Diagnosis penyakit mitokondria. Patologi mitokondria pada anak-anak
Perkenalan(fitur mitokondria manusia). Ciri fungsi mitokondria adalah adanya genom mitokondrianya sendiri - DNA mitokondria sirkular (mtDNA), yang mengandung 37 gen, yang produknya terlibat dalam proses produksi energi dalam rantai pernapasan mitokondria. mtDNA terletak di membran bagian dalam mitokondria dan terdiri dari lima kompleks enzim yang berfungsi terkonjugasi, yang totalnya memiliki 86 subunit. Mereka terutama dikodekan oleh gen inti (nDNA), tetapi tujuh subunit dari kompleks enzim pertama (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), satu dari subunit ketiga (sitokrom b), tiga dari subunit keempat (COI , COII, COIII) dan dua perlimanya (ATPase 6 dan 8) dikodekan oleh gen struktural mtDNA. Dengan demikian, kompleks enzim (yaitu protein) yang dikodekan oleh gen inti (nDNA) dan gen mitokondria (mtDNA) terlibat dalam menyediakan beragam fungsi biokimia mitokondria.
catatan! Proses biokimia utama yang berhubungan dengan metabolisme energi dan terjadi di mitokondria adalah: siklus asam trikarboksilat (siklus Krebs), oksidasi beta asam lemak, siklus karnitin, transpor elektron dalam rantai pernafasan dan fosforilasi oksidatif. Salah satu dari proses ini dapat terganggu dan menyebabkan kegagalan mitokondria.
Penyebab penyakit mitokondria (selanjutnya disebut MB). Sifat utama genom mitokondria adalah pewarisan gen sitoplasma, tidak adanya rekombinasi (yaitu, reorganisasi materi genetik melalui pertukaran segmen individu, bagian, heliks ganda DNA) dan tingkat mutasi yang tinggi. Genom mitokondria dicirikan oleh ketidakstabilan yang nyata dan tingkat substitusi nukleotida yang tinggi, rata-rata 10-17 kali lebih tinggi daripada tingkat mutasi gen inti, dan mutasi somatik sering terjadi di dalamnya selama kehidupan seseorang. Penyebab langsung terjadinya dan berkembangnya disfungsi mitokondria terletak pada kerusakan pada sistem fosforilasi oksidatif, ketidaksempurnaan mekanisme perbaikan, tidak adanya histon dan adanya Radikal bebas oksigen - produk sampingan dari respirasi aerobik.
Mutasi pada genom mitokondria ditandai dengan fenomena [ !!! ] heteroplasma, di mana (karena kekhususan pewarisan mitokondria) sebagai akibat dari pembelahan sel, distribusi (sangat bervariasi - dari 1 hingga 99%) mtDNA mutan antara sel anak terjadi secara acak dan tidak merata, akibatnya di sel anakan terdapat salinan mtDNA secara bersamaan yang membawa alel normal dan/atau mutan. Dalam hal ini, jaringan tubuh yang berbeda atau area yang berdekatan dari jaringan yang sama mungkin berbeda dalam tingkat heteroplasma, yaitu. sesuai dengan tingkat keberadaan dan rasio dalam sel-sel tubuh mitokondria dengan mtDNA mutan dan normal (pada generasi berikutnya, beberapa sel mungkin hanya memiliki mtDNA normal, bagian lain hanya mutan, dan bagian ketiga - kedua jenis mtDNA) . Kandungan mitokondria dengan mtDNA mutan meningkat secara bertahap. Berkat "periode jeda" ini (dari bahasa Inggris "lag" - penundaan), pasien di masa depan sering kali mencapai pubertas (dan melahirkan keturunan yang hampir selalu membawa mutasi mtDNA yang sama). Ketika jumlah salinan mtDNA mutan mencapai ambang konsentrasi tertentu dalam sel, metabolisme energi dalam sel terganggu secara signifikan dan memanifestasikan dirinya sebagai penyakit (catatan: ciri MD herediter sering kali ketidakhadiran total tanda-tanda patologis pada awal kehidupan pasien).
catatan! Heteroplasma ditandai dengan adanya mtDNA mutan dan normal secara simultan dalam satu sel, jaringan, atau organ, yang menentukan tingkat keparahan, sifat, dan usia manifestasi MB. Jumlah mtDNA yang berubah juga dapat meningkat seiring bertambahnya usia di bawah pengaruh berbagai faktor dan secara bertahap mencapai tingkat yang dapat menyebabkan manifestasi klinis penyakit ini.
Sesuai dengan ciri genom mitokondria ganda yang disebutkan di atas, jenis pewarisan MB mungkin berbeda. Karena mtDNA dalam tubuh hampir seluruhnya berasal dari ibu, ketika mutasi mitokondria diturunkan ke keturunannya, jenis pewarisan ibu terjadi dalam silsilah - semua anak dari ibu yang sakit terpengaruh. Jika terjadi mutasi pada gen inti (nDNA) yang mengkode sintesis protein mitokondria, penyakit tersebut ditularkan menurut hukum klasik Mendel. Kadang-kadang mutasi mtDNA (biasanya penghapusan) terjadi secara de novo pada tahap awal entogenesis, dan kemudian penyakit ini memanifestasikan dirinya sebagai kasus sporadis.
catatan! Saat ini, lebih dari 100 mutasi titik dan beberapa ratus penataan ulang struktural mtDNA diketahui terkait dengan karakteristik sindrom neuromuskular dan mitokondria lainnya - mulai dari penyakit mematikan pada periode kehidupan neonatal hingga penyakit yang serangannya terlambat.
Definisi. MB dapat dicirikan sebagai penyakit yang disebabkan oleh cacat genetik dan struktural-biokimia mitokondria dan disertai dengan gangguan respirasi jaringan dan, sebagai akibatnya, cacat sistemik dalam metabolisme energi, akibatnya jaringan dan organ target yang paling bergantung pada energi menjadi rusak. terpengaruh dalam berbagai kombinasi: otak, otot rangka dan miokardium (ensefalomiopati mitokondria), pankreas, organ penglihatan, ginjal, hati. Gangguan klinis pada organ tersebut dapat terjadi pada semua usia. Pada saat yang sama, heterogenitas gejala mempersulit diagnosis klinis penyakit ini. Kebutuhan untuk mengecualikan MB muncul dengan adanya manifestasi multisistem yang tidak sesuai dengan proses patologis yang biasa. Frekuensi disfungsi rantai pernapasan diperkirakan 1 per 5 - 10 ribu hingga 4 - 5 per 100 ribu bayi baru lahir.
Semiotika. Patologi neuromuskular pada MB biasanya diwakili oleh demensia, kejang, ataksia, neuropati optik, retinopati, tuli sensorineural, neuropati perifer, dan miopati. Namun, sekitar 1/3 pasien MB memiliki kecerdasan normal dan tidak ada manifestasi neuromuskular. MB mencakup, khususnya, ensefalokardiomiopati Kearns-Sayre (retinitis pigmentosa, oftalmoplegia eksternal, blok jantung total); Sindrom MERRF (mioklonus-epilepsi, serabut merah “robek”); (ensefalomiopati mitokondria, asidosis laktat, episode mirip stroke); Sindrom Pearson (ensefalomiopati, ataksia, demensia, oftalmoplegia eksternal progresif); Sindrom NAPR (neuropati, ataksia, retinitis pigmentosa); dan beberapa bentuk miopati oftalmopati. Semua bentuk ini disatukan oleh sindrom miopati yang diekspresikan sampai tingkat tertentu.
catatan! Dua tanda klinis utama MB adalah peningkatan jumlah organ dan jaringan yang terlibat dalam proses patologis dari waktu ke waktu, serta kerusakan yang hampir tak terhindarkan pada sistem saraf pusat. Polimorfisme manifestasi klinis, termasuk kerusakan pada organ yang sekilas tidak berhubungan secara fisiologis dan morfologis, dikombinasikan dengan periode manifestasi yang berbeda dan perkembangan gejala penyakit yang stabil seiring bertambahnya usia, memungkinkan seseorang untuk mencurigai adanya mutasi mtDNA [genetik].
catatan! Dalam praktik klinis sangat penting memiliki kemampuan untuk membedakan gambaran klinis MB dari kondisi somatik, autoimun, endokrin, dan patologis lainnya yang lebih umum, yang sebagian besar dapat diobati. Penting untuk melakukan penilaian menyeluruh terhadap riwayat keluarga, data dari metode pemeriksaan klinis dan laboratorium rutin sebelum meresepkan tes genetik dan biokimia spesifik kepada pasien yang bertujuan untuk mencari patologi mitokondria.
Diagnostik . Algoritma diagnostik untuk setiap MB harus mencakup langkah-langkah berikut: [ 1 ] identifikasi gambaran klinis khas sindrom mitokondria atau lesi multisistem yang “tidak dapat dijelaskan” dan riwayat keturunan yang mengkonfirmasi jenis warisan ibu; [ 2 ] pencarian diagnostik lebih lanjut harus ditujukan untuk mendeteksi penanda umum disfungsi mitokondria: peningkatan kadar laktat/piruvat dalam serum darah dan cairan serebrospinal, gangguan metabolisme karbohidrat, protein, asam amino, serta gambaran klinis yang melibatkan setidaknya tiga dari sistem-sistem ini dalam proses patologis: sistem saraf pusat, sistem kardiovaskular, otot, endokrin, ginjal, organ penglihatan dan pendengaran; [ 3 ] dalam kasus tanda-tanda instrumental patologi mitokondria yang dikonfirmasi secara klinis dan laboratorium, analisis PCR limfosit darah dilakukan untuk pencarian yang ditargetkan untuk mutasi titik mtDNA; sebuah studi yang dianggap sebagai standar emas untuk mendiagnosis MB [sitopati] adalah biopsi otot rangka dengan tes histokimia, mikroskop elektron, imunologi dan genetik molekuler, perubahan karakteristik yang akan ditemukan pada setiap MB (lihat di bawah); [ 5 ] tes yang paling sensitif untuk mendiagnosis MB adalah metode untuk menilai tingkat heteroplasma mtDNA patologis di berbagai organ dan jaringan: PCR fluoresen, kloning, denaturasi kromatografi cair kinerja tinggi, sequencing, hibridisasi Southern blot, dll.
Pemeriksaan histokimia biopsi otot pasien, termasuk pewarnaan trikrom menggunakan metode Gomori, menunjukkan perubahan karakteristik serat miofibril merah robek MB, yang mengandung sejumlah besar mitokondria yang berproliferasi dan rusak, membentuk aglomerat di sepanjang pinggiran serat otot. Dalam hal ini, jumlah serat merah yang robek pada biopsi harus ≥ 2%. Analisis enzim-histokimia menunjukkan defisiensi sitokrom C oksidase pada 2 dan 5% miofibril (untuk pasien di bawah 50 dan di atas 50 tahun) dari jumlah totalnya pada spesimen biopsi. Analisis histokimia aktivitas suksinat dehidrogenase (SDH) menunjukkan pewarnaan miofibril positif SDH - serat biru compang-camping, yang, jika dikombinasikan dengan pewarnaan positif SDH pada dinding arteri yang mensuplai otot, menunjukkan tingkat tinggi kerusakan pada mitokondria miosit. Saat melakukan mikroskop elektron pada biopsi otot, inklusi patologis, perubahan struktural mitokondria, perubahan bentuk, ukuran dan jumlahnya ditentukan.
catatan! Meskipun kemajuan signifikan telah dicapai sejak penemuan mutasi genetik mtDNA, sebagian besar metode diagnostik yang digunakan dalam praktik klinis memiliki tingkat spesifisitas yang rendah untuk masing-masing MD. Oleh karena itu, kriteria diagnostik untuk MB tertentu, pertama-tama, terdiri dari kombinasi gambaran klinis dan morfologi tertentu.
Prinsip pengobatan . Terapi MB (cytopathy) hanya bersifat simtomatik dan ditujukan untuk mengurangi laju perkembangan penyakit, serta meningkatkan kualitas hidup pasien. Untuk tujuan ini, pasien diberi resep kombinasi obat standar, termasuk koenzim Q10, idebenon - analog sintetik CoQ10, kreatin, asam folat, vitamin B2, B6, B12, dan lainnya. obat, meningkatkan reaksi redoks dalam sel (obat pembawa elektron dalam rantai pernapasan dan kofaktor reaksi enzimatik metabolisme energi). Senyawa ini merangsang sintesis molekul ATP dan mengurangi aktivitas proses radikal bebas di mitokondria. Sementara itu, menurut tinjauan sistematis, sebagian besar obat dengan efek antioksidan dan metabolik yang digunakan pada MB belum dievaluasi dalam uji coba terkontrol plasebo acak skala besar. Oleh karena itu, sulit untuk menilai tingkat keparahan efek terapeutiknya dan adanya efek samping yang signifikan.
Baca lebih lanjut tentang MB di sumber berikut:
artikel “Patologi neuromuskular pada penyakit mitokondria” oleh L.A. Saykova, V.G. Pustozerov; Akademi Kedokteran St pendidikan pasca sarjana Roszdrav (majalah “Buletin Akademi Pendidikan Pascasarjana Kedokteran St. Petersburg” 2009) [baca];
artikel “Penyakit kronis yang berasal dari non-inflamasi dan mutasi genom mitokondria manusia” K.Yu. Mitrofanov, A.V. Zhelankin, M.A. Sazonova, I.A. Sobenin, A.Yu. Pasca-nov; Pusat Inovasi Skolkovo. Lembaga Penelitian Aterosklerosis, Moskow; Institut Penelitian Ilmiah Patologi Umum dan Patofisiologi GBOU dari Akademi Ilmu Kedokteran Rusia, Moskow; Institut Kardiologi Klinis dinamai demikian. A.L. Myasnikova Lembaga Anggaran Negara Federal RKNPK Kementerian Kesehatan dan Pembangunan Sosial Federasi Rusia (majalah “Buletin Kardiologi” No. 1, 2012) [baca];
artikel “DNA mitokondria dan patologi keturunan manusia” oleh N.S. Prokhorova, L.A. Demidenko; Departemen Biologi Medis, Lembaga Negara “Universitas Kedokteran Negeri Krimea dinamai demikian. S.I. Georgievsky", Simferopol (majalah "Buletin Medis dan Biologi Tauride" No. 4, 2010) [baca];
artikel “Genom mitokondria dan penyakit mitokondria manusia” I.O. Mazunin, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaya, R.I. Sukernik; Institut Biologi Kimia dan Kedokteran Fundamental, Cabang Siberia Akademi Rusia Sciences, Novosibirsk (jurnal “Molecular Biology” No. 5, 2010) [baca];
artikel “Prospek pengobatan mitokondria” oleh D.B. Zorov, N.K. Isaev, E.Yu. Plotnikov, D.N. Silachev, L.D. Zorova, I.B. Pevzner, MA Morosanova, S.S. Yankauskas, S.D. Zorov, V.A. Babenko; Moskow Universitas Negeri mereka. M.V. Lomonosov, Institut Biologi Fisika dan Kimia dinamai demikian. SEBUAH. Belozersky, Lembaga Penelitian Mitoengineering, Laser Pusat Sains, Fakultas Bioteknologi dan Bioinformatika; Penelitian Nasional Rusia Universitas kedokteran mereka. N.I. Pirogov (majalah “Biokimia” No. 9, 2013) [baca];
artikel “Stroke pada penyakit mitokondria” N.V. pizova; Departemen Penyakit Saraf dengan kursus bedah saraf dan genetika medis dari Akademi Kedokteran Negeri Yaroslavl (majalah “Neurologi, neuropsikiatri, psikosomatik” No. 2, 2012) [baca];
artikel “Diagnostik dan pencegahan penyakit mitokondria berkode nuklir pada anak-anak” oleh E.A. Nikolaev; Research Clinical Institute of Pediatrics, Moskow (majalah “Buletin Perinatologi dan Pediatri Rusia” No. 2, 2014) [baca];
artikel “Epilepsi pada anak-anak dengan penyakit mitokondria: ciri diagnosis dan pengobatan” Zavadenko N.N., Kholin A.A.; Institusi Pendidikan Anggaran Negara Pendidikan Profesi Tinggi Universitas Kedokteran Riset Nasional Rusia dinamai demikian. N.I. Pirogov Kementerian Kesehatan dan Pembangunan Sosial Rusia, Moskow (majalah “Epilepsi dan Kondisi Paroksismal” No. 2, 2012) [baca];
artikel “Patologi mitokondria dan masalah patogenesis gangguan mental” oleh V.S. Sukhorukov; Institut Penelitian Pediatri dan Bedah Anak Moskow Rosmedtekhnologii (Jurnal Neurologi dan Psikiatri, No. 6, 2008) [baca];
artikel “Algoritma untuk mendiagnosis ensefalomiopati mitokondria” oleh S.N. Illarioshkin (majalah “Penyakit Saraf” No. 3, 2007) [baca];
artikel “Masalah terkini dalam pengobatan gangguan mitokondria” oleh V.S. Sukhorukov; Lembaga Anggaran Negara Federal "Institut Penelitian Pediatri dan Bedah Anak Moskow" dari Kementerian Kesehatan Rusia (jurnal "Farmakoterapi Efektif. Pediatri" No. 4, 2012 [baca]);
artikel “Leukoensefalopati dengan kerusakan dominan pada batang otak, sumsum tulang belakang dan peningkatan laktat pada spektroskopi MR (pengamatan klinis)” V.I. Guzeva, E. A. Efet, O. M. Nikolaeva; Universitas Kedokteran Anak St. Petersburg, St. Petersburg, Rusia (jurnal “Bedah Saraf dan Neurologi Anak” No. 1, 2013) [baca];
alat bantu mengajar untuk mahasiswa tahun ketiga fakultas diagnostik medis universitas kedokteran “Penyakit mitokondria keturunan” T.S. Ugolnik, I.V. Manaenkova; Institusi Pendidikan “Gomel State Medical University”, Jurusan Fisiologi Patologi, 2012 [baca];
cepat: Penyakit mitokondria(neurodegenerasi) - ke situs dengan 17 tautan ke sumber (artikel, presentasi, dll.).
© Laesus De Liro
Penyakit mitokondria, dan khususnya sindrom mitokondria, yang dapat bermanifestasi sebagai lesi pada sistem saraf pusat, jantung, dan patologi otot rangka, saat ini merupakan salah satu bidang neuropediatri yang paling penting.
Mitokondria - apa itu?
Seperti yang diingat banyak orang kursus sekolah Secara biologi, mitokondria merupakan salah satu organel seluler yang fungsi utamanya adalah pembentukan molekul ATP selama respirasi sel. Selain itu, siklus asam trikarboksilat dan banyak proses lainnya terjadi di dalamnya. Penelitian yang dilakukan pada akhir abad ke-20 mengungkapkan pentingnya mitokondria dalam proses seperti kepekaan terhadap obat-obatan dan penuaan (kematian sel terprogram). Oleh karena itu, terganggunya fungsinya menyebabkan pertukaran energi yang tidak mencukupi, dan akibatnya, kerusakan dan kematian sel. Gangguan ini terutama terlihat pada sel-sel sistem saraf dan otot rangka.
Mitokondria
Studi genetik telah memungkinkan untuk menentukan bahwa mitokondria memiliki genomnya sendiri, berbeda dari genom inti sel, dan gangguan dalam fungsinya paling sering dikaitkan dengan mutasi yang terjadi di sana. Semua ini memungkinkan untuk mengidentifikasi arah ilmiah yang mempelajari penyakit yang berhubungan dengan disfungsi mitokondria - sitopati mitokondria. Penyakit ini bisa bersifat sporadis atau bawaan, diwariskan melalui ibu.
Gejala
Sindrom mitokondria dapat memanifestasikan dirinya dalam berbagai sistem manusia, namun manifestasi yang paling menonjol adalah gejala neurologis. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa jaringan saraf paling rentan terhadap efek hipoksia. Ciri ciri, memungkinkan seseorang untuk mencurigai sindrom mitokondria ketika otot rangka terpengaruh adalah hipotensi, ketidakmampuan untuk mentoleransi aktivitas fisik secara memadai, berbagai miopati, oftalmoparesis (kelumpuhan ptosis. Pada bagian sistem saraf, mungkin ada manifestasi seperti stroke, kejang, piramidal gangguan, gangguan mental. Sebagai aturan, sindrom mitokondria pada anak selalu dimanifestasikan oleh keterlambatan perkembangan atau hilangnya keterampilan yang sudah diperoleh, gangguan psikomotorik. Pada bagian sistem endokrin, perkembangan diabetes, disfungsi tiroid dan pankreas, keterbelakangan pertumbuhan, pubertas tidak dapat dikesampingkan.Lesi jantung dapat berkembang baik dengan latar belakang patologi organ lain, dan secara terpisah. Sindrom mitokondria dalam hal ini diwakili oleh kardiomiopati.
Diagnostik
Penyakit mitokondria paling sering terdeteksi pada atau selama tahun-tahun pertama kehidupan seorang anak. Menurut penelitian asing, patologi ini didiagnosis pada satu dari 5 ribu bayi baru lahir. Untuk diagnosis, dilakukan pemeriksaan klinis, genetik, instrumental, biokimia dan molekuler yang komprehensif. Saat ini, ada sejumlah metode untuk menentukan patologi ini.
- Elektromiografi - dengan hasil normal dengan latar belakang kelemahan otot yang parah pada pasien, memungkinkan kita untuk mencurigai adanya patologi mitokondria.
- Asidosis laktat sangat sering menyertai penyakit mitokondria. Tentu saja kehadirannya saja tidak cukup untuk membuat diagnosis, namun mengukur kadar asam laktat dalam darah setelah berolahraga bisa sangat informatif.
- Biopsi dan pemeriksaan histokimia dari biopsi yang dihasilkan adalah yang paling informatif.
- Hasil yang baik ditunjukkan dengan penggunaan mikroskop cahaya dan elektron pada otot rangka secara simultan.
Salah satu penyakit masa kanak-kanak paling umum yang terkait dengan perubahan genetik pada mitokondria adalah sindrom Leigh, yang pertama kali dijelaskan pada tahun 1951. Tanda-tanda pertama muncul antara usia satu dan tiga tahun, tetapi manifestasi lebih awal juga mungkin terjadi - pada bulan pertama kehidupan atau, sebaliknya, setelah tujuh tahun. Manifestasi pertama adalah keterlambatan perkembangan, penurunan berat badan, kehilangan nafsu makan, dan muntah berulang. Seiring waktu, gejala neurologis berkembang - gangguan tonus otot (hipotonia, distonia, hipertonisitas), kejang, dan kehilangan koordinasi.
Penyakit ini mempengaruhi organ penglihatan: degenerasi retina dan gangguan okulomotor berkembang. Pada kebanyakan anak, penyakit ini berkembang secara bertahap, tanda-tanda gangguan piramidal meningkat, dan disfungsi menelan dan pernafasan muncul.
Salah satu anak yang menderita patologi ini adalah Efim Pugachev, yang didiagnosis menderita sindrom mitokondria pada tahun 2014. Ibunya, Elena, meminta bantuan dari semua orang yang peduli.
Sayangnya, prognosisnya saat ini seringkali mengecewakan. Hal ini disebabkan oleh keterlambatan diagnosis penyakit, kurangnya informasi rinci tentang patogenesis, kondisi pasien yang parah terkait dengan lesi multisistem, dan kurangnya kriteria tunggal untuk menilai efektivitas terapi.
Oleh karena itu, pengobatan penyakit tersebut masih dalam tahap pengembangan. Biasanya, ini tergantung pada terapi simtomatik dan suportif.
Terjadinya penyakit ini berhubungan dengan perubahan DNA mitokondria. Genom DNA mitokondria telah diuraikan sepenuhnya. Ini berisi gen untuk RNA ribosom, 22 tr-RNA dan 13 polipeptida yang terlibat dalam reaksi fosforilasi oksidatif. Sebagian besar protein mitokondria dikodekan oleh gen DNA inti, diterjemahkan dalam sitoplasma, dan kemudian masuk ke mitokondria. DNA mitokondria diwariskan melalui garis ibu. Sitoplasma sel telur mengandung ribuan mitokondria, sedangkan mitokondria sperma tidak terdapat pada zigot. Oleh karena itu, laki-laki mewarisi mt-DNA dari ibu mereka, tetapi tidak mewariskannya kepada keturunannya.
Setiap mitokondria mengandung 10 atau lebih molekul DNA. Biasanya semua salinan mt-DNA identik. Namun terkadang, mutasi terjadi pada mtDNA yang dapat ditularkan ke mitokondria anak dan sel anak.
Secara klinis, mutasi dapat memanifestasikan dirinya dalam bentuk berbagai gejala pada organ atau jaringan mana pun dan pada usia berapa pun. Yang paling bergantung pada energi, dan karena itu rentan, adalah otak, jantung, otot rangka, sistem endokrin, dan hati. Lesi pada sistem saraf biasanya disertai kejang, kehilangan koordinasi (ataksia), penurunan kecerdasan, dan tuli sensorineural.
Contoh penyakit keturunan: Atrofi cakram optik Leber (kehilangan penglihatan sentral secara akut, dapat terjadi pada usia berapa pun), ensefalomiopati mitokondria, epilepsi mioklonik, dan sindrom serat otot robek.
Penyakit multifaktorial
Mereka terjadi pada individu dengan kombinasi alel predisposisi yang sesuai, terdapat polimorfisme tanda klinis, penyakit muncul pada usia berapa pun, dan sistem atau organ apa pun dapat terlibat dalam proses patologis. Contoh: hipertensi, aterosklerosis, tukak lambung, skizofrenia, epilepsi, glaukoma, psoriasis, asma bronkial, dll.
Keunikan:
Frekuensi kejadian yang tinggi dalam populasi
Adanya berbagai bentuk klinis
Ketergantungan tingkat risiko pada kerabat pasien:
Semakin jarang penyakit ini terjadi pada suatu populasi, semakin tinggi risikonya bagi kerabat penderitanya
Semakin parah penyakit yang diderita oleh orang yang mengidap penyakit tersebut, maka semakin tinggi pula risiko penyakit tersebut pada kerabatnya
Risiko terhadap kerabat penderita akan lebih tinggi jika ada saudara sedarah lain yang terkena dampak.
Konseling genetik medis
Ini adalah salah satu jenis perawatan medis khusus untuk masyarakat. Konsultasi tersebut mencakup ahli genetika, serta spesialis lainnya (dokter kandungan, dokter anak, ahli endokrin, ahli saraf). Tujuan utama konsultasi:
Membantu dokter dalam mendiagnosis penyakit keturunan
Penentuan kemungkinan memiliki anak dengan kelainan keturunan
Menjelaskan kepada orang tua arti risiko genetik
Tahapan konsultasi:
1. Pemeriksaan pasien dan diagnosis penyakit keturunan. Untuk ini, berbagai metode digunakan: sitogenetik, biokimia, diagnostik DNA. Indikasi untuk konsultasi adalah:
Penyakit keturunan yang ada atau dicurigai dalam keluarga
Kelahiran anak dengan kelainan perkembangan
Aborsi spontan berulang, lahir mati, infertilitas
Perkembangan mental dan fisik anak tertinggal
Gangguan perkembangan seksual
Pernikahan sedarah
Kemungkinan paparan teratogen pada 3 bulan pertama kehamilan
2. Menentukan resiko mempunyai anak sakit. Saat menentukan risiko, situasi berikut mungkin terjadi:
a) untuk penyakit keturunan monogenik, perhitungan risiko didasarkan pada hukum G. Mendel. Dalam hal ini, genotipe orang tua dan karakteristik ekspresi gen (penentrance dan ekspresivitas) diperhitungkan.
b) untuk penyakit keturunan poligenik (penyakit dengan kecenderungan turun-temurun), tabel khusus digunakan untuk menghitung risiko dan ciri-ciri berikut diperhitungkan:
Semakin jarang suatu penyakit terjadi di suatu populasi, semakin tinggi risikonya bagi kerabat penderitanya
Semakin parah penyakit yang diderita penderita, maka semakin tinggi pula risiko penyakit pada kerabatnya
Risiko bagi kerabat penderita proband akan lebih tinggi jika ada saudara sedarah lain yang terkena
c) kasus penyakit yang sporadis: orang tua yang sehat secara fenotip melahirkan anak yang sakit, tetapi tidak ada bukti adanya patologi serupa pada kerabat. Penyebab:
Mutasi generatif pada salah satu orang tua atau mutasi somatik pada tahap awal perkembangan embrio
Transisi gen resesif menjadi keadaan homozigot
Penyembunyian patologi keluarga oleh salah satu orang tua.
3. Kesimpulan konsultasi dan nasehat kepada orang tua. Risiko genetik hingga 5% dianggap rendah dan bukan merupakan kontraindikasi untuk melahirkan anak. Risiko 6 hingga 20% didefinisikan sebagai rata-rata dan dianggap sebagai kontraindikasi terhadap konsepsi atau sebagai indikasi penghentian kehamilan. Terlepas dari tingkat risikonya, diagnosis prenatal disarankan.
Diagnostik prenatal (prenatal).
Banyak penyakit yang bisa dideteksi sebelum bayi lahir. Jika penyakit serius terdeteksi pada janin, dokter menawarkan keluarga tersebut untuk melakukan penghentian kehamilan secara buatan. Keputusan akhir mengenai masalah ini harus diambil oleh keluarga. Metode diagnostik prenatal meliputi:
1. Biopsi vili korionik. Diproduksi pada usia kehamilan 7-9 minggu. Berfungsi untuk mengidentifikasi cacat kromosom, aktivitas enzim untuk tujuan diagnosis penyakit metabolisme keturunan dan diagnostik DNA.
2. Amniosentesis (pengambilan cairan ketuban beserta sel-sel yang dikandungnya). Diproduksi mulai usia kehamilan 12-14 minggu.
3. Kordosentesis (pengambilan darah dari pembuluh darah pusar) dilakukan pada usia kehamilan 20-25 minggu dan digunakan untuk tujuan yang sama.
4. Tes darah ibu. Deteksi α-fetoprotein (protein yang diproduksi oleh hati janin dan menembus penghalang plasenta ke dalam darah ibu). Peningkatannya beberapa kali pada minggu ke 16 kehamilan mungkin mengindikasikan cacat tabung saraf. Penurunan konsentrasinya relatif terhadap normal dapat mengindikasikan sindrom Down.
5. Pemeriksaan USG janin dilakukan pada semua tahap kehamilan. Pemeriksaan USG merupakan metode utama untuk menentukan secara visual malformasi janin dan kondisi plasenta. Pemeriksaan USG dianjurkan bagi seluruh wanita minimal 2 kali selama masa kehamilan.
Penyakit mitokondria adalah sekelompok besar penyakit keturunan dan kondisi patologis yang heterogen yang disebabkan oleh gangguan pada struktur dan fungsi mitokondria dan respirasi jaringan. Menurut peneliti asing, frekuensi penyakit ini pada bayi baru lahir adalah 1:5000.
kode ICD-10
Gangguan metabolisme, kelas IV, E70-E90.
Studi tentang sifat kondisi patologis ini dimulai pada tahun 1962, ketika sekelompok peneliti menggambarkan seorang pasien berusia 30 tahun dengan hipermetabolisme nontiroid, kelemahan otot, dan tingkat metabolisme basal tingkat tinggi. Perubahan ini diduga terkait dengan gangguan proses fosforilasi oksidatif di mitokondria jaringan otot. Pada tahun 1988, ilmuwan lain pertama kali melaporkan penemuan mutasi DNA mitokondria (mtDNA) pada pasien miopati dan neuropati optik. Sepuluh tahun kemudian, mutasi pada gen inti yang mengkode kompleks rantai pernapasan ditemukan pada anak-anak. Dengan demikian, arah baru dalam struktur penyakit masa kanak-kanak telah muncul - patologi mitokondria, miopati mitokondria, ensefalomiopati mitokondria.
Mitokondria adalah organel intraseluler yang terdapat dalam beberapa ratus salinan di semua sel (kecuali sel darah merah) dan menghasilkan ATP. Panjang mitokondria 1,5 µm, lebar 0,5 µm. Pembaruan mereka terjadi terus menerus sepanjang siklus sel. Organel memiliki 2 membran - eksternal dan internal. Lipatan yang disebut krista memanjang ke dalam dari membran bagian dalam. Ruang internal diisi oleh matriks - substansi utama sel yang homogen atau berbutir halus. Ini berisi molekul DNA melingkar, RNA spesifik, butiran garam kalsium dan magnesium. Enzim yang terlibat dalam fosforilasi oksidatif (kompleks sitokrom b, c, a dan a3) dan transfer elektron dipasang pada membran bagian dalam. Ini adalah membran pengubah energi yang mengubah energi kimia oksidasi substrat menjadi energi yang terakumulasi dalam bentuk ATP, kreatin fosfat, dll. Enzim yang terlibat dalam pengangkutan dan oksidasi asam lemak terkonsentrasi pada membran luar. Mitokondria mampu bereproduksi sendiri.
Fungsi utama mitokondria adalah oksidasi biologis aerobik (respirasi jaringan menggunakan oksigen oleh sel) - sistem pemanfaatan energi bahan organik dengan pelepasan bertahap di dalam sel. Selama proses respirasi jaringan, terjadi transfer ion hidrogen (proton) dan elektron secara berurutan melalui berbagai senyawa (akseptor dan donor) ke oksigen.
Dalam proses katabolisme asam amino, terbentuk karbohidrat, lemak, gliserol, karbon dioksida, air, asetil-koenzim A, piruvat, oksaloasetat, ketoglutarat, yang kemudian masuk ke siklus Krebs. Ion hidrogen yang dihasilkan diterima oleh nukleotida adenin - nukleotida adenin (NAD+) dan flavin (FAD+). Koenzim tereduksi NADH dan FADH dioksidasi dalam rantai pernapasan, yang diwakili oleh 5 kompleks pernapasan.
Selama proses transfer elektron, energi terakumulasi dalam bentuk ATP, kreatin fosfat, dan senyawa berenergi tinggi lainnya.
Rantai pernapasan diwakili oleh 5 kompleks protein yang melakukan semuanya proses yang sulit oksidasi biologis (Tabel 10-1):
- Kompleks pertama - NADH-ubiquinone reduktase (kompleks ini terdiri dari 25 polipeptida, sintesis 6 di antaranya dikodekan oleh mtDNA);
- Kompleks ke-2 - suksinat-ubikuinon oksidoreduktase (terdiri dari 5-6 polipeptida, termasuk suksinat dehidrogenase, yang hanya dikodekan oleh mtDNA);
- Kompleks ke-3 - sitokrom C oksidoreduktase (mentransfer elektron dari koenzim Q ke kompleks 4, terdiri dari 9-10 protein, sintesis salah satunya dikodekan oleh mtDNA);
- Kompleks ke-4 - sitokrom oksidase [terdiri dari 2 sitokrom (a dan a3), dikodekan oleh mtDNA];
- Kompleks ke-5 - mitokondria H + -ATPase (terdiri dari 12-14 subunit, melakukan sintesis ATP).
Selain itu, elektron dari 4 asam lemak yang mengalami oksidasi beta dibawa oleh protein transfer elektron.
Proses penting lainnya terjadi di mitokondria - oksidasi beta asam lemak, yang menghasilkan pembentukan asetil-KoA dan ester karnitin. Dalam setiap siklus oksidasi asam lemak, terjadi 4 reaksi enzimatik.
Tahap pertama disediakan oleh asil-KoA dehidrogenase (rantai pendek, menengah dan panjang) dan transporter 2 elektron.
Pada tahun 1963, ditemukan bahwa mitokondria memiliki genom uniknya sendiri, yang diwarisi melalui garis ibu. Ini diwakili oleh satu kromosom melingkar kecil dengan panjang 16.569 bp, mengkode 2 RNA ribosom, 22 RNA transfer dan 13 subunit kompleks enzim rantai transpor elektron (tujuh di antaranya milik kompleks 1, satu ke kompleks 3, tiga ke kompleks 4 , dua - ke kompleks 5). Mayoritas protein mitokondria yang terlibat dalam proses fosforilasi oksidatif (sekitar 70) dikodekan oleh DNA inti, dan hanya 2% (13 polipeptida) yang disintesis dalam matriks mitokondria di bawah kendali gen struktural.
Struktur dan fungsi mtDNA berbeda dengan genom inti. Pertama, ia tidak mengandung intron, yang memberikan kepadatan gen yang tinggi dibandingkan dengan DNA inti. Kedua, sebagian besar mRNA tidak mengandung urutan 5"-3" yang belum diterjemahkan. Ketiga, mtDNA memiliki D-loop, yang merupakan wilayah pengaturnya. Replikasi adalah proses dua langkah. Perbedaan antara kode genetik mtDNA dan DNA inti juga telah terungkap. Perlu dicatat secara khusus bahwa ada jumlah yang besar salinan yang pertama. Setiap mitokondria berisi 2 hingga 10 salinan atau lebih. Mengingat fakta bahwa sel dapat mengandung ratusan dan ribuan mitokondria, kemungkinan terdapat hingga 10 ribu salinan mtDNA. Ia sangat sensitif terhadap mutasi dan saat ini 3 jenis perubahan tersebut telah diidentifikasi: mutasi titik pada protein yang mengkode gen mtDNA (mit- mutasi), mutasi titik gen mtDNA-tRNA (mutasi sy/7) dan penataan ulang mtDNA besar (mutasi p).
Biasanya, seluruh genotipe seluler dari genom mitokondria adalah identik (homoplasma), tetapi ketika terjadi mutasi, sebagian genom tetap identik dan yang lainnya berubah. Fenomena ini disebut heteroplasma. Manifestasi gen mutan terjadi ketika jumlah mutasi mencapai tingkat kritis (ambang batas) tertentu, setelah itu terjadi gangguan proses bioenergi seluler. Hal ini menjelaskan bahwa dengan gangguan minimal, organ dan jaringan yang paling bergantung pada energi (sistem saraf, otak, mata, otot) akan menderita terlebih dahulu.
Charlie Gard, seorang bayi yang sakit parah di Inggris, mendapat perhatian internasional ketika orang tuanya mencari pengobatan eksperimental yang mereka harap dapat membantu putra mereka, yang jenis "kelelahan DNA" yang jarang terjadi biasanya menyebabkan kematian dalam beberapa bulan pertama kehidupan. Tapi apa yang menyebabkan kondisi ini dan mengapa hal itu berdampak buruk pada tubuh?
Charlie Gard bersama orang tuanya
Charlie lahir pada tanggal 4 Agustus 2016, dan telah dirawat di rumah sakit di Rumah Sakit Great Ormond Street di London sejak Oktober, menurut The New York Times. Bayi berusia 11 bulan tersebut dilaporkan belum bisa bernapas sendiri, mengalami kejang, serta buta dan tuli. Orang tuanya ingin membawanya ke Amerika Serikat untuk pengobatan eksperimental, namun dokter tidak setuju, mengatakan pengobatan tersebut tidak akan membantu dan hanya akan memperpanjang penderitaan Charlie. Sebaliknya, pihak rumah sakit menyimpulkan bahwa solusi paling manusiawi adalah euthanasia.
Kasus ini memperbarui perdebatan mengenai hak orang tua dalam merawat anak mereka. Beberapa kapal Inggris memihak rumah sakit. Namun, orang tuanya mengatakan pihak rumah sakit menunda euthanasia tersebut untuk memberi mereka lebih banyak waktu untuk mengucapkan selamat tinggal kepada anak mereka.
Sindrom penipisan DNA mitokondria ensefalomiopati disebabkan oleh mutasi pada gen yang membantu mempertahankan DNA yang ditemukan di dalam mitokondria (“pembangkit tenaga” sel), yang mengubah nutrisi menjadi energi dan memiliki rangkaian DNA sendiri.
Dalam kasus Charlie, mutasi terjadi pada gen yang disebut RRM2B, yang terlibat dalam pembuatan DNA mitokondria. Mutasi menyebabkan penurunan jumlah DNA mitokondria dan mengganggu fungsi normal mitokondria.
Penyakit ini menyerang banyak organ tubuh, terutama otot, otak, dan ginjal yang memiliki kebutuhan energi tinggi. Hal ini dapat menyebabkan kelemahan otot, mikrosefali (ukuran kepala lebih kecil dari normal), masalah ginjal, kejang dan gangguan pendengaran. Kelemahan pada otot yang digunakan untuk bernapas dapat menyebabkan masalah pernapasan yang serius dan, dalam kasus Charlie, memerlukan ventilasi.
Penyakit ini sangat jarang terjadi. Sebelum kasus Charlie, hanya sekitar 15 bayi di seluruh dunia yang menderita sindrom penipisan DNA mitokondria.
Gejala biasanya dimulai sangat dini. Charlie mulai menunjukkan tanda-tandanya ketika dia baru berusia beberapa minggu, kata Times. Dan anak-anak dengan kondisi ini biasanya tidak dapat bertahan hidup setelah masa bayi. Dalam tinjauan tahun 2008 terhadap kasus tujuh anak dengan sindrom pengecilan DNA mitokondria akibat mutasi pada gen RRM2B, semuanya meninggal sebelum mereka mencapai usia 4 bulan.
Tidak ada obatnya, yang ada hanyalah penanganan gejala, seperti memberikan dukungan nutrisi atau ventilasi untuk membantu pernapasan, menurut ulasan dari University of Washington.
Orang tua Charlie mengatakan mereka ingin putra mereka menjalani pengobatan eksperimental yang disebut terapi nukleosida, pengobatan yang belum terbukti menargetkan materi DNA yang tidak dapat dibuat oleh sel-selnya. Perawatan ini sebelumnya digunakan untuk pasien dengan bentuk penipisan DNA mitokondria yang tidak terlalu parah yang dikenal sebagai mutasi TK2, menurut Times. Namun, terapi tersebut belum pernah digunakan untuk mutasi RRM2B. Dan bahkan dokter yang awalnya setuju untuk membantu Gards dengan pengobatan ini kemudian mengakui bahwa terapi tersebut tidak mungkin membantu Charlie karena penyakit anak tersebut berada pada stadium lanjut.
Baru-baru ini, rumah sakit anak-anak Bambino Ges di Italia menanyakan apakah bayi tersebut dapat dipindahkan ke mereka, tetapi Great Ormond Street menolak untuk memindahkannya, dengan alasan alasan hukum, menurut The Washington Post. Menteri Luar Negeri Inggris Boris Johnson juga mengatakan keputusan tersebut "tetap berpedoman pada bukti ahli medis yang didukung oleh pengadilan."