocondrial este reprezentat de copii ale unei mici molecule circulare de ADN (numărul acestora variază de la 1 la 8). Fiecare cromozom mitocondrial codifică:

• 13 proteine ​​care sunt responsabile pentru sinteza ATP;
• ARNr și ARNt, care sunt implicate în sinteza proteinelor din mitocondrii.

Aproximativ 70 de gene ale proteinelor mitocondriale sunt codificate de genele ADN-ului nuclear, datorită cărora se realizează reglarea centralizată a funcțiilor mitocondriale.

Patogenia bolilor mitocondriale este asociată cu procese care apar în mitocondrii:

• Cu transportul substraturilor (piruvat organic cetoacid, care este produsul final al metabolismului glucozei, și acizi grași). Apare sub influența carnitinei palmitoil transferazei și a carnitinei.
• Odată cu oxidarea substraturilor, care are loc sub influența a trei enzime (piruvat dehidrogenază, lipoat acetiltransferaza și lipoamidă dehidrogenază). Ca rezultat al procesului de oxidare, se formează acetil-CoA, care este implicat în ciclul Krebs.
• Cu ciclul acidului tricarboxilic (ciclul Krebs), care nu numai că ocupă un loc central în metabolismul energetic, dar furnizează și compuși intermediari pentru sinteza aminoacizilor, carbohidraților și alți compuși. Jumătate din etapele ciclului sunt procese oxidative care eliberează energie. Această energie se acumulează sub formă de coenzime reduse (molecule de natură neproteică).
• cu fosforilare oxidativă. Ca urmare a descompunerii complete a piruvatului în ciclul Krebs, se formează coenzimele NAD și FAD, care sunt implicate în transferul de electroni în lanțul respirator de transport de electroni (ETC). ETC este controlat de genomul mitocondrial și nuclear și efectuează transportul de electroni folosind patru complexe multienzimatice. Al cincilea complex multienzimatic (ATP sintetaza) catalizează sinteza ATP.

Patologia poate apărea atât cu mutații ale genelor ADN nuclear, cât și cu mutații ale genelor mitocondriale.

Simptome

Bolile mitocondriale sunt caracterizate printr-o varietate semnificativă de simptome, deoarece diferite organe și sisteme sunt implicate în procesul patologic.

Sistemele nervos și muscular sunt cele mai dependente de energie, așa că suferă în primul rând de un deficit energetic.

Simptomele de deteriorare a sistemului muscular includ:

• scăderea sau pierderea capacității de a efectua funcții motorii din cauza slăbiciunii musculare (sindrom miopatic);
• hipotensiune;
• durere și spasme musculare dureroase (crampe).

Bolile mitocondriale la copii se manifestă prin dureri de cap, vărsături și slăbiciune musculară după efort.

Afectarea sistemului nervos se manifestă prin:

• dezvoltarea psihomotorie întârziată;
• pierderea abilităților dobândite anterior;
• prezența convulsiilor;
• prezența apariției periodice a apneei și;
• comă repetată și o schimbare a echilibrului acido-bazic al organismului (acidoză);
• tulburări de mers.

Adolescenții au dureri de cap, neuropatii periferice (amorțeală, pierderea senzației, paralizie etc.), episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral, mișcări patologice involuntare, amețeli.

Bolile mitocondriale sunt, de asemenea, caracterizate prin afectarea organelor de simț, care se manifestă în:

• atrofia nervilor optici;
• ptoza și oftalmoplegia externă;
• cataractă, tulburări ale corneei, degenerare pigmentară a retinei;
• defect de câmp vizual, care se observă la adolescenți;
• pierderea auzului sau surditatea senzorineurală.

Semnele bolilor mitocondriale sunt, de asemenea, leziuni ale organelor interne:

• cardiomiopatie și bloc cardiac;
• mărirea patologică a ficatului, încălcări ale funcțiilor acestuia, insuficiență hepatică;
• leziuni ale tubilor renali proximali, însoțite de excreția crescută de glucoză, aminoacizi și fosfați;
• vărsături, disfuncție pancreatică, diaree, boală celiacă.

Există, de asemenea, anemia macrocitară, în care dimensiunea medie a globulelor roșii este crescută, și pancitopenia, care se caracterizează printr-o scădere a numărului tuturor tipurilor de celule sanguine.

Înfrângerea sistemului endocrin este însoțită de:

• întârzierea creșterii și încălcarea dezvoltării sexuale;
• hipoglicemie și diabet;
• sindrom hipotalamo-hipofizar cu deficit de GH;
• disfuncție tiroidiană;
• hipotiroidism, metabolismul afectat al fosforului și calciului și.

Diagnosticare

Diagnosticul bolilor mitocondriale se bazează pe:

• Studiu de anamneză. Deoarece toate simptomele bolii mitocondriale sunt nespecifice, diagnosticul este sugerat printr-o combinație de trei sau mai multe simptome.
• Examen fizic, care include teste de rezistență și forță.
• Examinare neurologică, inclusiv testarea vederii, reflexelor, vorbirii și abilităților cognitive.
• Probele specializate, care includ cel mai informativ test - biopsie musculară, precum și spectroscopie de rezonanță magnetică cu fosfor și alte metode neinvazive.
• CT și RMN, care pot detecta semne de afectare a creierului.
• Diagnosticarea ADN, care vă permite să identificați bolile mitocondriale. Mutațiile nedescrise anterior sunt detectate prin secvențierea directă a ADNmt.

Tratament

Tratamente eficiente pentru bolile mitocondriale sunt dezvoltate în mod activ. Se acordă atenție:

• Cresterea eficientei metabolismului energetic cu ajutorul tiaminei, riboflavinei, nicotinamidei, coenzimei Q10 (arata rezultate bune in sindromul MELAS), vitaminei C, citocromului C etc.
• Prevenirea deteriorării membranelor mitocondriale radicali liberi, pentru care se utilizează acid a-lipoic și vitamina E (antioxidanți), precum și protectori membranari (citicolină, metionină etc.).

Tratamentul include, de asemenea, creatină monohidrat ca sursă alternativă de energie, reducerea acidului lactic și exerciții fizice.

Ați găsit o eroare? Selectați-l și faceți clic Ctrl+Enter

versiune tipărită

niste pedigree ale bolilor ereditare nu poate fi explicată prin moștenirea tipic mendeliană a genelor nucleare. Acum se știe că sunt cauzate de mutații și prezintă moștenire maternă. Bolile cauzate de mutații ale ADN-ului mitocondrial prezintă multe caracteristici neobișnuite derivate din caracteristicile unice ale biologiei și funcției mitocondriale.

Genomul mitocondrial

Nu tot ARN iar proteinele sintetizate în celulă sunt codificate de ADN-ul nucleului; o proporție mică, dar importantă, este codificată în genele genomului mitocondrial. Acest genom constă dintr-un cromozom circular de 16,5 kilobaze situat în organele mitocondriale, mai degrabă decât în ​​nucleu. Majoritatea celulelor conțin cel puțin 1000 de molecule de ADN mit, distribuite pe sute de mitocondrii individuale. O excepție importantă este ovocitul matur, care are peste 100.000 de copii de ADN mit, care reprezintă până la o treime din conținutul total de ADN din aceste celule.

Cromozomul mitocondrial conține 37 de gene. Ele codifică 13 polipeptide - componente ale enzimelor de fosforilare oxidativă, două tipuri de ARNr și 22 de ARNt necesare pentru traducerea transcriptelor genelor mitocondriale. Polipeptidele rămase ale complexului de fosforilare oxidativă sunt codificate de genomul nuclear.

LA mitADN au fost găsite mai mult de 100 de rearanjamente diferite și 100 de mutații punctuale diferite, cauzatoare de boli la om, afectând adesea sistemul nervos central și sistemul musculo-scheletic (de exemplu, epilepsia mioclonică cu fibre roșii „rupte” - MERRF). Bolile cauzate de aceste mutații au un mod distinct de moștenire datorită a trei caracteristici neobișnuite ale mitocondriilor: segregarea replicativă, homoplasmia și heteroplasmia și moștenirea maternă.

Segregarea replicativă a cromozomului mitocondrial

Prima caracteristică unică cromozom mitocondrial- lipsa segregarii controlate observata in mitoza si meioza a 46 de cromozomi nucleari. În timpul diviziunii celulare, numeroase copii ale mitADN din fiecare mitocondrie a celulei sunt copiate și se dispersează aleatoriu în mitocondriile nou sintetizate. Mitocondriile, la rândul lor, sunt distribuite aleatoriu printre celulele fiice. Acest proces este cunoscut sub numele de segregare replicativă.

Homoplasmia și heteroplasmia cromozomului mitocondrial

A doua caracteristică unică a geneticii mitADN apare deoarece majoritatea celulelor conțin multe copii ale moleculelor de ADN mit. Când apare o mutație în ADN mit, aceasta este inițial prezentă doar în una dintre moleculele din mitocondrii. În timpul segregării replicative, mitocondria care conține mitADN mutant produce mai multe copii ale moleculei mutante.

La divizare, o celulă care conține un amestec de normal și mutant ADN mitocondrial, poate transmite celulelor fiice proporții foarte diferite de ADN mit mutant și sălbatic. O celulă fiică poate obține aleatoriu mitocondrii care conțin o populație pură de ADN mitocondrial normal sau o populație pură de ADN mitocondrial mutant (o situație cunoscută sub numele de homoplasmie). În plus, o celulă fiică poate primi un amestec de mitocondrii cu și fără o mutație (heteroplasmie).

Deoarece expresia fenotipică a mutației în mitADN depinde de proporțiile relative ale ADN-ului mit normal și mutant în celulele care formează diverse țesuturi, penetranța incompletă, expresivitate variabilă și pleiotropia sunt caracteristici tipice ale bolilor mitocondriale.

Moștenirea maternă a ADN-ului mitocondrial

Rezultat definit de caracteristici genetica mitDNA, se numește moștenire maternă. Mitocondriile spermatozoizilor sunt de obicei absente în embrion, astfel încât ADN-ul mit este moștenit de la mamă. Astfel, toți copiii unei femei care este homoplasmatic într-o mutație mitADN vor moșteni mutația, în timp ce niciunul dintre descendenții unui bărbat care poartă aceeași mutație nu va moșteni ADN-ul defect.

moștenirea maternă mutația mitADN homoplasmatică provocând neuropatia optică ereditară a lui Leber.

Particularități moștenirea maternă cu heteroplasmie la mamă, sunt identificate caracteristici suplimentare ale geneticii mitDNA care sunt de importanță medicală. În primul rând, numărul mic de molecule de mitADN din ovocite în curs de dezvoltare crește ulterior până la numărul mare observat în ovocitele mature. Această limitare, urmată de multiplicarea mitADN-ului în timpul oogenezei, caracterizează așa-numitul „gât de sticlă” al geneticii mitocondriale.

De aceea variabilitatea procentuală molecule mutante de ADN mit, găsit la urmașul unei mame cu heteroplasmie, apare, cel puțin parțial, datorită creșterii doar unei părți a cromozomilor mitocondriali în oogeneză. S-ar putea aștepta ca o mamă cu o proporție mare de molecule mutante de ADN mitA să aibă mai multe șanse să producă ouă cu o proporție mare de molecule de ADN mit mutant și, prin urmare, descendenți mai afectați clinic decât o mamă cu o proporție mai mică. Există o excepție de la moștenirea maternă atunci când mama are heteroplasmie pentru o deleție a ADN-ului mit; din motive necunoscute, molecula de deleție mitADN nu este de obicei transmisă de la mamele bolnave clinic la copiii lor.

Deși mitocondriile sunt aproape întotdeauna moștenite exclusiv prin mamă, există cel puțin un exemplu de moștenire paternă a mitADN la pacienții cu miopatie mitocondrială. Prin urmare, la pacienții cu mutații sporadice ale ADN-ului mit, trebuie luată în considerare posibilitatea rară de moștenire paternă a ADN-ului mit.

Definiția exactă a familiei origine este o parte importantă a lucrului cu fiecare pacient. Pedigree-urile pot prezenta atât modele tipice de moștenire mendeliană, cât și altele mai rare cauzate de mutații mitocondriale și mozaicism sexual; sau variante complexe de cazuri familiale care nu corespund niciunuia dintre tipurile de moştenire. Determinarea tipului de moștenire este importantă nu numai pentru stabilirea unui diagnostic la probanda, ci și pentru identificarea altor indivizi din familie care sunt în pericol și au nevoie de examinare și consiliere.

În ciuda greutății analize citogenetice și moleculare Folosit de geneticieni, un istoric familial precis, inclusiv pedigree-ul familiei, rămâne un instrument fundamental pe care toți clinicienii și consultanții genetici îl pot utiliza în planificarea îngrijirii individualizate a pacientului.

Caracterizarea moștenirii mitocondriale:
Femeile care sunt homoplasmatice în mutație transmit această mutație tuturor copiilor; bărbații cu aceeași mutație nu.
Femeile, heteroplasmatice pentru mutații punctuale și dublări, le transmit tuturor copiilor. Proporția de mitocondrii mutante la urmași și, prin urmare, riscul de dezvoltare și severitatea bolii, poate varia semnificativ în funcție de proporția de mitocondrii mutante la mamă și, de asemenea, accidental, din cauza numărului mic de mitocondrii din „gâtul de sticlă”. „ în timpul maturării ovocitelor. Delețiile heteroplasmatice nu sunt de obicei moștenite.
Proporția de mitocondrii mutante în diferite țesuturi ale pacienților cu mutații heteroplasmatice poate varia semnificativ, provocând diverse manifestări ale bolii în aceeași familie cu heteroplasmie cu mutații mitocondriale. Pleiotropismul și expresivitatea variabilă sunt adesea observate la diferiți pacienți din aceeași familie.

Patologia mitocondrială și problemele patogenezei tulburărilor mintale

V.S. Suhorukov

Patologia mitocondrială și problemele de fiziopatologie a tulburărilor mintale

V.S. Suhorukov
Institutul de Cercetare de Pediatrie și Chirurgie Pediatrică din Moscova, Rosmedtekhnologii

În ultimele decenii, în medicină s-a dezvoltat activ o nouă direcție, asociată cu studiul rolului tulburărilor de metabolism energetic celular - procese care afectează organele celulare universale - mitocondriile. În acest sens, a apărut conceptul de „boli mitocondriale”.

Mitocondriile îndeplinesc multe funcții, dar sarcina lor principală este formarea moleculelor de ATP în ciclurile biochimice ale respirației celulare. Principalele procese care apar în mitocondrii sunt ciclul acidului tricarboxilic, oxidarea acizilor grași, ciclul carnitinei, transportul de electroni în lanțul respirator (folosind complexe enzimatice I-IV) și fosforilarea oxidativă (complexul enzimatic V). Disfuncțiile mitocondriale sunt printre cele mai importante (adesea timpurii) stadii de deteriorare a celulelor. Aceste tulburări duc la o lipsă de aprovizionare cu energie a celulelor, întreruperea multor alte importante procesele metabolice, dezvoltarea în continuare a leziunilor celulare până la moartea celulei. Pentru un clinician, evaluarea gradului de disfuncție mitocondrială este esențială atât pentru formarea de idei despre esența și gradul proceselor care au loc la nivel de țesut, cât și pentru elaborarea unui plan de corectare terapeutică a stării patologice.

Conceptul de „boli mitocondriale” s-a format în medicină la sfârșitul secolului al XX-lea din cauza unor boli ereditare descoperite cu puțin timp înainte, ai căror factori etiopatogenetici principali sunt mutațiile genelor responsabile de sinteza proteinelor mitocondriale. În primul rând, au fost studiate bolile asociate cu mutații ale ADN-ului mitocondrial descoperite la începutul anilor 1960. Acest ADN, care are o structură relativ simplă și seamănă cu cromozomul circular al bacteriilor, a fost studiat în detaliu. Structura primară completă a ADN-ului mitocondrial uman (ADN mitocondrial) a fost publicată în 1981 și deja la sfârșitul anilor 1980 a fost dovedit rolul principal al mutațiilor sale în dezvoltarea unui număr de boli ereditare. Acestea din urmă includ atrofia ereditară a nervului optic Leber, sindromul NARP (neuropatie, ataxie, retinită pigmentară), sindromul MERRF (epilepsie mioclonică cu fibre roșii „rupte” în mușchii scheletici), sindromul MELAS (encefalomiopatie mitocondrială, episoade de acidoză lactică) , sindromul Kearns-Sayre (retinită pigmentară, oftalmoplegie externă, bloc cardiac, ptoză, sindrom cerebelos), sindrom Pearson (leziuni ale măduvei osoase, disfuncție pancreatică și hepatică), etc. Numărul descrierilor unor astfel de boli este în creștere în fiecare an. Conform celor mai recente date, frecvența cumulativă a bolilor ereditare asociate cu mutațiile mitDNA ajunge la 1:5000 de persoane din populația generală.

Într-o măsură mai mică, au fost studiate defecte mitocondriale ereditare asociate cu deteriorarea genomului nuclear. Până în prezent, sunt cunoscute relativ puține dintre ele (diverse forme de miopatii infantile, boli Alpers, Ley, Barth, Menkes, sindroame de deficit de carnitină, unele enzime ale ciclului Krebs și lanțul respirator al mitocondriilor). Se poate presupune că numărul lor ar trebui să fie mult mai mare, deoarece genele care codifică informațiile a 98% din proteinele mitocondriale sunt localizate în nucleu.

În general, se poate spune că studiul bolilor cauzate de tulburări ereditare ale funcțiilor mitocondriale a făcut un fel de revoluție în ideile moderne despre aspectele medicale ale metabolismului energetic uman. Pe lângă contribuția la patologia teoretică și la sistematica medicală, una dintre principalele realizări ale „mitocondriologiei” medicale a fost crearea unui set de instrumente de diagnostic eficient (criterii clinice, biochimice, morfologice și genetice moleculare pentru insuficiența mitocondrială polisistemică), care a făcut posibilă pentru a evalua tulburările polisistemice ale metabolismului energetic celular.

În ceea ce privește psihiatrie, deja în anii 30 ai secolului XX, s-au obținut date că la pacienții cu schizofrenie, după efort, nivelul acidului lactic crește brusc. Mai târziu, sub forma unei presupuneri științifice formalizate, a apărut postulatul că unele mecanisme de reglare a schimbului de energie sunt responsabile de lipsa „energiei mentale” în această boală. Cu toate acestea, pentru o perioadă destul de lungă de timp, astfel de presupuneri au fost percepute ca, pentru a spune ușor, „nepromițătoare din punct de vedere științific”. În 1965, S. Kety scria: „Este greu de imaginat că un defect generalizat în metabolismul energetic – un proces care este fundamental pentru fiecare celulă din organism – ar putea fi responsabil pentru caracteristicile extrem de specializate ale schizofreniei”. Cu toate acestea, situația s-a schimbat în următorii 40 de ani. Succesele „medicinei mitocondriale” au fost atât de convingătoare încât au început să atragă atenția unui cerc mai larg de medici, inclusiv psihiatri. Rezultatul creșterii consistente a numărului de studii relevante a fost rezumat în lucrarea lui A. Gardner și R. Boles „Are „psihiatria mitocondrială” un viitor?” . Forma interogativă a postulatului inclusă în titlu purta o nuanță de modestie exagerată. Cantitatea de informații furnizate în articol a fost atât de mare, iar logica autorilor a fost atât de impecabilă încât nu mai exista nicio îndoială cu privire la perspectivele „psihiatriei mitocondriale”.

Până în prezent, există mai multe grupuri de dovezi pentru implicarea tulburărilor în procesele energetice în patogeneza bolilor mintale. Fiecare dintre grupurile de dovezi este discutat mai jos.

Tulburări psihice în bolile mitocondriale

Diferențele în sensibilitatea pragului țesuturilor la producția insuficientă de ATP lasă o amprentă semnificativă asupra tabloului clinic al bolilor mitocondriale. În acest sens, țesutul nervos este de interes în primul rând ca fiind cel mai dependent de energie. De la 40 la 60% din energia ATP din neuroni este cheltuită pentru menținerea gradientului de ioni pe învelișul lor exterior și transmiterea impulsului nervos. Prin urmare, disfuncțiile sistemului nervos central în „bolile mitocondriale” clasice sunt de o importanță capitală și dau motive de a numi principalul complex de simptome „encefalomiopatii mitocondriale”. Din punct de vedere clinic, tulburările cerebrale precum retardul mintal, convulsiile și episoadele asemănătoare unui accident vascular cerebral au apărut în prim-plan. Severitatea acestor forme de patologie în combinație cu tulburări somatice severe poate fi atât de mare încât alte tulburări mai ușoare asociate, în special, cu schimbări de personalitate sau emoționale, rămân în umbră.

Acumularea de informații despre tulburările mintale în bolile mitocondriale a început să apară mult mai târziu în comparație cu tulburările de mai sus. Cu toate acestea, există acum o cantitate suficientă de dovezi pentru existența lor. Tulburările afective depresive și bipolare, halucinațiile și modificările de personalitate au fost descrise în sindromul Kearns-Sayre, sindromul MELAS, oftalmoplegia externă cronică progresivă și neuropatia optică ereditară Leber.

Destul de des dezvoltarea semnelor clasice boala mitocondrială precedată de tulburări psihice moderat severe. Prin urmare, pacienții pot fi observați inițial de către psihiatri. În aceste cazuri, alte simptome ale bolii mitocondriale (fotofobie, vertij, oboseală, slăbiciune musculară etc.) sunt uneori considerate tulburări psihosomatice. Cunoscutul cercetător al patologiei mitocondriale P. Chinnery, într-un articol scris împreună cu D. Turnbull, subliniază: „Complicațiile psihiatrice însoțesc constant boala mitocondrială. Ele iau, de obicei, forma depresiei reactive... Am observat în mod repetat cazuri de depresie severă și tentative de suicid chiar înainte (sublinierea autorilor articolului) ca diagnosticul să fie stabilit.

Dificultățile în stabilirea adevăratului rol al tulburărilor psihice în bolile luate în considerare sunt asociate și cu faptul că simptomele și sindroamele psihiatrice pot fi privite în unele cazuri ca o reacție la o situație dificilă, în altele ca o consecință a leziunilor organice ale creierului (în acest din urmă caz, termenul „psihiatrie” în general neutilizat).

Pe baza materialelor unui număr de recenzii, iată o listă a tulburărilor mintale descrise la pacienții cu forme dovedite de boli mitocondriale 1 . Aceste încălcări pot fi împărțite în trei grupuri. I. Tulburări psihotice - halucinații (auditive și vizuale), simptome de schizofrenie și stări asemănătoare schizofreniei, delir. În unele cazuri, aceste tulburări urmează deteriorării cognitive progresive. II. Tulburări afective și anxioase - stări depresive bipolare și unipolare (cel mai des sunt descrise), stări de panică, fobii. III. Deficiență cognitivă sub formă de tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție. Acest sindrom a fost descris nu numai la pacienții diagnosticați cu o boală „mitocondrială”, ci și la rudele acestora. În special, este descris un caz când o boală bazată pe o deleție a unei perechi de nucleotide de ADN mit în regiunea genei ARN de transfer s-a manifestat pentru prima dată în anii de școală a unui băiat sub forma unei tulburări de hiperactivitate cu deficit de atenție. Progresia encefalomiopatiei mitocondriale a dus la moartea acestui pacient la varsta de 23 de ani. IV. Tulburări de personalitate. Astfel de tulburări au fost descrise într-un număr de cazuri cu diagnostice confirmate prin studii genetice moleculare. De regulă, tulburările de personalitate se dezvoltă după tulburări cognitive. Este descris un caz de autism la un pacient cu o mutație punctiformă mitADN în regiunea genei ARN de transfer.

Trăsături comune caracteristice bolilor mitocondriale și psihiatrice

Vorbim despre o anumită similitudine clinică a unor boli psihice și sindroame mitocondriale, precum și tipuri comune de moștenire a acestora.

În primul rând, se atrage atenția asupra datelor privind prevalența cazurilor de moștenire maternă a anumitor boli psihice, în special tulburări bipolare. O astfel de moștenire nu poate fi explicată în termeni de mecanisme autozomale, iar numărul egal de bărbați și femei în rândul pacienților cu tulburări bipolare face puțin probabil ca moștenirea legată de X să fie posibilă în acest caz. Cea mai adecvată explicație pentru aceasta poate fi conceptul de transmitere a informațiilor ereditare prin ADN mit. Există, de asemenea, o tendință pentru moștenirea maternă la pacienții cu schizofrenie. Adevărat, în acest sens există o explicație alternativă folosită în contextul nostru: se presupune că această tendință se poate datora condițiilor inegale pentru pacienții de diferite sexe în căutarea unui partener.

O confirmare indirectă a legăturii dintre bolile mitocondriale și unele boli psihice este, de asemenea, o tendință la ciclicitatea manifestărilor clinice ale acestora. Cu boli precum tulburarea bipolară, acest lucru este cunoscut. Cu toate acestea, date despre ritmurile ultra-, circadiene și sezoniere ale manifestărilor clinice ale stărilor disenergetice încep acum să se acumuleze și în mitocondriologie. Această caracteristică a determinat chiar și numele uneia dintre citopatiile mitocondriale nosologice - „sindromul de vărsături ciclice”.

În cele din urmă, asemănarea considerată a celor două grupe de boli apare în semnele somatice care le însoțesc. Simptomele psihosomatice bine cunoscute de psihiatri, precum deficiența de auz, durerile musculare, oboseala, migrenele, sindromul colonului iritabil, sunt descrise constant în complexul de simptome al bolilor mitocondriale. După cum scriu A. Gardner și R. Boles, „dacă disfuncția mitocondrială este unul dintre factorii de risc pentru dezvoltarea anumitor boli psihice, aceste simptome somatice comorbide pot fi rezultatul disfuncției mitocondriale mai degrabă decât o manifestare a „detresei comunicative”,” model ipocondrial” sau „achiziție secundară” („câștig secundar”)”. Uneori, astfel de termeni sunt folosiți pentru a se referi la fenomenul de somatizare a tulburărilor mintale.

În concluzie, subliniem încă o asemănare: o creștere a densității substanței albe determinată cu ajutorul imagisticii prin rezonanță magnetică se remarcă nu numai în tulburările afective bipolare și depresia majoră cu debut tardiv, ci și în cazurile de modificări ischemice ale encefalopatiilor mitocondriale.

Semne de disfuncție mitocondrială în boli mintale

Schizofrenie

După cum am menționat mai sus, menționarea semnelor de acidoză lactică și a altor modificări biochimice, care indică o încălcare a metabolismului energetic în schizofrenie, a început să apară din anii 30 ai secolului XX. Însă abia începând cu anii 1990, numărul lucrărilor relevante a început să crească în mod deosebit semnificativ, iar nivelul metodologic al cercetării de laborator a crescut, ceea ce s-a reflectat într-o serie de publicații de recenzie.

Pe baza lucrărilor publicate, D. Ben-Shachar și D. Laifenfeld au împărțit toate semnele tulburărilor mitocondriale în schizofrenie în trei grupe: 1) tulburări morfologice ale mitocondriilor; 2) semne ale unei încălcări a sistemului de fosforilare oxidativă; 3) tulburări în expresia genelor responsabile de proteinele mitocondriale. Această împărțire poate fi susținută de exemple din alte lucrări.

Autopsia țesutului cerebral la pacienții cu schizofrenie L. Kung și R. Roberts a relevat o scădere a numărului de mitocondrii în cortexul frontal, nucleul caudat și putamen. În același timp, s-a remarcat că a fost mai puțin pronunțată la pacienții tratați cu antipsihotice și, prin urmare, autorii au considerat că este posibil să se vorbească despre normalizarea proceselor mitocondriale din creier sub influența terapiei antipsihotice. Acest lucru dă motive să menționăm articolul lui N.S. Kolomeets și N.A. Uranova despre hiperplazia mitocondrială la terminalele axonilor presinaptici din zona substanței negre în schizofrenie.

L. Cavelier et al. , examinând materialul de autopsie al creierului pacienților cu schizofrenie, a evidențiat o scădere a activității complexului IV al lanțului respirator în nucleul caudat.

Aceste rezultate ne-au permis să sugerăm un rol primar sau secundar al disfuncției mitocondriale în patogeneza schizofreniei. Cu toate acestea, materialul de autopsie studiat a fost legat de pacienții tratați cu antipsihotice și, în mod natural, tulburările mitocondriale au fost asociate cu expunerea la medicamente. Rețineți că astfel de presupuneri, adesea neîntemeiate, însoțesc întreaga istorie a descoperirii modificărilor mitocondriale în diverse corpuriși sisteme în boli mintale și alte boli. În ceea ce privește posibila influență a neurolepticelor în sine, trebuie amintit că tendința de acidoză lactică la pacienții cu schizofrenie a fost descoperită încă din 1932, cu aproape 20 de ani înainte de apariția lor.

O scădere a activității diferitelor componente ale lanțului respirator a fost găsită în cortexul frontal și temporal, precum și în ganglionii bazali ai creierului și în alte elemente de țesut - trombocite și limfocite la pacienții cu schizofrenie. Acest lucru a făcut posibil să vorbim despre natura polisistemică a insuficienței mitocondriale. S. Whatley și colab. , în special, a arătat că în cortexul frontal activitatea complexului IV scade, în cortexul temporal - complexe I, III și IV; în ganglionii bazali - complexe I și III nu s-au constatat modificări la nivelul cerebelului. Trebuie menționat că activitatea enzimei intramitocondriale, citrat sintetaza, a corespuns valorilor de control în toate zonele studiate, ceea ce a dat motive să vorbim despre specificitatea rezultatelor obținute pentru schizofrenie.

Pe lângă studiile avute în vedere, se pot cita lucrările efectuate în anii 1999-2000. lucrarea lui J. Prince et al. care a studiat activitatea complexelor respiratorii în diferite părți ale creierului pacienților cu schizofrenie. Acești autori nu au găsit semne de modificări ale activității complexului I, dar activitatea complexului IV a fost redusă în nucleul caudat. În același timp, acesta din urmă, precum și activitatea complexului II, a fost crescută în coajă și în nucleul accumbens. Mai mult, o creștere a activității complexului IV în coajă s-a corelat semnificativ cu severitatea disfuncției emoționale și cognitive, dar nu și cu gradul de tulburări motorii.

Trebuie remarcat faptul că autorii majorității lucrărilor citate mai sus au atribuit semnele tulburărilor de metabolism energetic efectelor neurolepticelor. În 2002, date foarte interesante în acest sens au fost publicate de A. Gardner et al. asupra enzimelor mitocondriale și producerii de ATP în probele de biopsie musculară de la pacienți cu schizofrenie tratați cu antipsihotice și netratați cu acestea. Ei au descoperit că o scădere a activității enzimelor mitocondriale și a producției de ATP a fost constatată la 6 din 8 pacienți care nu au primit antipsihotice, iar o creștere a producției de ATP a fost constatată la pacienții aflați sub terapie antipsihotică. Aceste date au confirmat într-o anumită măsură concluziile anterioare făcute de L. Kung și R. Roberts.

În 2002, au fost publicate rezultatele unei alte lucrări remarcabile. A studiat activitatea complexului I al lanțului respirator în trombocitele a 113 pacienți cu schizofrenie, în comparație cu 37 de pacienți sănătoși. Pacienții au fost împărțiți în trei grupe: lotul 1 - cu episod psihotic acut, lotul 2 - cu formă activă cronică și lotul 3 - cu schizofrenie reziduală. Rezultatele au arătat că activitatea complexului I a fost semnificativ crescută în comparație cu controlul la pacienții din loturile 1 și 2 și a scăzut la pacienții din lotul 3. Mai mult, s-a constatat o corelație semnificativă între parametrii biochimici obținuți și severitatea simptomelor clinice ale boala. Modificări similare au fost obținute în studiul subunităților flavoproteice ale complexului I din același ARN și material proteic. Rezultatele acestui studiu nu numai că au confirmat probabilitatea mare a insuficienței mitocondriale multisistem în schizofrenie, dar au permis autorilor să recomande metode de laborator adecvate pentru monitorizarea bolii.

După 2 ani în 2004, D. Ben-Shachar et al. au publicat date interesante despre efectul dopaminei asupra lanțului respirator al mitocondriilor, care joacă un rol semnificativ în patogeneza schizofreniei. S-a descoperit că dopamina poate inhiba activitatea complexului I și producția de ATP. În același timp, activitatea complexelor IV și V nu se modifică. S-a dovedit că, spre deosebire de dopamină, norepinefrina și serotonina nu afectează producția de ATP.

De remarcat este accentul pus în lucrările de mai sus asupra disfuncției complexului I al lanțului respirator mitocondrial. Acest tip de schimbare poate reflecta tulburări relativ moderate ale activității mitocondriale, care sunt mai semnificative din punctul de vedere al reglării funcționale a metabolismului energetic decât scăderile brute (aproape de letale pentru celulă) ale activității citocrom oxidazei.

Să ne oprim acum pe scurt asupra aspectului genetic al patologiei mitocondriale în schizofrenie.

În 1995-1997 L. Cavelier et al. s-a constatat că nivelul de „deleție normală” a mitDNA (cea mai comună ștergere a 4977 de perechi de baze, care afectează genele complexelor subunităților I, IV și V și stă la baza mai multor boli mitocondriale severe, cum ar fi sindromul Kearns-Sayre etc. ) nu este modificat în materialul de autopsie al creierului pacienților cu schizofrenie, nu se acumulează odată cu vârsta și nu se corelează cu activitatea alterată a citocrom oxidazei. Prin secvențierea genomului mitocondrial la pacienții cu schizofrenie, cercetătorii acestui grup au arătat prezența unui polimorfism al genei citocromului b diferit de cel de control.

În acești ani au fost publicate și o serie de lucrări ale grupului R. Marchbanks și colab. care a studiat expresia atât a ARN-ului nuclear cât și mitocondrial în cortexul frontal în cazurile de schizofrenie. Ei au descoperit că toate secvențele crescute de la control au fost legate de genele mitocondriale. A crescut semnificativ, în special, expresia genei mitocondriale a subunității a 2-a a citocrom oxidazei. Alte patru gene au fost legate de ARN-ul ribozomal mitocondrial.

Cercetătorii japonezi, care au examinat 300 de cazuri de schizofrenie, nu au găsit semne ale mutației 3243AG (care provoacă o încălcare a complexului I în sindromul MELAS). Nu a fost găsită o frecvență crescută de mutație în genele mitocondriale ale subunității a 2-a a complexului I, citocromul b și ribozomii mitocondriali în schizofrenie în munca lui K. Gentry și V. Nimgaonkar.

R. Marchbanks et al. a găsit o mutație în perechea de nucleotide 12027 a mitDNA (gena subunității a 4-a a complexului I), care a fost prezentă la pacienții de sex masculin cu schizofrenie și care nu a fost la femei.

Caracterizarea a trei gene nucleare ale complexului I a fost studiată în cortexul prefrontal și vizual al pacienților cu schizofrenie de către R. Karry și colab. . Ei au descoperit că transcripția și translația unor subunități a fost redusă în cortexul prefrontal și crescut în cortexul vizual (autorii au interpretat aceste date în conformitate cu conceptul de „hipofrontalitate” în schizofrenie). În studiul genelor (inclusiv genele pentru proteinele mitocondriale) în țesutul hipocampal al pacienților cu schizofrenie tratați cu antipsihotice, nu s-au găsit modificări.

Cercetătorii japonezi K. Iwamoto et al. , studiind modificările genelor responsabile de informațiile ereditare pentru proteinele mitocondriale din cortexul prefrontal în schizofrenie în legătură cu tratamentul cu antipsihotice, a obținut dovezi în favoarea efectelor medicamentului asupra metabolismului energetic celular.

Rezultatele de mai sus pot fi completate cu date din studiile intravitale, care au fost revizuite de W. Katon et al. : la studierea distribuției izotopului de fosfor 31P folosind spectroscopie de rezonanță magnetică, a fost evidențiată o scădere a nivelului de sinteză a ATP în ganglionii bazali și lobul temporal al creierului pacienților cu schizofrenie.

Depresia și tulburările afective bipolare

Cercetătorii japonezi T. Kato et al. spectroscopia de rezonanță magnetică a evidențiat o scădere a pH-ului intracelular și a nivelului de fosfocreatină în lobul frontal al creierului la pacienții cu tulburări bipolare, inclusiv la cei care nu au primit tratament. Aceiași autori au relevat o scădere a nivelului de fosfocreatină în lobul temporal la pacienții rezistenți la terapia cu litiu. Alți autori au constatat o scădere a nivelului de ATP în lobul frontal și ganglionii bazali ai pacienților cu depresie majoră. Rețineți că semne similare au fost observate la pacienții cu unele boli mitocondriale.

În ceea ce privește datele genetice moleculare, trebuie remarcat imediat că rezultatele unui număr de studii indică absența dovezilor pentru implicarea delețiilor mitDNA în dezvoltarea tulburărilor de dispoziție.

O serie de studii ale polimorfismului ADN-ului mit, pe lângă faptul însuși diferența dintre haplotipurile sale la pacienții cu tulburări bipolare și cei examinați din grupul de control, au evidențiat unele mutații caracteristice primului, în special, în pozițiile 5178 și 10398 - ambele poziții sunt în zona genelor complexului I.

Există rapoarte despre prezența mutațiilor în genele complexului I, nu numai în cele mitocondriale, ci și în cele nucleare. Deci, în culturile de celule limfoblastoide obținute de la pacienți cu tulburări bipolare, a fost găsită o mutație în gena NDUFV2, localizată pe cromozomul 18 (18p11) și care codifică una dintre subunitățile complexului I. Secvențierea MitDNA a pacienților cu tulburări bipolare a relevat o mutație caracteristică la poziția 3644 a genei subunității ND1, care aparține și complexului I. S-a constatat o creștere a nivelului de translație (dar nu a transcripției) pentru unele subunități ale complexului I din cortexul vizual al pacienților cu tulburare bipolară. Printre alte studii, vom cita două studii în care au fost investigate genele lanțului respirator și au fost găsite tulburări genetice moleculare ale acestora în cortexul prefrontal și hipocampul pacienților cu tulburări bipolare. Într-una din lucrările lui A. Gardner et al. la pacienții cu depresie majoră au fost relevate o serie de tulburări ale enzimelor mitocondriale și o scădere a nivelului producției de ATP în țesutul muscular scheletic, în timp ce s-a constatat o corelație semnificativă între gradul de scădere a producției de ATP și manifestari clinice dezordine mentala.

Alte tulburări psihice

Există puține cercetări privind disfuncția mitocondrială în alte tulburări psihice. Unele dintre ele au fost menționate în secțiunile anterioare ale revizuirii. Aici, menționăm în mod specific lucrările lui P. Filipek și colab. , care a descris 2 copii cu autism și o mutație în cromozomul 15, în regiunea 15q11-q13. Ambii copii au avut întârziere moderată a dezvoltării motorii, letargie, hipotensiune arterială severă, acidoză lactică, activitate scăzută a complexului III și hiperproliferare mitocondrială în fibrele musculare. Această lucrare se remarcă prin faptul că a fost prima care a descris tulburările mitocondriale în complexul de simptome al unei boli asociate etiologic cu o anumită regiune a genomului.

Date genealogice privind posibilul rol al tulburărilor mitocondriale în patogeneza bolilor mintale

Mai sus, am menționat deja o astfel de caracteristică a unui număr de boli mintale ca o frecvență crescută a cazurilor de moștenire maternă, care poate indica indirect implicarea patologiei mitocondriale în patogeneza lor. Cu toate acestea, există dovezi mai convingătoare pentru aceasta din urmă în literatură.

În anul 2000 au fost publicate datele obţinute de F. McMahon şi colab. care au secvențiat întregul genom mitocondrial în 9 probe neînrudite, toți provenind dintr-o familie extinsă cu transmitere maternă a tulburării bipolare. Nu au existat diferențe evidente între haplotipuri în comparație cu familiile de control. Totuși, pentru unele poziții ale mitDNA (709, 1888, 10398 și 10463) s-a constatat o disproporție între persoanele bolnave și cele sănătoase. În același timp, putem observa coincidența datelor de pe poziția 10398 cu datele deja menționate ale autorilor japonezi, care au sugerat că polimorfismul 10398A mitDNA este un factor de risc pentru dezvoltarea tulburărilor bipolare.

Cea mai semnificativă dovadă genealogică a rolului disfuncțiilor mitocondriale în dezvoltarea tulburărilor mintale este faptul că pacienții cu boli mitocondriale clasice au rude (mai des pe partea maternă) cu tulburări psihice moderate. Anxietatea și depresia sunt adesea menționate printre astfel de tulburări. Deci, în lucrarea lui J. Shoffner et al. s-a constatat că severitatea depresiei la mamele pacienţilor „mitocondriali” este de 3 ori mai mare decât în ​​lotul martor.

De remarcat este lucrarea lui B. Burnet et al. care a efectuat un sondaj anonim asupra pacienților cu boli mitocondriale, precum și a membrilor familiei acestora, timp de 12 luni. Printre întrebările au fost legate de starea de sănătate a părinților și rudelor apropiate ale pacienților (pe linie paternă și maternă). Astfel, au fost studiate 55 de familii (Grupul 1) cu o suspectă maternă și 111 familii (Grupul 2) cu un mod suspect de moștenire non-maternă a bolii mitocondriale. Ca urmare, rudele pacienților din partea maternă, comparativ cu partea paternă, au prezentat o frecvență mai mare a mai multor stări patologice. Printre acestea, alături de migrene și sindromul de colon iritabil, a fost și depresia. În lotul 1, disfuncții intestinale, migrene și depresie au fost observate la un procent mai mare de mame din familiile chestionate - 60, 54 și respectiv 51%; în al 2-lea grup - în 16, 26 și, respectiv, 12% (p<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.

Aspecte farmacologice ale patologiei mitocondriale în bolile mintale

Efectul medicamentelor utilizate în psihiatrie asupra funcției mitocondriale

În secțiunile anterioare ale revizuirii, am atins deja pe scurt problemele de terapie. În special, a fost discutată problema posibilului efect al antipsihoticelor asupra funcțiilor mitocondriale. S-a descoperit că clorpromazina și alți derivați de fenotiazină, precum și antidepresivele triciclice, pot afecta metabolismul energetic în țesutul cerebral: pot reduce nivelul de fosforilare oxidativă în anumite zone ale creierului, pot decupla oxidarea și fosforilarea, pot reduce activitatea complexul I și ATPaza, scad nivelul de utilizare a ATP. Cu toate acestea, interpretarea faptelor în acest domeniu necesită o mare atenție. Astfel, decuplarea oxidării și fosforilării sub influența neurolepticelor nu a fost observată în niciun caz în toate zonele creierului (nu este determinată în cortex, talamus și nucleul caudat). În plus, există date experimentale privind stimularea respirației mitocondriale de către neuroleptice. În secțiunile anterioare ale revizuirii, prezentăm și lucrări care mărturisesc efectul pozitiv al antipsihoticelor asupra funcției mitocondriale.

Carbamazepina și valproatul sunt cunoscute pentru capacitatea lor de a suprima funcția mitocondrială. Carbamazepina duce la o creștere a nivelului de lactat din creier, iar valproatul este capabil să inhibe procesele de fosforilare oxidativă. Același tip de efecte (deși numai la doze mari) au fost dezvăluite într-un studiu experimental al inhibitorilor recaptării serotoninei.

Litiul, utilizat pe scară largă în tratamentul tulburărilor bipolare, de asemenea, aparent, poate avea un efect pozitiv asupra proceselor de metabolism energetic celular. Concurează cu ionii de sodiu, participând la reglarea pompelor de calciu din mitocondrii. A. Gardner și R. Boles, în recenzia lor, îl citează pe T. Gunter, un cunoscut specialist în metabolismul calciului mitocondrial, care consideră că litiul „poate afecta rata cu care acest sistem se adaptează la diferite condiții și nevoi diferite de ATP”. În plus, se presupune că litiul reduce activarea cascadei apoptotice.

A. Gardner și R. Boles citează în recenzia de mai sus o mulțime de dovezi clinice indirecte ale efectului pozitiv al medicamentelor psihotrope asupra simptomelor, probabil dependente de procesele disenergetice. Astfel, administrarea intravenoasă de clorpromazină și alte antipsihotice reduce cefaleea migrenoasă. Eficiența antidepresivelor triciclice în tratamentul migrenei, sindromului de vărsături ciclice și sindromului de colon iritabil este bine cunoscută. Carbamazepina și valproatul sunt utilizate în tratamentul nevralgiei și al altor sindroame dureroase, inclusiv migrene. Inhibitorii recaptării litiului și serotoninei sunt, de asemenea, eficienți în tratamentul migrenei.

Analizând informațiile destul de contradictorii date mai sus, putem concluziona că medicamentele psihotrope sunt, fără îndoială, capabile să influențeze procesele de schimb de energie cerebrală și activitatea mitocondrială. Mai mult, această influență nu este unic stimulatoare sau inhibitoare, ci mai degrabă „reglătoare”. În același timp, poate fi diferit în neuronii din diferite părți ale creierului.

Cele de mai sus sugerează că lipsa de energie din creier, probabil, se referă în primul rând la zonele afectate în special de procesul patologic.

Eficacitatea medicamentelor energotrope în tulburările mintale

Sub aspectul problemei luate în considerare, este important să se obțină dovezi ale scăderii sau dispariției componentelor psihopatologice ale sindroamelor mitocondriale.

Sub acest aspect, mesajul lui T. Suzuki et al., merită atenție în primul rând. despre un pacient cu tulburări asemănătoare schizofreniei pe fondul sindromului MELAS. După aplicarea coenzimei Q10 și acidului nicotinic, mutismul pacientului a dispărut timp de câteva zile. Există, de asemenea, o lucrare care raportează succesul dicloracetatului (deseori folosit în „medicina mitocondrială” pentru a reduce nivelul lactatului) la un tânăr de 19 ani cu sindrom MELAS, în relație cu efectul asupra imaginii delirului cu auditive și vizuale. halucinații.

Literatura de specialitate conține, de asemenea, o descriere a istoricului unui pacient cu sindrom MELAS cu o mutație punctuală detectată 3243 mitADN. Acest pacient a dezvoltat psihoză cu halucinații auditive și iluzii de persecuție, care a fost gestionată în decurs de o săptămână cu doze mici de haloperidol. Cu toate acestea, a dezvoltat mai târziu mutism și matitate afectivă, care nu au răspuns la tratamentul cu haloperidol, dar au dispărut după un tratament timp de o lună cu idebenonă (un analog sintetic al coenzimei Q10) în doză de 160 mg/zi. La un alt pacient cu sindrom MELAS, coenzima Q10 în doză de 70 mg/zi a ajutat să facă față maniei de persecuție și comportamentului agresiv. Succesul utilizării coenzimei Q10 în tratamentul sindromului MELAS a fost, de asemenea, afirmat în lucrare: vorbim despre un pacient care nu numai că a prevenit episoadele asemănătoare AVC, dar a stopat durerile de cap, tinitusul și episoadele psihotice.

Există, de asemenea, rapoarte privind eficacitatea terapiei energizante-tropice la pacienții cu boli mintale. Astfel, a fost descris un pacient de 23 de ani cu depresie rezistentă la tratament, a cărei severitate a scăzut semnificativ după o utilizare de 2 luni a coenzimei Q10 în doză de 90 mg pe zi. Un caz similar este descris în lucrare. Utilizarea carnitinei în combinație cu cofactorii metabolismului energetic s-a dovedit a fi eficientă în tratamentul autismului.

Astfel, în literatura modernă există unele dovezi ale unui rol semnificativ al tulburărilor mitocondriale în patogeneza tulburărilor mintale. Rețineți că în această revizuire, nu ne-am oprit asupra bolilor neurodegenerative ale vârstnicilor, pentru cele mai multe dintre ele, importanța tulburărilor mitocondriale a fost deja dovedită, iar luarea în considerare a acestora necesită o publicare separată.

Pe baza datelor de mai sus, se poate susține că a apărut necesitatea de a combina eforturile psihiatrilor și specialiștilor care se ocupă de bolile mitocondriale, vizând atât studierea bazelor disenergetice ale tulburărilor de activitate nervoasă superioară, cât și analizarea manifestărilor psihopatologice. a bolilor asociate cu tulburări ale metabolismului energetic celular. Sub acest aspect, atât noile abordări diagnostice (clinice și de laborator), cât și dezvoltarea de noi metode de tratament necesită atenție.

1 Trebuie remarcat faptul că, printre descrierile corespunzătoare, un loc mare este ocupat de cazurile cu o mutație mitDNA 3243AG detectată, o cauză general recunoscută a dezvoltării sindromului MELAS.

Literatură

1. Knorre D.G., Myzina S.D. Chimie biologică. M: Nauka 2002.
2. Lehninger A. Fundamentele biochimiei. Ed. V.A. Engelhardt. M: Mir 1985.
3. Lukyanova L.D. Disfuncția mitocondrială este un proces patologic tipic, mecanismul molecular al hipoxiei. În: Probleme de hipoxie: aspecte moleculare, fiziologice și medicale. Ed. L.D. Lukyanova, I.B. Uşakov. M - Voronezh: Origins 2004; 8-50.
4. Severin E.S., Aleynikova T.L., Osipov E.V. Biochimie. M: Medicină 2000.
5. Sukhorukov V.S. Disfuncțiile congenitale ale enzimelor mitocondriale și rolul lor în formarea hipoxiei tisulare și a stărilor patologice asociate. În: Probleme de hipoxie: aspecte moleculare, fiziologice și medicale. Ed. L.D. Lukyanova, I.B. Ushakov. M: Origins 2004; 439-455.
6. Sukhorukov V.S. La dezvoltarea fundamentelor raționale ale terapiei energetic-tropice. Rational pharmacoter 2007; 2:40-47.
7. Altschule M.D. Metabolismul carbohidraților în bolile mintale: modificări asociate în metabolismul fosfaților. În: S.E. Himwich (ed.). Biochimie, schizofrenie și boli afective. Baltimore 1979; 338-360.
8. Altshuler L.L., Curran J.G., Hauser P. et al. Hiperintensități T2 în tulburarea bipolară; comparație imagistica prin rezonanță magnetică și meta-analiză literatură. Am J Psychiat 1995; 152:1139-1144.
9. Andersen J.M., Sugerman K.S., Lockhart J.R., Weinberg W.A. Terapie profilactică eficientă pentru sindromul de vărsături ciclice la copii care utilizează amitriptilină sau ciproheptadină. Pediatrie 1997; 100:977-81.
10. Baldassano C.F., Ballas C.A., O'Reardon J.P. Regândirea paradigmei de tratament pentru depresia bipolară: importanța managementului pe termen lung. CNS Spectr 2004; 9: Suppl 9: 11-18.
11. Barkovich A.J., Good W.V., Koch T.K., Berg B.O. Tulburări mitocondriale: analiza caracteristicilor lor clinice și imagistice. AJNR Am J Neuroradiol 1998; 14:1119-1137.
12. Ben-Shachar D. Disfuncția mitocondrială în schizofrenie: o posibilă legătură cu dopamină. J Neurochem 2002; 83: 1241-1251.
13. Ben-Shachar D., Laifenfeld D. Mitocondriile, plasticitatea sinaptică și schizofrenia. Int Rev Neurobiol 2004; 59:273-296.
14. Ben-Shachar D., Zuk R., Gazawi H., Ljubuncic P. Toxicitatea dopaminei implică inhibarea complexului I mitocondrial: implicații asupra tulburărilor neuropsihiatrice legate de dopamină. Biochem Pharmacol 2004; 67: 1965-1974.
15. Berio A., Piazzi A. Un caz de sindrom Kearns-Sayre cu tiroidită autoimună și posibilă encefalopatie Hashimoto. Panminerva Med 2002; 44:265-269.
16. Boles R.G., Adams K., Ito M., Li B.U. Moștenirea maternă în sindromul de vărsături ciclice cu boală neuromusculară. Am J Med Genet A 2003; 120:474-482.
17. Boles R.G., Burnett B.B., Gleditsch K. et al. O predispoziție ridicată la depresie și anxietate la mamele și alte rude matrilineale ale copiilor cu presupuse tulburări mitocondriale moștenite materne. Am J Med Genet Neuropsychiatr Genet 2005; 137:20-24.
18. Brown F.W., Golding J.M., Smith G.R.Jr. Comorbiditatea psihiatrică în tulburarea de somatizare de îngrijire primară. Psychosom Med 1990; 52:445-451.
19. Burnet B.B., Gardner A., ​​​​Boles R.G. Moștenirea mitocondrială în depresie, dismotilitate și migrenă? J Afect Disord 2005; 88:109-116.
20. Cavelier L., Jazin E.E., Eriksson I. et al. Scăderea activității citocrom-c oxidazei și lipsa acumulărilor legate de vârstă de deleții de ADN mitocondrial în creierul schizofrenicilor. Genomics 1995; 29:217-224.
21. Chang T.S., Johns D.R., Walker D. și colab. Studiul clinicopatologic ocular al sindroamelor de suprapunere a encefalomiopatiei mitocondriale. Arch Ophthalmol 1993; 111:1254-1262.
22. Chinnery P.F., Turnbull D.M. Medicina mitocondrială. Q J Med 1997; 90:657-667.
23. Citrome L. Schizofrenie și valproat. Psychopharmacol Bull 2003;7: Suppl 2: 74-88.
24. Corruble E., Guelfi J.D. Plângeri de durere la pacienții depresivi. Psihopatologie 2000; 33:307-309.
25. Coulehan J.L., Schulberg H.C., Block M.R., Zettler-Segal M. Simptom patterns of depression in ambulatory medical and psychiatric patients. J Nerv Ment Dis 1988; 176:284-288.
26. Crowell M.D., Jones M.P., Harris L.A. et al. Antidepresive în tratamentul sindromului de colon iritabil și sindroamelor dureroase viscerale. Curr Opin Investig Drugs 2004; 5:736-742.
27. Curti C., Mingatto F.E., Polizello A.C. et al. Fluoxetina interacționează cu stratul dublu lipid al membranei interioare în mitocondriile izolate ale creierului de șobolan, inhibând transportul de electroni și activitatea F1F0-ATPazei. Mol Cell Biochem 1999; 199:103-109.
28. Decsi L. Efectele biochimice ale medicamentelor care acționează asupra sistemului nervos central. Clorpromazina. În: E. Jucker (ed.). progres în cercetarea medicamentelor. Basel și Stuttgart: Birkhauser Verlag 1965; 139-145.
29. Domino E.F., Hudson R.D., Zografi G. Substituted phenothiazines: pharmacology and chemical structure. În: A. Burger (ed.). Medicamente care afectează sistemul nervos central. Londra: Edward Arnold 1968; 327-397.
30. Dror N., Klein E., Karry R. şi colab. Alterări dependente de stare în activitatea complexului I mitocondrial în trombocite: un potențial marker periferic pentru schizofrenie. Mol Psihiatul 2002; 7:995-1001.
31. Easterday O.D., Featherstone R.M., Gottlieb J.S. et al. Relațiile dintre glutationul din sânge, acidul lactic și acidul piruvic în schizofrenie. AMA Arch Neurol Psychiat 1952; 68:48-57.
32. Fabre V., Hamon M. Mecanisme de acțiune ale antidepresivelor: date noi de la Escitalopram. encefale 2003; 29:259-265.
33. Fadic R., Johns D.R. Spectrul clinic al bolilor mitocondriale. Semin Neurol 1996; 16:11-20.
34. Fattal O., Budur K., Vaughan A.J., Franco K. Revizuirea literaturii privind tulburările mentale majore la pacienții adulți cu boli mitocondriale. Psihosomatică 2006; 47:1-7.
35. Filipek P.A., Juranek J., Smith M. și colab. Disfuncția mitocondrială la pacienții cu autism cu duplicare inversată 15q. Ann Neurol 2003; 53:801-804.
36. Fisher H. O nouă abordare a terapiei departamentului de urgență a migrenei cu haloperidol intravenos: o serie de cazuri. J Emerge Med 1995; 13:119-122.
37. Fuxe K., Rivera A., Jacobsen K.X. et al. Dinamica transmisiei de volum în creier. Concentrați-vă pe comunicarea catecolaminei și peptidelor opioide și rolul proteinei de decuplare 2. J Neural Transm 2005; 112:65-76.
38. Gardner A., ​​Wibom R., Nennesmo I. și colab. Funcția mitocondrială în schizofrenia fără neuroleptice și medicată. Eur Psychiat 2002; 17: Suppl 1: 183s.
39. Gardner A., ​​​​Johansson A., Wibom R. și colab. Alterări ale funcției mitocondriale și corelații cu trăsăturile de personalitate la pacienții selectați cu tulburare depresivă majoră. J Afect Disord 2003; 76:55-68.
40. Gardner A., ​​​​Pagani M., Wibom R. și colab. Modificări ale rcbf și disfuncție mitocondrială în tulburarea depresivă majoră: raport de caz. Acta Psychiat Scand 2003; 107:233-239.
41. Gardner A. Disfuncție mitocondrială și alterări ale creierului HMPAO SPECT în tulburarea depresivă - perspective asupra originilor „somatizării” . Karolinska Institutet, Neurotec Institution, Division of Psychiatry, Stockholm, 2004. http://diss.kib.ki.se/2004/91-7349-903-X/thesis.pdf 42. Gardner A., ​​​​Boles R.G. Este o „psihiatrie mitocondrială” în viitor? Un revizuire. Current Psychiatry Rev 2005; 1:255-271.
42. Gentry K.M., Nimgaonkar V.L. Variante de ADN mitocondrial în schizofrenie: studii de asociere. Psihiatul Genet 2000; 10:27-31.
43. Ghribi O., Herman M.M., Spaulding N.K., Savory J. Lithium inhibă apoptoza indusă de aluminiu în hipocampul iepurelui, prin prevenirea translocației citocromului c, scăderea Bcl-2, creșterea Bax și activarea caspazei3. J Neurochem 2002; 82:137-145.
44. Goldstein J.M., Faraone S.V., Chen W.J. et al. Diferențele de sex în transmiterea familială a schizofreniei. Br J Psychiat 1990; 156:819-826.
45. Graf W.D., Marin-Garcia J., Gao H.G. et al. Autism asociat cu mutația ARN(Lys) de transfer ADN mitocondrial G8363A. J Child Neurol 2000; 15:357-361.
46. Hardeland R., Coto-Montes A., Poeggeler B. Ritmuri circadiene, stres oxidativ și mecanisme de apărare antioxidantă. Chronobiol Int 2003; 20:921-962.
47. Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A. Deleții ale ADN-ului mitocondrial muscular la pacienții cu miopatii mitocondriale. Natura 1988; 331:717-719.
48. Inagaki T., Ishino H., Seno H. şi colab. Simptome psihiatrice la un pacient cu diabet zaharat asociate cu mutații punctiforme în ADN-ul mitocondrial. Biol Psychiat 1997; 42:1067-1069.
49. Iwamoto K., Bundo M., Kato T. Expresia alterată a genelor mitocondriale în creierul postmortem al pacienților cu tulburare bipolară sau schizofrenie, după cum a evidențiat analiza microarray ADN-ului la scară largă. Hum Mol Genet 2005; 14:241-253.
50. Karry R., Klein E., Ben Shachar D. Expresia subunităților complexului I mitocondrial este alterată în schizofrenie: un studiu postmortem. Biol Psychiat 2004; 55:676-684.
51. Kato T., Takahashi S., Shioiri T., Inubushi T. Modificări ale metabolismului fosforului cerebral în tulburarea bipolară detectate prin spectroscopie de rezonanță magnetică 31P și 7Li in vivo. J Afect Disord 1993; 27:53-60.
52. Kato T., Takahashi S., Shioiri T. et al. Reducerea fosfocreatinei cerebrale în tulburarea bipolară II detectată prin spectroscopie de rezonanță magnetică cu fosfor-31. J Afect Disord 1994; 31:125-133.
53. Kato T., Takahashi Y. Deletion of leucocyte mitocondrial DNA in bipolar disorder. J Afect Disord 1996; 37:67-73.
54. Kato T., Stine O.C., McMahon F.J., Crowe R.R. Niveluri crescute de ștergere a ADN-ului mitocondrial în creierul pacienților cu tulburare bipolară. Biol Psychiat 1997a; 42: 871-875.
55. Kato T., Winokur G., McMahon F.J. et al. Analiza cantitativă a deleției ADN mitocondrial leucocitelor în tulburările afective. Biol Psychiat 1997; 42:311-316.
56. Kato T., Kato N. Disfuncția mitocondrială în tulburarea bipolară. Tulburare bipolară 2000; 2: 180-190.
57. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Asociația tulburării bipolare cu polimorfismul 5178 în ADN-ul mitocondrial. Am J Med Genet 2000; 96:182-186.
58. Kato T. Celălalt genom uitat: ADN mitocondrial și tulburări mentale. Mol Psihiatul 2001; 6:625-633.
59. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Polimorfismele ADN mitocondriale în tulburarea bipolară. J Afect Disord 2001; 52:151-164.
60. Katon W., Kleinman A., Rosen G. Depresie și somatizare: o revizuire. Am J Med 1982; 72:127-135.
61. Kegeles L.S., Humaran T.J., Mann J.J. Neurochimia in vivo a creierului în schizofrenie, așa cum este dezvăluită prin spectroscopie de rezonanță magnetică. Biol Psychiat 1998; 44:382-398.
62. Katy S.S. Teoriile biochimice ale schizofreniei. Int J Psychiat 1965; 51:409-446.
63. Kiejna A., DiMauro S., Adamowski T. et al. Simptome psihiatrice la un pacient cu caracteristicile clinice ale MELAS. Med Sci Monit 2002; 8: CS66-CS72.
64. Kirk R., Furlong R. A., Amos W. et al. Analizele genetice mitocondriale sugerează selecția împotriva liniilor materne în tulburarea afectivă bipolară. Am J Hum Genet 1999; 65:508-518.
65. Koller H., Kornischka J., Neuen-Jacob E. şi colab. Schimbarea persistentă a personalității organice ca o manifestare psihiatrică rară a sindromului MELAS. J Neurol 2003; 250:1501-1502.
66. Kolomeets N.S., Uranova N.A. Contacte sinaptice în schizofrenie: studii folosind identificarea imunocitochimică a neuronilor dopaminergici. Neurosci Behav Physiol 1999; 29:217-221.
67. Konradi C., Eaton M., MacDonald M.L. et al. Dovezi moleculare pentru disfuncția mitocondrială în tulburarea bipolară. Arch Gen Psychiat 2004; 61:300-308.
68. Kung L., Roberts R.C. Patologia mitocondrială în striatul schizofrenic uman: un studiu ultrastructural postmortem. Synapse 1999; 31:67-75.
69. Lenaerts M.E. Cefalee în cluster și variante de cluster. Curr Treat Options Neurol 2003; 5:455-466.
70. Lestienne P., Ponsot G. Sindromul Kearns-Sayre cu deleția ADN mitocondrial muscular. Lancet 1988; 1:885.
71. Lindholm E., Cavelier L., Howell W.M. et al. Variante de secvență mitocondrială la pacienții cu schizofrenie. Eur J Hum Genet 1997; 5:406-412.
72. Lloyd D., Rossi E.L. Ritmurile biologice ca organizare și informare. Biol Rev Camb Philos Soc 1993; 68:563-577.
73. Luft R. Dezvoltarea medicinei mitocondriale. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 8731-8738.
74. Luhrs W., Bacigalupo G., Kadenbach B., Heise E. Der einfluss von chlorpromazin auf die oxydative phosphoryliering von tumormitochondrien. Experientia 1959; 15:376-377.
75. Marchbanks R.M., Mulcrone J., Whatley S.A. Aspecte ale metabolismului oxidativ în schizofrenie. Br J Psychiat 1995; 167:293-298.
76. Marchbanks R.M., Ryan M., Day I.N. et al. O variantă a secvenței ADN mitocondrial asociată cu schizofrenie și stres oxidativ. Schizophr Res 2003; 65:33-38.
77. Matsumoto J., Ogawa H., Maeyama R. şi colab. Tratament de succes prin hemoperfuzie directă a comei, posibil rezultat din disfuncția mitocondrială în intoxicația acută cu valproat. Epilepsie 1997; 38:950-953.
78. Maurer I., Zierz S., Moller H. Dovezi pentru un defect de fosforilare oxidativă mitocondrială în creier de la pacienții cu schizofrenie. Schizophr Res 2001; 48:125-136.
79. McMahon F.J., Chen Y.S., Patel S. et al. Diversitatea secvenței ADN mitocondrial în tulburarea afectivă bipolară. Am J Psychiat 2000; 157:1058-1064.
80. Miyaoka H., Suzuki Y., Taniyama M. şi colab. Tulburări mintale la pacienții diabetici cu mutație ARN(Leu) (UUR) de transfer mitocondrial la poziția 3243. Biol Psychiat 1997; 42:524-526.
81. Moldin S.O., Scheftner W.A., Rice J.P. et al. Asocierea dintre tulburarea depresivă majoră și boala fizică. Psychol Med 1993; 23:755-761.
82. Molnar G., Fava G.A., Zielezny M. et al. Măsurarea modificărilor subclinice în timpul profilaxiei cu litiu: un studiu longitudinal. Psihopatologie 1987; 20:155-161.
83. Moore C.M., Christensen J.D., Lafer B. et al. Niveluri mai scăzute de nucleozid trifosfat în ganglionii bazali ai subiecților depresivi: un studiu de spectroscopie de rezonanță magnetică cu fosfor-31. Am J Psychiat 1997; 154:116-118.
84. Mulcrone J., Whatley S., Ferrier I., Marchbanks R.M. Un studiu al expresiei genetice modificate în cortexul frontal de la pacienții schizofrenici folosind screening diferențial. Schizophr Res 1995; 14:203-213.
85. Munakata K., Tanaka M., Mori K. et al. Mutația ADN-ului mitocondrial 3644T>C asociată cu tulburarea bipolară. Genomics 2004; 84:1041-1050.
86. Murashita J., Kato T., Shioiri T. et al. Metabolismul energetic al creierului alterat în tulburarea bipolară rezistentă la litiu detectată prin spectroscopie 31P-MR stimulată fotic. Psychol Med 2000; 30:107-115.
87. Newman-Toker D.E., Horton J.C., Lessell S. Recurrent visual loss in Leber hereditary optic neuropathy. Arch Ophthalmol 2003; 121:288-291.
88. Norby S., Lestienne P., Nelson I. et al. Sindromul Kearns-Sayre juvenil a fost inițial diagnosticat greșit ca o tulburare psihosomatică. J Med Genet 1994; 31:45-50.
89. Odawara M., Arinami T., Tachi Y. et al. Absența asocierii între o mutație ADN mitocondrial la poziția nucleotidică 3243 și schizofrenie în japoneză. Hum Genet 1998; 102:708-709.
90. Odawara M. Anomalii ale genelor mitocondriale ca cauză a bolilor psihiatrice. Nucleic Acids Res 2002; Suple 2: 253-254.
91. Oexle K., Zwirner A. Scurtarea avansată a telomerilor în tulburările lanțului respirator. Hum Mol Genet 1997; 6:905-908.
92. Onishi H., Kawanishi C., Iwasawa T. et al. Tulburare depresivă datorată mutației RNALeu(UUR) de transfer mitocondrial. Biol Psychiat 1997; 41:1137-1139.
93. Orsulak P.J., Waller D. Medicamente antidepresive: utilizări clinice suplimentare. J Fam Pract 1989; 28:209-216.
94. Prayson R.A., Wang N. Sindromul de miopatie mitocondrială, encefalopatie, acidoză lactică și episoade asemănătoare AVC (MELAS): un raport de autopsie. Arch Pathol Lab Med 1998; 122:978-981.
95. Prințul J.A., Blennow K., Gottfries C.G. et al. Funcția mitocondrială este alterată diferențial în ganglionii bazali ai schizofrenicilor cronici. Neuropsihofarmacologie 1999; 21:372-379.
96. Prince J.A., Harro J., Blennow K. et al. Metabolismul energetic mitocondrial Putamen este foarte corelat cu deficiența emoțională și intelectuală la schizofrenici. Neuropsihofarmacologie 2000; 22:284-292.
97. Rajala U., Keinanen-Kiukaanniemi S., Uusimaki A., Kivela S.L. Dureri musculo-scheletice și depresie la o populație finlandeză de vârstă mijlocie. Pain 1995; 61:451-457.
98. Rango M., Bozzali M., Prelle A. et al. Activarea creierului la subiecții normali și la pacienții afectați de boală mitocondrială fără implicarea clinică a sistemului nervos central: un studiu de spectroscopie de rezonanță magnetică a fosforului. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21:85-91.
99. Rathman S.C., Blanchard R.K., Badinga L. et al. Administrarea dietetică de carbamazepină scade activitatea piruvat carboxilază hepatică și biotinilarea prin scăderea expresiei proteinelor și ARNm la șobolani. J Nutr 2003; 133:2119-2124.
100. Ritsner M. Atribuirea somatizării la pacienții cu schizofrenie: un studiu de urmărire naturalist. J Clin Psychiat 2003; 64: 1370-1378.
101. Rumbach L., Mutet C., Cremel G. et al. Efectele valproatului de sodiu asupra membranelor mitocondriale: rezonanța paramagnetică electronică și studiile mișcării proteinelor transmembranare. Mol Pharmacol 1986; 30:270-273.
102. Saijo T., Naito E., Ito M. et al. Efectele terapeutice ale dicloracetatului de sodiu asupra halucinațiilor vizuale și auditive la un pacient cu MELAS. Neuropediatrie 1991; 22:166-167.
103. Scheffler L.E. Un secol de cercetare mitocondrială: realizări și perspective. Mitocondrie 2001; 1:1:3-31.
104. Seeman P. Dischinezia tardivă, receptorii de dopamină și deteriorarea neuroleptică a membranelor celulare. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:4 Suppl: 3S-9S.
105. Shanske A.L., Shanske S., Silvestri G. et al. Mutație punctiformă MELAS cu prezentare clinică neobișnuită. Neuromuscul Disord 1993; 3:191-193.
106. Shapira A.H.V. Tulburări mitocondriale. Biochim Biophys Acta 1999; 1410:2:99-102.
107. Shimizu A., Kurachi M., Yamaguchi N. et al. Riscul de morbiditate al schizofreniei la părinții și frații pacienților schizofrenici. Jpn J Psychiat Neurol 1987; 41:65-70.
108. Shinkai T., Nakashima M., Ohmori O. et al. Coenzima Q10 îmbunătățește simptomele psihiatrice în miopatia mitocondrială la adulți, encefalopatie, acidoză lactică și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral: raport de caz. Aust N Z J Psychiat 2000; 34:1034-1035.
109. Shoffner J.M., Bialer M.G., Pavlakis S.G. et al. Encefalomiopatie mitocondrială asociată cu o singură deleție de pereche de nucleotide în gena mitocondrială tRNALeu(UUR). Neurologie 1995; 45:286-292.
110. Shoffner J.M., Wallace D.C. Boli de fosforilare oxidativă. În: C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle (eds.). Bazele metabolice și moleculare ale bolilor moștenite. ediția a VII-a, McGraw-Hill, New York 1995; 1535-1629.
111. Sillanpaa M. Carbamazepina, utilizări farmacologice și clinice. Acta Neurol Scand 1981; 64: Suppl 88: 11-13.
112. Souza M.E., Polizello A.C., Uyemura S.A. et al. Efectul fluoxetinei asupra mitocondriilor hepatice de șobolan. Biochem Pharmacol 1994; 48:535-541.
113. Spellberg B., Carroll RM., Robinson E., Brass E. mtDNA boala în cadrul de îngrijire primară. Arch Intern Med 2001; 161:2497-2500.
114. Spina E., Perugi G. Medicamente antiepileptice: alte indicații decât epilepsia. Tulburare epileptică 2004; 6:57-75.
115. Spinazzola A., Carrara F., Mora M., Zeviani M. Mitocondrial myopathy and oftalmoplegia la un pacient sporadic cu mutația ADN mitocondrial 5698G>A. Neuromuscul Disord 2004; 14:815-817.
116. Starkov A.A., Simonyan R.A., Dedukhova V.I. et al. Reglarea cuplării energetice în mitocondrii de către unii hormoni steroizi și tiroidieni. Biochim Biophys Acta 1997; 1318: 173-183.
117. Stine O.C., Luu S.U., Zito M. Posibila asociere între tulburarea afectivă și ADN-ul mitocondrial parțial șters. Biol Psychiat 1993; 33:141-142.
118. Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L. Aplicații off-label pentru ISRS. Am Fam Physician 2003; 68:498-504.
119. Sugimoto T., Nishida N., Yasuhara A. et al. Sindromul asemănător Reye asociat cu acidul valproic. Brain Dev 1983; 5:334-347.
120. Suzuki T., Koizumi J., Shiraishi H. şi colab. Encefalomiopatie mitocondrială (MELAS) cu tulburare mintală. Constatări CT, RMN și SPECT. Neuroradiologie 1990; 32:1:74-76.
121. Suzuki Y., Taniyama M., Muramatsu T. şi colab. Diabetul zaharat asociat cu mutația ARNt mitocondrială (Leu(UUR)) 3243: caracteristici clinice și tratament cu coenzima Q10. Mol Aspecte Med 1997; Suppl. 18: S181-188.
122. Swerdlow R.H., Binder D., Parker W.D. factori de risc pentru schizofrenie. N Engl J Med 1999; 341:371-372.
123. Thomeer E.C., Verhoeven W.M., van de Vlasakker C.J., Klompenhouwer J.L. Simptome psihiatrice în MELAS; un raport de caz. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 64:692-693.
124. Volz H.P., Rzanny R., Riehemann S. şi colab. Spectroscopie de rezonanță magnetică 31P în lobul frontal al pacienților cu depresie majoră. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248:289-295.
125. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T. et al. Mutația ADN mitocondrial asociată cu neuropatia optică ereditară a lui Leber. Știință 1988; 242: 1427-1430.
126. Wang Q., Ito M., Adams K. și colab. Variația secvenței regiunii de control ADN mitocondrial în cefaleea migrenoasă și sindromul de vărsături ciclice. Am J Med Genet 2004; 131A:50-58.
127. Washizuka S., Kakiuchi C., Mori K. et al. Asocierea genei subunității complexului I mitocondrial NDUFV2 la 18p11 cu tulburarea bipolară. Am J Med Genet 2003; 120B: 72-78.
128. Whatley S.A., Curti D., Marchbanks R.M. Implicarea mitocondrială în schizofrenie și alte psihoze funcționale. Neurochem Res 1996; 21:995-1004.
129. Whatley S.A., Curti D., Das Gupta F. et al. Superoxidul, neurolepticele și ubichinona și citocromul b5 reductazele din creier și limfocite de la pacienți normali și schizofrenici. Mol Psihiatul 1998; 3:227-237.
130. Wolyniec P.S., Pulver A.E., McGrath J.A., Tam D. Schizofrenie de gen și risc familial. J Psychiat Res 1992; 26:17-27.
131. Yovell Y., Sakeim H.A., Epstein D.G. et al. Pierderea auzului și asimetria în depresia majoră. J Neuropsychiat 1995; 7:82-89.
132. Zeviani M., Moraes C.T., DiMauro S. et al. Deleții ale ADN-ului mitocondrial în sindromul Kearns-Seyre. Neurologie 1988; 38:1339-1346.