Fitur penting dari tipe mitokondria pewarisan patologi adalah: - adanya patologi pada semua anak dari ibu yang sakit; – kelahiran anak yang sehat dari ayah yang sakit dan ibu yang sehat. Fitur-fitur ini dijelaskan oleh fakta bahwa mitokondria hanya diwarisi dari ibu. Proporsi genom mitokondria ayah dalam zigot adalah DNA dari 0 hingga 4 mitokondria, dan genom ibu adalah DNA dari sekitar 2500 mitokondria. Selain itu, setelah pembuahan, replikasi DNA ayah diblokir.

Genom mitokondria sekarang telah diurutkan. Ini berisi 16.569 pasangan basa dan mengkodekan dua RNA ribosom (12S dan 16S), 22 RNA transfer, dan 13 polipeptida. – subunit kompleks enzim dari fosforilasi oksidatif. 66 subunit lain dari rantai pernapasan dikodekan dalam nukleus.

Contoh penyakit dengan tipe pewarisan mitokondria (penyakit mitokondria): atrofi saraf optik Leber, sindrom Lei(mioensefalopati mitokondria), MERRF (epilepsi mioklonik), kardiomiopati familial dilatasi. Silsilah pasien dengan tipe mitokondria pewarisan patologi (atrofi saraf optik) Leber) dalam empat generasi ditunjukkan pada Gambar. 4–13.

INSTALASI masukkan file “PF Gambar 04 13 Silsilah dengan tipe mitokondria pewarisan penyakit”

Beras.4–13 .Silsilah dengan tipe mitokondria pewarisan penyakit. Lingkaran - jenis kelamin perempuan, kotak - jenis kelamin laki-laki, lingkaran hitam dan / atau kotak - sakit.

Contoh penyakit monogenik yang paling sering ditemui dalam praktik klinis

Fenilketonuria

Semua bentuk fenilketonuria adalah akibat dari defisiensi sejumlah enzim. Gen mereka ditranskripsi dalam hepatosit dan diwariskan secara resesif autosomal. Bentuk fenilketonuria yang paling umum terjadi dengan mutasi pada gen fenilalanin 4-monooksigenase (fenilalanin 4-hidroksilase, fenilalaninase). Jenis mutasi yang paling umum – substitusi nukleotida tunggal (missense, mutasi tidak masuk akal, dan mutasi di tempat penyambungan). Tautan patogenetik utama fenilketonuria – hiperfenilalaninemia dengan akumulasi dalam jaringan produk metabolisme toksik (fenilpiruvat, fenilasetat, fenillaktik, dan asam keto lainnya). Hal ini menyebabkan kerusakan pada sistem saraf pusat, gangguan fungsi hati, metabolisme protein, lipo- dan glikoprotein, dan metabolisme hormon.

Fenilketonuria muncul: peningkatan rangsangan dan hipertonisitas otot, hiperrefleksia dan kejang, tanda-tanda dermatitis alergi, hipopigmentasi kulit, rambut, iris; "tikus" bau urin dan keringat, perkembangan psikomotor tertunda. Anak-anak yang tidak diobati mengembangkan mikrosefali dan keterbelakangan mental. Ini adalah nama lain untuk penyakit ini. – oligofrenia fenilpiruvat.

Pengobatan fenilketonuria dilakukan dengan bantuan terapi diet (dengan pengecualian atau penurunan kandungan fenilalanin dalam makanan). Diet harus diperhatikan sejak saat diagnosis (hari pertama setelah kelahiran) dan kandungan fenilalanin dalam darah harus dipantau setidaknya selama 8-10 tahun. (Lihat artikel Hemofilia di lampiran Daftar Istilah)

Sindroma Marfana

Frekuensi sindrom Marfana berada dalam kisaran 1:10,000-15.000.Sindrom ini diturunkan secara autosomal dominan. Penyebab sindrom – mutasi gen fibrillin ( fbn1). Sekitar 70 mutasi gen ini (kebanyakan dari tipe missense) telah diidentifikasi. Mutasi ekson gen yang berbeda fbn1 menyebabkan perubahan fenotipe yang berbeda, dari sedang (subklinis) hingga parah.

Sindrom Marfan muncul kerusakan umum pada jaringan ikat (karena fibrillin secara luas diwakili dalam matriks jaringan ikat kulit, paru-paru, pembuluh darah, ginjal, otot, tulang rawan, tendon, ligamen); kerusakan tulang, perawakan tinggi, tungkai panjang yang tidak proporsional, arachnodactyly, lesi pada sistem kardiovaskular, aneurisma aorta pengelupasan, prolaps katup mitral, kerusakan mata: dislokasi atau subluksasi lensa, gemetar iris.

Hemoglobinopati S

Hemoglobinopati S (warisan resesif autosomal) umum terjadi di negara-negara yang disebut sabuk malaria Bumi. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa heterozigot HbS resisten terhadap malaria tropis. Secara khusus, pembawa HbS umum di Transcaucasia dan Asia Tengah; di Rusia, frekuensi maksimum pembawa HbS heterozigot tercatat di Dagestan.

Alasan untuk HbS adalah substitusi satu basa di 6 ‑ m triplet (mutasi missense) ‑ rantai globin. Ini menghasilkan penggantian asam glutamat dengan valin. Hb tersebut memiliki kelarutan yang sangat rendah. Taktoid kristal terbentuk secara intraseluler dari HbS. Mereka memberi eritrosit bentuk sabit. Oleh karena itu nama penyakitnya – "anemia sel sabit".

Pembawa HbS heterozigot sehat dalam kondisi normal, tetapi dengan pO2 rendah (kerja caisson, kondisi ketinggian tinggi, dll.) atau hipoksemia (malformasi kongenital jantung, gagal napas, anestesi berkepanjangan, dll.), anemia hemolitik berkembang.

Homozigot menderita anemia hemolitik parah dari 4 hingga 6 ‑ berumur sebulan. Sebagai akibat dari trombosis kapiler atau venula oleh eritrosit berbentuk sabit, borok trofik berkembang (sering pada kaki bagian bawah), sakit perut, kerusakan pada jantung, mata. Lesi pada sistem osteoartikular, hepatosplenomegali adalah karakteristik.

cystic fibrosis

Fibrosis kistik adalah lesi multipel pada kelenjar eksokrin, disertai akumulasi dan pelepasan sekret kental. Di antara bayi baru lahir, kejadian cystic fibrosis adalah 1:1500-1:2000. Fibrosis kistik adalah salah satu penyakit monogenik paling umum di Eropa. Fibrosis kistik diturunkan secara resesif autosomal. Lebih dari 130 alel mutan diketahui; mutasi paling umum – delF508. Ini menyebabkan tidak adanya fenilalanin pada posisi 508 transmembran protein pengatur. Bergantung pada jenis mutasi dan lokalisasinya, fungsi gen dapat terganggu seluruhnya atau sebagian. Pada saat yang sama, pengaturan transfer Cl - melalui membran sel epitel terganggu (transportasi Cl - terhambat, dan Na + meningkat).

Penyakit ini ditandai dengan penutupan saluran kelenjar dengan sekresi kental, yang terbentuk sehubungan dengan peningkatan resorpsi Na + oleh sel-sel saluran kelenjar eksokrin. Seringkali, kista terbentuk di saluran dan peradangan berkembang. Dalam perjalanan kronis, kelebihan jaringan ikat (sklerosis) berkembang di kelenjar. Pada bayi baru lahir, obstruksi usus (meconium ileus) sering terdeteksi. Anak-anak paling sering mengembangkan bentuk penyakit paru atau paru-usus. Dimanifestasikan oleh bronkitis berulang, pneumonia, emfisema paru, serta gangguan pencernaan perut dan parietal, hingga perkembangan sindrom malabsorpsi (sindrom malabsorpsi). Dengan perjalanan panjang, gagal napas, sirosis hati, hipertensi portal berkembang, sering menyebabkan kematian.

Penyakit keturunan manusia- karena mutasi patologis yang diturunkan dari generasi ke generasi. Mutasi ini dapat dilokalisasi baik pada kromosom seks X atau Y, dan pada kromosom normal. Dalam kasus pertama, sifat pewarisan penyakit berbeda pada pria dan wanita, dalam kasus kedua, jenis kelamin tidak akan menjadi masalah dalam pola pewarisan mutasi genetik. Penyakit keturunan dibagi menjadi dua kelompok: : kromosom dan gen.

Penyakit genetik, pada gilirannya, dibagi menjadi: monogenik dan multifaktorial. Asal usul yang pertama tergantung pada adanya mutasi pada gen tertentu. Mutasi dapat mengganggu struktur, menambah atau mengurangi kandungan kuantitatif protein yang dikode oleh gen.

Dalam banyak kasus, pasien tidak menunjukkan aktivitas protein mutan atau bentuk imunologisnya. Akibatnya, proses metabolisme yang sesuai terganggu, yang, pada gilirannya, dapat menyebabkan perkembangan abnormal atau fungsi berbagai organ dan sistem pasien. Penyakit multifaktorial - karena aksi gabungan dari faktor lingkungan yang merugikan dan faktor risiko genetik yang membentuk kecenderungan turun-temurun terhadap penyakit ini. Kelompok penyakit ini mencakup sebagian besar penyakit kronis manusia yang mempengaruhi sistem kardiovaskular, pernapasan, endokrin, dan lainnya. Sejumlah penyakit menular juga dapat dikaitkan dengan kelompok penyakit ini, sensitivitas yang dalam banyak kasus juga ditentukan secara genetik.

Dengan tingkat persyaratan tertentu, penyakit multifaktorial dapat dibagi menjadi:

Malformasi kongenital

Penyakit mental dan saraf yang umum

Penyakit umum pada usia paruh baya.

CDF yang bersifat multifaktorial- celah bibir dan langit-langit, hernia tulang belakang, stenosis pilorus, anensefali dan hernia kranioserebral, dislokasi pinggul, hidrosefalus, hipospadia, kaki pengkor, asma bronkial, diabetes mellitus, tukak lambung dan duodenum, rheumatoid arthritis, kolagenosis. Penyakit genetik - ini adalah sekelompok besar penyakit akibat kerusakan DNA pada tingkat gen, yang digunakan dalam kaitannya dengan penyakit monogenik. Contoh:

Fenilketonuria - pelanggaran konversi fenilalanin menjadi tirosin karena penurunan tajam aktivitas fenilalanin hidroksilase

Alkaptonuria adalah pelanggaran metabolisme tirosin karena berkurangnya aktivitas enzim homogentisinase dan akumulasi asam homotentisic dalam jaringan tubuh.

Albinisme okulokutaneus - karena kurangnya sintesis enzim tirosinase.

Penyakit Niemann-Pick - penurunan aktivitas enzim sphingomyelinase, degenerasi sel saraf dan gangguan sistem saraf

Penyakit Gaucher adalah akumulasi serebrosida dalam sel-sel sistem saraf dan retikuloendotelial, karena kekurangan enzim glukoserebrosidase.

Jari laba-laba sindrom Marfan, arachnodactyly - kerusakan pada jaringan ikat karena mutasi pada gen yang bertanggung jawab untuk sintesis fibrillin.

Penyakit kromosom - termasuk penyakit yang disebabkan oleh mutasi genom atau perubahan struktural pada kromosom individu. Penyakit kromosom hasil dari mutasi pada sel germinal dari salah satu orang tua. Contoh: Penyakit yang disebabkan oleh pelanggaran jumlah autosom kromosom non-seks

Down syndrome - trisomi pada kromosom 21, tanda-tanda meliputi: demensia, retardasi pertumbuhan, penampilan karakteristik, perubahan dermatoglyphics

Sindrom Patau - trisomi pada kromosom 13, ditandai dengan banyak malformasi, kebodohan, sering - polidaktili, pelanggaran struktur organ genital, ketulian; hampir semua pasien tidak hidup sampai satu tahun

Sindrom Edwards - trisomi pada kromosom 18, rahang bawah dan bukaan mulut kecil, celah palpebra sempit dan pendek, daun telinga berubah bentuk; 60% anak meninggal sebelum usia 3 bulan, hanya 10% yang hidup sampai satu tahun, penyebab utamanya adalah henti nafas dan gangguan pada jantung.

Penyakit yang terkait dengan pelanggaran jumlah kromosom seks

Sindrom Shereshevsky-Turner - tidak adanya satu kromosom X pada wanita 45 XO karena pelanggaran divergensi kromosom seks; tanda-tandanya termasuk perawakan pendek, infantilisme seksual dan infertilitas, berbagai gangguan somatik micrognathia, leher pendek, dll.

Polisomi kromosom X - termasuk trisomi karyoty 47, XXX, tetrasomy 48, XXXX, pentasomy 49, XXXXX, ada sedikit penurunan kecerdasan, peningkatan kemungkinan mengembangkan psikosis dan skizofrenia dengan jenis kursus yang tidak menguntungkan

Polisomi kromosom Y - seperti polisomi kromosom X, termasuk trisomi karyoty 47, XYY, tetrasomi 48, XYYY, pentasomi 49, XYYYY, manifestasi klinis juga mirip dengan polisomi kromosom X

Sindrom Klinefelter - polisomi pada kromosom X dan Y pada anak laki-laki 47, XXY; 48, XXYY dan lain-lain, tanda-tanda: tipe tubuh eunuchoid, ginekomastia, pertumbuhan rambut yang lemah di wajah, di ketiak dan di kemaluan, infantilisme seksual, infertilitas; perkembangan mental tertinggal, tetapi terkadang kecerdasan normal.

Penyakit yang disebabkan oleh poliploidi triploidi, tetraploidi, dll.; alasannya adalah pelanggaran proses meiosis karena mutasi, akibatnya sel kelamin anak menerima set kromosom 46 diploid alih-alih haploid 23, yaitu, 69 kromosom pada pria, kariotipenya adalah 69, XYY , pada wanita - 69, XXX; hampir selalu berakibat fatal sebelum lahir.

Penyakit mitokondria- sekelompok penyakit keturunan yang terkait dengan cacat fungsi mitokondria, yang menyebabkan gangguan fungsi energi pada sel eukariotik, khususnya pada manusia. Disebabkan oleh cacat genetik, struktural, biokimia di mitokondria, yang menyebabkan gangguan respirasi jaringan. Mereka ditransmisikan hanya melalui garis betina kepada anak-anak dari kedua jenis kelamin, karena spermatozoa mentransfer setengah dari genom nuklir ke zigot, dan telur memasok paruh kedua genom dan mitokondria.

Contoh: Selain relatif umum miopati mitokondria , bertemu

mitokondria diabetes disertai dengan tuli DAD, MIDD,

Sindrom MELAS adalah kombinasi yang muncul pada usia dini, mungkin disebabkan oleh mutasi pada gen MT-TL1 mitokondria, tetapi diabetes mellitus dan ketulian dapat disebabkan oleh penyakit mitokondria dan penyebab lainnya.

Neuropati optik herediter Leber, ditandai dengan hilangnya penglihatan pada awal pubertas

Sindrom Wolff-Parkinson-White

Multiple sclerosis dan penyakit terkait

Sindrom Leigh atau ensefalomiopati nekrotikans subakut: Setelah permulaan perkembangan organisme pascakelahiran yang normal, penyakit ini biasanya berkembang pada akhir tahun pertama kehidupan, tetapi kadang-kadang bermanifestasi pada orang dewasa. Penyakit ini disertai dengan hilangnya fungsi tubuh secara cepat dan ditandai dengan kejang-kejang, gangguan kesadaran, demensia, dan henti napas.

"

Penyakit mitokondria adalah kelompok heterogen penyakit herediter yang disebabkan oleh cacat struktural, genetik atau biokimia di mitokondria, yang menyebabkan gangguan fungsi energi dalam sel-sel organisme eukariotik. Pada manusia, penyakit mitokondria terutama mempengaruhi sistem otot dan saraf.

ICD-9	277.87
MESH	D028361
PenyakitDB	28840

Informasi Umum

Penyakit mitokondria sebagai jenis patologi yang terpisah diidentifikasi pada akhir abad ke-20 setelah penemuan mutasi pada gen yang bertanggung jawab untuk sintesis protein mitokondria.

Mutasi pada DNA mitokondria ditemukan pada tahun 1960-an dan penyakit yang disebabkan oleh mutasi ini lebih banyak dipelajari daripada penyakit yang disebabkan oleh gangguan interaksi nuklir-mitokondria (mutasi DNA nuklir).

Sampai saat ini, setidaknya ada 50 penyakit yang diketahui dalam dunia kedokteran terkait dengan gangguan mitokondria. Prevalensi penyakit ini adalah 1:5000.

jenis

Mitokondria adalah struktur seluler unik yang memiliki DNA sendiri.

Menurut banyak peneliti, mitokondria adalah keturunan archaebacteria yang telah berubah menjadi endosimbion (mikroorganisme yang hidup dalam tubuh "pemilik" dan menguntungkannya). Sebagai hasil dari pengenalan ke dalam sel eukariotik, mereka secara bertahap kehilangan atau mentransfer sebagian besar genom ke nukleus inang eukariotik, dan ini diperhitungkan dalam klasifikasi. Partisipasi protein yang rusak dalam reaksi biokimia fosforilasi oksidatif juga diperhitungkan, yang memungkinkan untuk menyimpan energi dalam bentuk ATP di mitokondria.

Tidak ada klasifikasi tunggal yang diterima secara umum.

Klasifikasi modern umum penyakit mitokondria membedakan:

• Penyakit yang disebabkan oleh mutasi pada DNA mitokondria. Cacat dapat disebabkan oleh mutasi titik pada protein, tRNA atau rRNA (biasanya diwariskan secara maternal), atau penataan ulang struktural - duplikasi dan penghapusan sporadis (tidak teratur). Ini adalah penyakit mitokondria utama, yang meliputi sindrom herediter yang diucapkan - sindrom Kearns-Sayre, sindrom Leber, sindrom Pearson, sindrom NAPR, sindrom MERRF, dll.
• Penyakit yang disebabkan oleh cacat pada DNA inti. Mutasi nuklir dapat mengganggu fungsi mitokondria - fosforilasi oksidatif, operasi rantai transpor elektron, pemanfaatan atau pengangkutan substrat. Juga, mutasi pada DNA inti menyebabkan cacat pada enzim yang diperlukan untuk memastikan proses biokimia siklik - siklus Krebs, yang merupakan langkah kunci dalam respirasi semua sel yang menggunakan oksigen dan pusat persimpangan jalur metabolisme dalam tubuh. Kelompok ini termasuk penyakit mitokondria gastrointestinal, sindrom Luft, ataksia Friedrich, sindrom Alpers, penyakit jaringan ikat, diabetes, dll.
• Penyakit yang timbul akibat kelainan pada DNA nukleus dan perubahan sekunder pada DNA mitokondria yang disebabkan oleh kelainan tersebut. Cacat sekunder adalah penghapusan spesifik jaringan atau duplikasi DNA mitokondria dan penurunan jumlah salinan DNA mitokondria atau ketidakhadirannya dalam jaringan. Kelompok ini termasuk gagal hati, sindrom De Toni-Debre-Fanconi, dll.

Alasan untuk pengembangan

Penyakit mitokondria disebabkan oleh cacat pada organel yang terletak di sitoplasma sel - mitokondria. Fungsi utama organel ini adalah produksi energi dari produk metabolisme seluler yang memasuki sitoplasma, yang terjadi karena partisipasi sekitar 80 enzim. Energi yang dilepaskan disimpan dalam bentuk molekul ATP, dan kemudian diubah menjadi energi mekanik atau bioelektrik, dll.

Penyebab penyakit mitokondria adalah pelanggaran produksi dan akumulasi energi karena cacat pada salah satu enzim. Pertama-tama, dengan kekurangan energi kronis, organ dan jaringan yang paling bergantung pada energi menderita - sistem saraf pusat, otot jantung dan otot rangka, hati, ginjal, dan kelenjar endokrin. Kekurangan energi kronis menyebabkan perubahan patologis pada organ-organ ini dan memicu perkembangan penyakit mitokondria.

Etiologi penyakit mitokondria memiliki kekhasannya sendiri - sebagian besar mutasi terjadi pada gen mitokondria, karena proses redoks intens pada organel ini dan radikal bebas yang merusak DNA terbentuk. Dalam DNA mitokondria, mekanisme perbaikan kerusakan tidak sempurna, karena tidak dilindungi oleh protein histon. Akibatnya, gen yang rusak terakumulasi 10-20 kali lebih cepat daripada di DNA inti.

Gen yang bermutasi ditransmisikan selama pembelahan mitokondria, sehingga dalam satu sel pun terdapat organel dengan varian genom yang berbeda (heteroplasmi). Ketika gen mitokondria bermutasi pada manusia, campuran DNA mutan dan DNA normal diamati dalam rasio apa pun, oleh karena itu, bahkan dengan adanya mutasi yang sama, penyakit mitokondria pada manusia diekspresikan ke berbagai tingkat. Kehadiran 10% mitokondria yang rusak tidak memiliki efek patologis.

Mutasi bisa lama tidak memanifestasikan dirinya, karena mitokondria normal mengkompensasi pada tahap awal ketidakcukupan fungsi mitokondria yang rusak. Seiring waktu, organel yang rusak menumpuk, dan tanda-tanda patologis penyakit muncul. Dengan manifestasi awal, perjalanan penyakit lebih parah, prognosisnya mungkin negatif.

Gen mitokondria ditransmisikan hanya dari ibu, karena sitoplasma yang mengandung organel ini ada dalam telur dan praktis tidak ada dalam spermatozoa.

Penyakit mitokondria, yang disebabkan oleh defek pada DNA nukleus, ditularkan melalui pola pewarisan autosomal resesif, dominan autosomal, atau terkait-X.

Patogenesis

Genom mitokondria berbeda dari kode genetik nukleus dan lebih mirip dengan bakteri. Pada manusia, genom mitokondria diwakili oleh salinan molekul DNA melingkar kecil (jumlahnya berkisar dari 1 hingga 8). Setiap kode kromosom mitokondria untuk:

• 13 protein yang bertanggung jawab untuk sintesis ATP;
• rRNA dan tRNA, yang terlibat dalam sintesis protein di mitokondria.

Sekitar 70 gen protein mitokondria dikodekan oleh gen DNA nuklir, yang dengannya pengaturan terpusat fungsi mitokondria dilakukan.

Patogenesis penyakit mitokondria dikaitkan dengan proses yang terjadi di mitokondria:

• Dengan pengangkutan substrat (asam keto organik piruvat, yang merupakan produk akhir metabolisme glukosa, dan asam lemak). Terjadi di bawah pengaruh karnitin palmitoil transferase dan karnitin.
• Dengan oksidasi substrat, yang terjadi di bawah pengaruh tiga enzim (piruvat dehidrogenase, lipoat asetiltransferase dan lipoamida dehidrogenase). Sebagai hasil dari proses oksidasi, asetil-KoA terbentuk, yang terlibat dalam siklus Krebs.
• Dengan siklus asam trikarboksilat (siklus Krebs), yang tidak hanya menempati tempat sentral dalam metabolisme energi, tetapi juga memasok senyawa antara untuk sintesis asam amino, karbohidrat, dan senyawa lainnya. Setengah dari langkah-langkah dalam siklus adalah proses oksidatif yang melepaskan energi. Energi ini terakumulasi dalam bentuk koenzim tereduksi (molekul yang bersifat non-protein).
• dengan fosforilasi oksidatif. Sebagai hasil dari dekomposisi lengkap piruvat dalam siklus Krebs, koenzim NAD dan FAD terbentuk, yang terlibat dalam transfer elektron ke rantai transpor elektron pernapasan (ETC). ETC dikendalikan oleh genom mitokondria dan nuklir dan melakukan transpor elektron menggunakan empat kompleks multienzim. Kompleks multienzim kelima (ATP sintase) mengkatalisis sintesis ATP.

Patologi dapat terjadi baik dengan mutasi pada gen DNA nuklir dan dengan mutasi pada gen mitokondria.

Gejala

Penyakit mitokondria ditandai oleh berbagai gejala yang signifikan, karena berbagai organ dan sistem terlibat dalam proses patologis.

Sistem saraf dan otot adalah yang paling bergantung pada energi, sehingga mereka menderita defisit energi sejak awal.

Gejala kerusakan pada sistem otot meliputi:

• penurunan atau hilangnya kemampuan untuk melakukan fungsi motorik karena kelemahan otot (sindrom miopati);
• hipotensi;
• nyeri dan kejang otot yang menyakitkan (kram).

Penyakit mitokondria pada anak-anak dimanifestasikan oleh sakit kepala, muntah, dan kelemahan otot setelah berolahraga.

Kerusakan pada sistem saraf memanifestasikan dirinya dalam:

• perkembangan psikomotor yang tertunda;
• hilangnya keterampilan yang diperoleh sebelumnya;
• adanya kejang;
• adanya kejadian apnea secara berkala dan;
• koma berulang dan perubahan keseimbangan asam-basa tubuh (asidosis);
• gangguan gaya berjalan.

Remaja mengalami sakit kepala, neuropati perifer (mati rasa, kehilangan sensasi, kelumpuhan, dll.), episode seperti stroke, gerakan tak sadar patologis, pusing.

Penyakit mitokondria juga ditandai dengan kerusakan pada organ indera, yang memanifestasikan dirinya dalam:

• atrofi saraf optik;
• ptosis dan oftalmoplegia eksternal;
• katarak, kekeruhan kornea, degenerasi retina pigmen;
• cacat bidang visual, yang diamati pada remaja;
• gangguan pendengaran atau tuli sensorineural.

Tanda-tanda penyakit mitokondria juga merupakan lesi organ dalam:

• kardiomiopati dan blok jantung;
• pembesaran hati patologis, pelanggaran fungsinya, gagal hati;
• lesi pada tubulus ginjal proksimal, disertai dengan peningkatan ekskresi glukosa, asam amino dan fosfat;
• muntah, disfungsi pankreas, diare, penyakit celiac.

Ada juga anemia makrositik, di mana ukuran rata-rata sel darah merah meningkat, dan pansitopenia, yang ditandai dengan penurunan jumlah semua jenis sel darah.

Kekalahan sistem endokrin disertai dengan:

• keterbelakangan pertumbuhan dan pelanggaran perkembangan seksual;
• hipoglikemia dan diabetes;
• sindrom hipotalamus-hipofisis dengan defisiensi GH;
• disfungsi tiroid;
• hipotiroidisme, gangguan metabolisme fosfor dan kalsium, dan.

Diagnostik

Diagnosis penyakit mitokondria didasarkan pada:

• Kajian anamnesa. Karena semua gejala penyakit mitokondria tidak spesifik, diagnosis disarankan dengan kombinasi tiga atau lebih gejala.
• Pemeriksaan fisik, yang meliputi tes daya tahan dan kekuatan.
• Pemeriksaan neurologis, termasuk pengujian penglihatan, refleks, kemampuan bicara dan kognitif.
• Sampel khusus, yang mencakup tes paling informatif - biopsi otot, serta spektroskopi resonansi magnetik fosfor dan metode non-invasif lainnya.
• CT dan MRI, yang dapat mendeteksi tanda-tanda kerusakan otak.
• Diagnostik DNA, yang memungkinkan Anda mengidentifikasi penyakit mitokondria. Mutasi yang tidak terdeskripsikan sebelumnya dideteksi dengan sekuensing mtDNA langsung.

Perlakuan

Perawatan yang efektif untuk penyakit mitokondria sedang dikembangkan secara aktif. Perhatian diberikan kepada:

• Meningkatkan efisiensi metabolisme energi dengan bantuan tiamin, riboflavin, nikotinamida, koenzim Q10 (menunjukkan hasil yang baik pada sindrom MELAS), vitamin C, sitokrom C, dll.
• Pencegahan kerusakan membran mitokondria Radikal bebas, yang digunakan asam a-lipoat dan vitamin E (antioksidan), serta pelindung membran (citicoline, methionine, dll.).

Perawatan juga termasuk creatine monohydrate sebagai sumber energi alternatif, pengurangan asam laktat, dan olahraga.

Menemukan kesalahan? Pilih dan klik Ctrl+Enter

versi cetak

Beberapa silsilah penyakit keturunan tidak dapat dijelaskan oleh pewarisan khas Mendel dari gen nuklir. Mereka sekarang diketahui disebabkan oleh mutasi dan menunjukkan warisan ibu. Penyakit yang disebabkan oleh mutasi pada mitDNA menunjukkan banyak fitur tidak biasa yang berasal dari karakteristik unik biologi dan fungsi mitokondria.

Genom mitokondria

Tidak semua RNA dan protein yang disintesis di dalam sel dikodekan oleh DNA nukleus; sebagian kecil tapi penting dikodekan dalam gen genom mitokondria. Genom ini terdiri dari kromosom melingkar 16,5 kilobase yang terletak di organel mitokondria daripada di nukleus. Sebagian besar sel mengandung setidaknya 1000 molekul mitDNA yang didistribusikan ke ratusan mitokondria individu. Pengecualian penting adalah oosit dewasa, yang memiliki lebih dari 100.000 salinan mitDNA, membentuk sepertiga dari total konten DNA dalam sel-sel ini.

Kromosom mitokondria mengandung 37 gen. Mereka mengkodekan 13 polipeptida - komponen enzim fosforilasi oksidatif, dua jenis rRNA dan 22 tRNA yang diperlukan untuk terjemahan transkrip gen mitokondria. Polipeptida yang tersisa dari kompleks fosforilasi oksidatif dikodekan oleh genom nuklir.

PADA mitDNA lebih dari 100 penataan ulang yang berbeda dan 100 mutasi titik yang berbeda ditemukan, penyebab penyakit pada manusia, sering mempengaruhi sistem saraf pusat dan sistem muskuloskeletal (misalnya, epilepsi mioklonus dengan serat merah "sobek" - MERRF). Penyakit yang disebabkan oleh mutasi ini memiliki cara pewarisan yang berbeda karena tiga karakteristik mitokondria yang tidak biasa: segregasi replikatif, homoplasmi dan heteroplasma, dan pewarisan ibu.

Segregasi replikatif dari kromosom mitokondria

Fitur Unik Pertama kromosom mitokondria- kurangnya pemisahan terkontrol diamati pada mitosis dan meiosis dari 46 kromosom inti. Selama pembelahan sel, banyak salinan mitDNA di setiap mitokondria sel disalin dan tersebar secara acak ke dalam mitokondria yang baru disintesis. Mitokondria, pada gilirannya, didistribusikan secara acak di antara sel anak. Proses ini dikenal sebagai segregasi replikatif.

Homoplasmi dan heteroplasmi kromosom mitokondria

Karakteristik unik kedua dari genetika mitDNA terjadi karena sebagian besar sel mengandung banyak salinan molekul mitDNA. Ketika mutasi terjadi pada mitDNA, awalnya hanya ada di salah satu molekul di mitokondria. Selama segregasi replikatif, mitokondria yang mengandung mitDNA mutan menghasilkan banyak salinan molekul mutan.

Saat membelah, sel berisi campuran normal dan mutan DNA mitokondria, dapat meneruskan ke sel anak dengan proporsi yang sangat berbeda dari mitDNA mutan dan liar. Satu sel anak dapat secara acak memperoleh mitokondria yang mengandung populasi murni normal atau populasi murni DNA mitokondria mutan (situasi yang dikenal sebagai homoplasmi). Selain itu, sel anak dapat menerima campuran mitokondria dengan dan tanpa mutasi (heteroplasma).

Karena ekspresi fenotipik dari mutasi pada mitDNA tergantung pada proporsi relatif mitDNA normal dan mutan dalam sel yang membentuk berbagai jaringan, penetrasi tidak lengkap, ekspresivitas variabel dan pleiotropi adalah karakteristik khas penyakit mitokondria.

Warisan ibu dari DNA mitokondria

Hasil ditentukan oleh karakteristik mitDNA genetika, disebut warisan ibu. Mitokondria sperma biasanya tidak ada dalam embrio, sehingga mitDNA diturunkan dari ibu. Dengan demikian, semua anak dari seorang wanita yang homoplasmik dalam mutasi mitDNA akan mewarisi mutasi tersebut, sementara tidak ada keturunan dari seorang pria yang membawa mutasi yang sama akan mewarisi DNA yang rusak.

warisan ibu mutasi mitDNA homoplasma menyebabkan neuropati optik herediter Leber.

Keunikan warisan ibu dengan heteroplasmi pada ibu, karakteristik tambahan dari genetika mitDNA diidentifikasi yang penting secara medis. Pertama, sejumlah kecil molekul mitDNA dalam oosit yang sedang berkembang selanjutnya meningkat menjadi jumlah yang sangat besar yang terlihat pada oosit dewasa. Keterbatasan ini, diikuti oleh penggandaan mitDNA selama oogenesis, mencirikan apa yang disebut "bottleneck" genetika mitokondria.

Itu sebabnya persentase variabilitas molekul mitDNA mutan, ditemukan pada keturunan seorang ibu dengan heteroplasmi, muncul, setidaknya sebagian, karena peningkatan hanya sebagian dari kromosom mitokondria dalam oogenesis. Orang akan berharap bahwa seorang ibu dengan proporsi molekul mitDNA mutan yang tinggi akan lebih mungkin untuk menghasilkan telur dengan proporsi molekul mitDNA mutan yang tinggi, dan karenanya lebih banyak mempengaruhi keturunannya secara klinis, daripada seorang ibu dengan proporsi yang lebih rendah. Ada satu pengecualian untuk warisan ibu ketika ibu memiliki heteroplasmi untuk penghapusan di mitDNA; untuk alasan yang tidak diketahui, penghapusan molekul mitDNA biasanya tidak diturunkan dari ibu yang sakit secara klinis kepada anak-anak mereka.

Meskipun mitokondria hampir selalu diwariskan secara eksklusif melalui ibu, setidaknya ada satu contoh pewarisan mitDNA oleh ayah pada pasien dengan miopati mitokondria. Oleh karena itu, pada pasien dengan mutasi mitDNA sporadis yang diamati, kemungkinan langka pewarisan mitDNA dari pihak ayah harus dipertimbangkan.

Seperti itu penjelasan definisi sebenarnya dari kata keluarga silsilah adalah bagian penting dari bekerja dengan setiap pasien. Silsilah dapat menunjukkan pola pewarisan Mendel yang khas dan yang lebih jarang yang disebabkan oleh mutasi mitokondria dan mosaikisme seksual; atau varian kompleks dari kasus keluarga yang tidak sesuai dengan salah satu jenis warisan. Penentuan jenis warisan penting tidak hanya untuk menegakkan diagnosis dalam proband, tetapi juga mengidentifikasi individu lain dalam keluarga yang berisiko dan memerlukan pemeriksaan dan konseling.

Meskipun sulit analisis sitogenetik dan molekuler digunakan oleh ahli genetika, riwayat keluarga yang akurat, termasuk silsilah keluarga, tetap menjadi alat mendasar bagi semua dokter dan konsultan genetik untuk digunakan dalam merencanakan perawatan pasien secara individual.

Karakterisasi pewarisan mitokondria:
Wanita yang homoplasmik dalam mutasi ini meneruskan mutasi ini ke semua anak; pria dengan mutasi yang sama tidak.
Wanita, heteroplasmik untuk mutasi dan duplikasi titik, mewariskannya kepada semua anak. Proporsi mitokondria mutan pada keturunannya, dan oleh karena itu risiko perkembangan dan keparahan penyakit, dapat bervariasi secara signifikan tergantung pada proporsi mitokondria mutan pada ibu, dan juga secara tidak sengaja, karena sejumlah kecil mitokondria di "bottleneck" " selama pematangan oosit. Penghapusan heteroplasma biasanya tidak diwariskan.
Proporsi mitokondria mutan dalam jaringan yang berbeda dari pasien dengan mutasi heteroplasmik dapat bervariasi secara signifikan, menyebabkan berbagai manifestasi penyakit dalam keluarga yang sama dengan heteroplasmi mutasi mitokondria. Pleiotropisme dan ekspresivitas variabel sering diamati pada pasien yang berbeda dalam keluarga yang sama.

Patologi mitokondria dan masalah patogenesis gangguan mental

V.S. Sukhorukov

Patologi mitokondria dan masalah patofisiologi gangguan mental

V.S. Sukhorukov
Institut Penelitian Pediatri dan Bedah Anak Moskow, Rosmedtekhnologii

Selama beberapa dekade terakhir, arah baru telah aktif berkembang dalam kedokteran, terkait dengan studi tentang peran gangguan metabolisme energi seluler - proses yang mempengaruhi organel sel universal - mitokondria. Dalam hal ini, konsep "penyakit mitokondria" muncul.

Mitokondria melakukan banyak fungsi, tetapi tugas utamanya adalah pembentukan molekul ATP dalam siklus biokimia respirasi seluler. Proses utama yang terjadi di mitokondria adalah siklus asam trikarboksilat, oksidasi asam lemak, siklus karnitin, transpor elektron dalam rantai respirasi (menggunakan kompleks enzim I-IV) dan fosforilasi oksidatif (kompleks enzim V). Disfungsi mitokondria adalah salah satu tahap paling penting (seringkali awal) dari kerusakan sel. Gangguan ini menyebabkan kurangnya pasokan energi ke sel, gangguan banyak hal penting lainnya proses metabolisme, perkembangan lebih lanjut dari kerusakan sel hingga kematian sel. Untuk seorang dokter, penilaian tingkat disfungsi mitokondria sangat penting baik untuk pembentukan gagasan tentang esensi dan tingkat proses yang terjadi pada tingkat jaringan, dan untuk pengembangan rencana untuk koreksi terapeutik kondisi patologis.

Konsep "penyakit mitokondria" dibentuk dalam kedokteran pada akhir abad ke-20 karena penyakit keturunan yang ditemukan tak lama sebelumnya, faktor etiopatogenetik utama di antaranya adalah mutasi pada gen yang bertanggung jawab untuk sintesis protein mitokondria. Pertama-tama, penyakit yang terkait dengan mutasi pada DNA mitokondria yang ditemukan pada awal 1960-an dipelajari. DNA ini, yang memiliki struktur yang relatif sederhana dan menyerupai kromosom melingkar bakteri, telah dipelajari secara rinci. Struktur utama lengkap DNA mitokondria manusia (mitDNA) diterbitkan pada tahun 1981), dan sudah pada akhir tahun 1980-an, peran utama mutasinya dalam pengembangan sejumlah penyakit keturunan terbukti. Yang terakhir termasuk atrofi saraf optik herediter Leber, sindrom NARP (neuropati, ataksia, retinitis pigmentosa), sindrom MERRF (epilepsi mioklonus dengan serat merah "robek" di otot rangka), sindrom MELAS (ensefalomiopati mitokondria, asidosis laktat, episode mirip stroke) , Sindrom Kearns-Sayre (retinitis pigmentosa, oftalmoplegia eksternal, blok jantung, ptosis, sindrom serebelar), sindrom Pearson (kerusakan sumsum tulang, disfungsi pankreas dan hati), dll. Jumlah deskripsi penyakit tersebut meningkat setiap tahun. Menurut data terbaru, frekuensi kumulatif penyakit keturunan yang terkait dengan mutasi mitDNA mencapai 1:5000 orang pada populasi umum.

Pada tingkat yang lebih rendah, cacat mitokondria herediter yang terkait dengan kerusakan pada genom nuklir telah dipelajari. Sampai saat ini, relatif sedikit dari mereka yang diketahui (berbagai bentuk miopati infantil, penyakit Alpers, Ley, Barth, Menkes, sindrom defisiensi karnitin, beberapa enzim siklus Krebs dan rantai pernapasan mitokondria). Dapat diasumsikan bahwa jumlahnya harus jauh lebih besar, karena gen yang mengkode informasi 98% protein mitokondria terletak di nukleus.

Secara umum, dapat dikatakan bahwa studi penyakit yang disebabkan oleh kelainan fungsi mitokondria yang diturunkan telah membuat semacam revolusi dalam ide-ide modern tentang aspek medis dari metabolisme energi manusia. Selain kontribusi pada patologi teoretis dan sistematika medis, salah satu pencapaian utama "mitokondriologi" medis adalah penciptaan perangkat diagnostik yang efektif (kriteria genetik klinis, biokimia, morfologis dan molekuler untuk insufisiensi mitokondria polisistemik), yang memungkinkan untuk menilai gangguan polisistemik dari metabolisme energi seluler.

Adapun psikiatri, sudah di 30-an abad kedua puluh, data diperoleh bahwa pada pasien dengan skizofrenia, setelah berolahraga, tingkat asam laktat meningkat tajam. Kemudian, dalam bentuk asumsi ilmiah yang diformalkan, postulat muncul bahwa beberapa mekanisme pengaturan pertukaran energi bertanggung jawab atas kurangnya "energi mental" pada penyakit ini. Namun, untuk waktu yang cukup lama asumsi seperti itu dianggap, secara halus, "tidak menjanjikan dari sudut pandang ilmiah." Pada tahun 1965, S. Kety menulis: "Sulit untuk membayangkan bahwa cacat umum dalam metabolisme energi - suatu proses yang mendasar bagi setiap sel dalam tubuh - dapat bertanggung jawab atas ciri-ciri skizofrenia yang sangat khusus". Namun, situasi berubah dalam 40 tahun ke depan. Keberhasilan "pengobatan mitokondria" begitu meyakinkan sehingga mereka mulai menarik perhatian kalangan dokter yang lebih luas, termasuk psikiater. Hasil dari pertumbuhan yang konsisten dalam jumlah penelitian yang relevan diringkas dalam karya A. Gardner dan R. Boles "Apakah "psikiatri mitokondria" memiliki masa depan?" . Bentuk interogatif dari postulat yang termasuk dalam judul itu mengandung nuansa kesopanan yang berlebihan. Jumlah informasi yang diberikan dalam artikel itu begitu besar, dan logika penulisnya begitu sempurna sehingga tidak ada lagi keraguan tentang prospek "psikiatri mitokondria".

Sampai saat ini, ada beberapa kelompok bukti keterlibatan gangguan dalam proses energi dalam patogenesis penyakit mental. Masing-masing kelompok bukti dibahas di bawah ini.

Gangguan mental pada penyakit mitokondria

Perbedaan dalam sensitivitas ambang jaringan terhadap produksi ATP yang tidak mencukupi meninggalkan jejak yang signifikan pada gambaran klinis penyakit mitokondria. Dalam hal ini, jaringan saraf terutama menarik sebagai yang paling bergantung pada energi. Dari 40 hingga 60% energi ATP di neuron dihabiskan untuk mempertahankan gradien ion pada kulit terluarnya dan transmisi impuls saraf. Oleh karena itu, disfungsi sistem saraf pusat pada "penyakit mitokondria" klasik sangat penting dan memberikan alasan untuk menyebut kompleks gejala utama "ensefalomiopati mitokondria". Secara klinis, gangguan otak seperti keterbelakangan mental, kejang dan episode seperti stroke muncul ke permukaan. Tingkat keparahan bentuk-bentuk patologi ini dalam kombinasi dengan gangguan somatik yang parah dapat menjadi sangat parah sehingga gangguan lain yang lebih ringan yang terkait, khususnya, dengan perubahan kepribadian atau emosional, tetap berada dalam bayang-bayang.

Akumulasi informasi tentang gangguan mental pada penyakit mitokondria mulai terjadi jauh lebih lambat dibandingkan dengan gangguan di atas. Namun demikian, sekarang ada cukup banyak bukti untuk keberadaan mereka. Gangguan afektif depresif dan bipolar, halusinasi, dan perubahan kepribadian telah dijelaskan dalam sindrom Kearns-Sayre, sindrom MELAS, oftalmoplegia eksternal progresif kronis, dan neuropati optik herediter Leber.

Cukup sering perkembangan tanda-tanda klasik penyakit mitokondria didahului oleh gangguan jiwa sedang. Oleh karena itu, pasien awalnya dapat diamati oleh psikiater. Dalam kasus ini, gejala lain dari penyakit mitokondria (fotofobia, vertigo, kelelahan, kelemahan otot, dll.) kadang-kadang dianggap sebagai gangguan psikosomatik. Peneliti terkenal dari patologi mitokondria P. Chinnery, dalam sebuah artikel yang ditulis bersama dengan D. Turnbull, menunjukkan, ”Komplikasi psikiatri selalu menyertai penyakit mitokondria. Mereka biasanya berbentuk depresi reaktif ... Kami telah berulang kali mengamati kasus depresi berat dan upaya bunuh diri bahkan sebelum (penekanan ditambahkan oleh penulis artikel) diagnosis ditegakkan.

Kesulitan dalam menetapkan peran sebenarnya dari gangguan mental pada penyakit yang sedang dipertimbangkan juga terkait dengan fakta bahwa gejala dan sindrom psikiatri dalam beberapa kasus dapat dianggap sebagai reaksi terhadap situasi yang sulit, pada kasus lain sebagai konsekuensi dari kerusakan otak organik (dalam kasus-kasus tertentu). kasus terakhir, istilah "psikiatri" pada umumnya tidak digunakan).

Berdasarkan bahan dari sejumlah ulasan, berikut adalah daftar gangguan mental yang dijelaskan pada pasien dengan bentuk penyakit mitokondria yang terbukti 1 . Pelanggaran ini dapat dibagi menjadi tiga kelompok. I. Gangguan psikotik - halusinasi (pendengaran dan visual), gejala skizofrenia dan keadaan seperti skizofrenia, delirium. Dalam beberapa kasus, gangguan ini mengikuti gangguan kognitif progresif. II. Gangguan afektif dan kecemasan - keadaan depresi bipolar dan unipolar (paling sering dijelaskan), keadaan panik, fobia. AKU AKU AKU. Gangguan kognitif berupa attention deficit hyperactivity disorder. Sindrom ini telah dijelaskan tidak hanya pada pasien yang didiagnosis dengan penyakit "mitokondria", tetapi juga pada kerabat mereka. Secara khusus, sebuah kasus dijelaskan ketika penyakit berdasarkan penghapusan satu pasangan nukleotida mitDNA di wilayah gen RNA transfer pertama kali memanifestasikan dirinya di tahun-tahun sekolah anak laki-laki dalam bentuk gangguan perhatian defisit hiperaktif. Perkembangan ensefalomiopati mitokondria menyebabkan kematian pasien ini pada usia 23 tahun. IV. Gangguan kepribadian. Gangguan tersebut telah dijelaskan dalam sejumlah kasus dengan diagnosis dikonfirmasi oleh studi genetik molekuler. Sebagai aturan, gangguan kepribadian berkembang setelah gangguan kognitif. Sebuah kasus autisme pada pasien dengan mutasi titik mitDNA di wilayah gen transfer RNA dijelaskan.

Fitur umum karakteristik penyakit mitokondria dan psikiatri

Kita berbicara tentang kesamaan klinis tertentu dari beberapa penyakit mental dan sindrom mitokondria, serta jenis umum dari warisan mereka.

Pertama-tama, perhatian diberikan pada data tentang prevalensi kasus warisan ibu dari penyakit mental tertentu, khususnya gangguan bipolar. Warisan tersebut tidak dapat dijelaskan dalam hal mekanisme autosomal, dan jumlah pria dan wanita yang sama di antara pasien dengan gangguan bipolar membuat tidak mungkin bahwa pewarisan terkait-X mungkin terjadi dalam kasus ini. Penjelasan yang paling memadai untuk ini mungkin konsep transmisi informasi turun-temurun melalui mitDNA. Ada juga kecenderungan pewarisan ibu pada pasien dengan skizofrenia. Benar, dalam hal ini ada penjelasan alternatif yang digunakan dalam konteks kami: diasumsikan bahwa tren ini mungkin disebabkan oleh kondisi yang tidak setara untuk pasien dari jenis kelamin yang berbeda dalam mencari pasangan.

Konfirmasi tidak langsung dari hubungan antara mitokondria dan beberapa penyakit mental juga merupakan kecenderungan siklus manifestasi klinis mereka. Dengan penyakit seperti gangguan bipolar, ini adalah pengetahuan umum. Namun, data tentang ritme ultra, sirkadian, dan musiman dari manifestasi klinis keadaan disenergik sekarang mulai terakumulasi di mitokondria juga. Fitur ini bahkan menentukan nama salah satu sitopati mitokondria nosologis mereka - "sindrom muntah siklik".

Akhirnya, kesamaan yang dipertimbangkan dari kedua kelompok penyakit muncul dalam tanda-tanda somatik yang menyertainya. Gejala psikosomatis yang dikenal oleh psikiater, seperti gangguan pendengaran, nyeri otot, kelelahan, migrain, sindrom iritasi usus besar, terus-menerus dijelaskan dalam kompleks gejala penyakit mitokondria. Seperti yang ditulis A. Gardner dan R. Boles, “jika disfungsi mitokondria adalah salah satu faktor risiko untuk perkembangan penyakit kejiwaan tertentu, gejala somatik komorbiditas ini mungkin merupakan hasil dari disfungsi mitokondria daripada manifestasi dari “stres komunikatif”, “ pola hipokondrium" atau "akuisisi sekunder" ("keuntungan sekunder")". Terkadang istilah seperti itu digunakan untuk merujuk pada fenomena somatisasi gangguan mental.

Sebagai kesimpulan, kami menunjukkan satu kesamaan lagi: peningkatan kepadatan materi putih ditentukan menggunakan pencitraan resonansi magnetik dicatat tidak hanya pada gangguan afektif bipolar dan depresi berat dengan onset lambat, tetapi juga dalam kasus perubahan iskemik pada ensefalopati mitokondria.

Tanda-tanda disfungsi mitokondria pada penyakit mental

Skizofrenia

Seperti disebutkan di atas, penyebutan tanda-tanda asidosis laktat dan beberapa perubahan biokimia lainnya, yang menunjukkan pelanggaran metabolisme energi pada skizofrenia, mulai muncul sejak tahun 30-an abad kedua puluh. Tetapi baru mulai dari tahun 1990-an, jumlah karya yang relevan mulai tumbuh terutama secara nyata, dan tingkat metodologis penelitian laboratorium juga meningkat, yang tercermin dalam sejumlah publikasi ulasan.

Berdasarkan karya yang diterbitkan, D. Ben-Shachar dan D. Laifenfeld membagi semua tanda gangguan mitokondria pada skizofrenia menjadi tiga kelompok: 1) gangguan morfologi mitokondria; 2) tanda-tanda pelanggaran sistem fosforilasi oksidatif; 3) gangguan dalam ekspresi gen yang bertanggung jawab untuk protein mitokondria. Pembagian ini dapat didukung dengan contoh-contoh dari karya-karya lain.

Otopsi jaringan otak pasien skizofrenia L. Kung dan R. Roberts mengungkapkan adanya penurunan jumlah mitokondria di korteks frontal, nukleus kaudatus dan putamen. Pada saat yang sama, dicatat bahwa itu kurang menonjol pada pasien yang diobati dengan antipsikotik, dan oleh karena itu penulis menganggap mungkin untuk berbicara tentang normalisasi proses mitokondria di otak di bawah pengaruh terapi antipsikotik. Ini memberikan alasan untuk menyebutkan artikel oleh N.S. Kolomeets dan N.A. Uranova tentang hiperplasia mitokondria di terminal akson presinaptik di area substansia nigra pada skizofrenia.

L. Cavelier dkk. , memeriksa bahan otopsi otak pasien dengan skizofrenia, mengungkapkan penurunan aktivitas kompleks IV rantai pernapasan di nukleus berekor.

Hasil ini memungkinkan kami untuk menyarankan peran primer atau sekunder dari disfungsi mitokondria dalam patogenesis skizofrenia. Namun, bahan otopsi dipelajari terkait dengan pasien yang diobati dengan antipsikotik, dan, tentu saja, gangguan mitokondria dikaitkan dengan paparan obat. Perhatikan bahwa asumsi seperti itu, seringkali tidak berdasar, menyertai seluruh sejarah penemuan perubahan mitokondria di berbagai badan dan sistem dalam mental dan penyakit lainnya. Berkenaan dengan kemungkinan pengaruh neuroleptik itu sendiri, harus diingat bahwa kecenderungan asidosis laktat pada pasien dengan skizofrenia ditemukan pada awal tahun 1932, hampir 20 tahun sebelum kemunculannya.

Penurunan aktivitas berbagai komponen rantai pernapasan ditemukan di korteks frontal dan temporal, serta di ganglia basal otak dan elemen jaringan lainnya - trombosit dan limfosit pada pasien dengan skizofrenia. Ini memungkinkan untuk berbicara tentang sifat polisistemik dari insufisiensi mitokondria. S.Whatley dkk. , khususnya, menunjukkan bahwa di korteks frontal aktivitas kompleks IV menurun, di korteks temporal - kompleks I, III dan IV; di ganglia basal - kompleks I dan III, tidak ada perubahan yang ditemukan di otak kecil. Perlu dicatat bahwa aktivitas enzim intramitokondria, sitrat sintase, sesuai dengan nilai kontrol di semua area yang diteliti, yang memberikan alasan untuk berbicara tentang kekhususan hasil yang diperoleh untuk skizofrenia.

Selain studi yang dipertimbangkan, seseorang dapat mengutip pekerjaan yang dilakukan pada 1999-2000. karya J. Prince dkk. yang mempelajari aktivitas kompleks pernapasan di berbagai bagian otak pasien skizofrenia. Para penulis ini tidak menemukan tanda-tanda perubahan aktivitas kompleks I, tetapi aktivitas kompleks IV berkurang di nukleus kaudatus. Pada saat yang sama, yang terakhir, serta aktivitas kompleks II, meningkat di kulit dan di nukleus accumbens. Selain itu, peningkatan aktivitas kompleks IV dalam cangkang secara signifikan berkorelasi dengan tingkat keparahan disfungsi emosional dan kognitif, tetapi tidak dengan tingkat gangguan motorik.

Perlu dicatat bahwa penulis sebagian besar karya yang dikutip di atas menghubungkan tanda-tanda gangguan metabolisme energi dengan efek neuroleptik. Pada tahun 2002, data yang sangat menarik dalam hal ini diterbitkan oleh A. Gardner et al. pada enzim mitokondria dan produksi ATP dalam spesimen biopsi otot dari pasien dengan skizofrenia yang diobati dengan antipsikotik dan tidak diobati dengan mereka. Mereka menemukan bahwa penurunan aktivitas enzim mitokondria dan produksi ATP ditemukan pada 6 dari 8 pasien yang tidak menerima antipsikotik, dan peningkatan produksi ATP ditemukan pada pasien yang menggunakan terapi antipsikotik. Data ini sampai batas tertentu mengkonfirmasi kesimpulan sebelumnya yang dibuat oleh L. Kung dan R. Roberts.

Pada tahun 2002, hasil karya luar biasa lainnya diterbitkan. Ini mempelajari aktivitas kompleks I dari rantai pernapasan di trombosit 113 pasien dengan skizofrenia dibandingkan dengan 37 yang sehat. Para pasien dibagi menjadi tiga kelompok: kelompok 1 - dengan episode psikotik akut, kelompok 2 - dengan bentuk aktif kronis, dan kelompok 3 - dengan skizofrenia residual. Hasil penelitian menunjukkan bahwa aktivitas kompleks I meningkat secara signifikan dibandingkan dengan kontrol pada pasien kelompok 1 dan 2 dan menurun pada pasien kelompok 3. Selain itu, ditemukan korelasi yang signifikan antara parameter biokimia yang diperoleh dengan keparahan gejala klinis. penyakit. Perubahan serupa diperoleh dalam studi subunit flavoprotein kompleks I dalam RNA dan bahan protein yang sama. Hasil penelitian ini dengan demikian tidak hanya mengkonfirmasi kemungkinan tinggi kegagalan mitokondria multisistem pada skizofrenia, tetapi juga memungkinkan penulis untuk merekomendasikan metode laboratorium yang tepat untuk pemantauan penyakit.

Setelah 2 tahun pada tahun 2004, D. Ben-Shachar dkk. menerbitkan data menarik tentang efek dopamin pada rantai pernapasan mitokondria, yang memainkan peran penting dalam patogenesis skizofrenia. Telah ditemukan bahwa dopamin dapat menghambat aktivitas kompleks I dan produksi ATP. Pada saat yang sama, aktivitas kompleks IV dan V tidak berubah. Ternyata, tidak seperti dopamin, norepinefrin dan serotonin tidak mempengaruhi produksi ATP.

Yang perlu diperhatikan adalah penekanan yang dibuat dalam karya-karya di atas pada disfungsi kompleks I dari rantai pernapasan mitokondria. Perubahan semacam ini mungkin mencerminkan gangguan yang relatif moderat dalam aktivitas mitokondria, yang lebih signifikan dari sudut pandang regulasi fungsional metabolisme energi daripada penurunan aktivitas sitokrom oksidase (mendekati mematikan bagi sel).

Mari kita sekarang membahas secara singkat aspek genetik dari patologi mitokondria pada skizofrenia.

Pada tahun 1995-1997 L. Cavelier dkk. ditemukan bahwa tingkat "penghapusan normal" mitDNA (penghapusan paling umum dari 4977 pasangan basa, mempengaruhi gen kompleks subunit I, IV dan V dan mendasari beberapa penyakit mitokondria yang parah, seperti sindrom Kearns-Sayre, dll. ) tidak berubah dalam bahan otopsi otak pasien dengan skizofrenia tidak terakumulasi dengan usia dan tidak berkorelasi dengan aktivitas sitokrom oksidase yang berubah. Dengan mengurutkan genom mitokondria pada pasien skizofrenia, para peneliti dari kelompok ini menunjukkan adanya polimorfisme gen sitokrom b yang berbeda dari kontrol.

Pada tahun-tahun ini, serangkaian karya kelompok R. Marchbanks dkk juga diterbitkan. yang mempelajari ekspresi RNA nuklir dan mitokondria di korteks frontal dalam kasus skizofrenia. Mereka menemukan bahwa semua urutan yang ditingkatkan dari kontrol terkait dengan gen mitokondria. Secara signifikan meningkat, khususnya, ekspresi gen mitokondria dari subunit ke-2 sitokrom oksidase. Empat gen lain terkait dengan RNA ribosom mitokondria.

Peneliti Jepang, yang memeriksa 300 kasus skizofrenia, tidak menemukan tanda-tanda mutasi 3243AG (yang menyebabkan pelanggaran kompleks I pada sindrom MELAS). Tidak ada peningkatan frekuensi mutasi yang ditemukan pada gen mitokondria dari subunit ke-2 kompleks I, sitokrom b dan ribosom mitokondria pada skizofrenia dalam karya K. Gentry dan V. Nimgaonkar.

R. Marchbanks dkk. menemukan mutasi pada 12027 pasangan nukleotida mitDNA (gen subunit ke-4 kompleks I), yang terdapat pada pasien pria dengan skizofrenia dan tidak pada wanita.

Karakterisasi tiga gen nuklir kompleks I dipelajari di korteks prefrontal dan visual pasien dengan skizofrenia oleh R. Karry et al. . Mereka menemukan bahwa transkripsi dan terjemahan beberapa subunit berkurang di korteks prefrontal dan meningkat di korteks visual (penulis menafsirkan data ini sesuai dengan konsep "hipofrontalitas" pada skizofrenia). Dalam studi gen (termasuk gen untuk protein mitokondria) di jaringan hipokampus pasien skizofrenia yang diobati dengan antipsikotik, tidak ada perubahan yang ditemukan.

Peneliti Jepang K. Iwamoto dkk. , mempelajari perubahan gen yang bertanggung jawab atas informasi herediter untuk protein mitokondria di korteks prefrontal pada skizofrenia sehubungan dengan pengobatan dengan antipsikotik, memperoleh bukti yang mendukung efek obat pada metabolisme energi seluler.

Hasil di atas dapat dilengkapi dengan data dari studi intravital, yang ditinjau oleh W. Katon et al. : ketika mempelajari distribusi isotop fosfor 31P menggunakan spektroskopi resonansi magnetik, penurunan tingkat sintesis ATP di ganglia basal dan lobus temporal otak pasien dengan skizofrenia terungkap.

Depresi dan Gangguan Afektif Bipolar

Peneliti Jepang T. Kato et al. spektroskopi resonansi magnetik mengungkapkan penurunan pH intraseluler dan tingkat phosphocreatine di lobus frontal otak pada pasien dengan gangguan bipolar, termasuk mereka yang tidak menerima pengobatan. Penulis yang sama mengungkapkan penurunan tingkat phosphocreatine di lobus temporal pada pasien yang resisten terhadap terapi lithium. Penulis lain telah menemukan penurunan tingkat ATP di lobus frontal dan ganglia basal pasien dengan depresi berat. Perhatikan bahwa tanda-tanda serupa diamati pada pasien dengan beberapa penyakit mitokondria.

Berkenaan dengan data genetik molekuler, harus segera dicatat bahwa hasil sejumlah penelitian menunjukkan tidak adanya bukti keterlibatan penghapusan mitDNA dalam perkembangan gangguan mood.

Sejumlah penelitian polimorfisme mitDNA, selain fakta perbedaan haplotipe pada pasien dengan gangguan bipolar dan yang diperiksa dari kelompok kontrol, mengungkapkan beberapa karakteristik mutasi yang pertama, khususnya, pada posisi 5178 dan 10398 - kedua posisi berada di zona gen I kompleks.

Ada laporan tentang adanya mutasi pada gen kompleks I, tidak hanya di mitokondria, tetapi juga di inti. Jadi, dalam kultur sel limfoblastoid yang diperoleh dari pasien dengan gangguan bipolar, mutasi ditemukan pada gen NDUFV2, terlokalisasi pada kromosom ke-18 (18p11), dan mengkodekan salah satu subunit kompleks I. Urutan mitDNA pasien dengan gangguan bipolar mengungkapkan mutasi karakteristik pada posisi 3644 gen subunit ND1, yang juga milik kompleks I. Peningkatan tingkat translasi (tetapi bukan transkripsi) telah ditemukan untuk beberapa subunit kompleks I di korteks visual pasien dengan gangguan bipolar. Di antara penelitian lain, kami akan mengutip dua penelitian di mana gen dari rantai pernapasan diselidiki dan kelainan genetik molekulernya ditemukan di korteks prefrontal dan hippocampus pasien dengan gangguan bipolar. Dalam salah satu karya A. Gardner et al. pada pasien dengan depresi berat, sejumlah gangguan enzim mitokondria dan penurunan tingkat produksi ATP di jaringan otot rangka terungkap, sementara korelasi yang signifikan ditemukan antara tingkat penurunan produksi ATP dan manifestasi klinis gangguan jiwa.

Gangguan jiwa lainnya

Ada sedikit penelitian tentang disfungsi mitokondria pada gangguan kejiwaan lainnya. Beberapa dari mereka disebutkan di bagian ulasan sebelumnya. Di sini, kami secara khusus menyebutkan karya P. Filipek et al. , yang menggambarkan 2 anak autis dan mutasi pada kromosom ke-15, di wilayah 15q11-q13. Kedua anak mengalami keterlambatan perkembangan motorik sedang, lesu, hipotensi berat, asidosis laktat, penurunan aktivitas kompleks III, dan hiperproliferasi mitokondria pada serat otot. Karya ini terkenal karena fakta bahwa itu adalah yang pertama untuk menggambarkan gangguan mitokondria di kompleks gejala penyakit yang secara etiologis terkait dengan wilayah genom tertentu.

Data silsilah mengenai kemungkinan peran gangguan mitokondria dalam patogenesis penyakit mental

Di atas, kami telah menyebutkan fitur sejumlah penyakit mental seperti peningkatan frekuensi kasus pewarisan ibu, yang secara tidak langsung dapat menunjukkan keterlibatan patologi mitokondria dalam patogenesisnya. Namun, ada bukti yang lebih meyakinkan untuk yang terakhir dalam literatur.

Pada tahun 2000, data yang diperoleh F. McMahon dkk diterbitkan. yang mengurutkan seluruh genom mitokondria dalam 9 proband yang tidak terkait, semuanya berasal dari keluarga besar dengan transmisi ibu dari gangguan bipolar. Tidak ada perbedaan yang jelas dalam haplotipe dibandingkan dengan keluarga kontrol. Namun, untuk beberapa posisi mitDNA (709, 1888, 10398 dan 10463) ditemukan ketidakseimbangan antara orang sakit dan sehat. Pada saat yang sama, kita dapat mencatat kebetulan data pada posisi 10398 dengan data yang telah disebutkan dari penulis Jepang, yang menyarankan bahwa polimorfisme mitDNA 10398A merupakan faktor risiko untuk perkembangan gangguan bipolar.

Bukti silsilah yang paling signifikan dari peran disfungsi mitokondria dalam perkembangan gangguan mental adalah kenyataan bahwa pasien dengan penyakit mitokondria klasik memiliki kerabat (lebih sering dari pihak ibu) dengan gangguan mental sedang. Kecemasan dan depresi sering disebutkan di antara gangguan tersebut. Jadi, dalam karya J. Shoffner et al. ditemukan bahwa tingkat keparahan depresi pada ibu dari pasien "mitokondria" adalah 3 kali lebih tinggi daripada kelompok kontrol.

Yang perlu diperhatikan adalah karya B. Burnet et al. yang melakukan survei anonim pasien dengan penyakit mitokondria, serta anggota keluarga mereka, selama 12 bulan. Di antara pertanyaan tersebut terkait dengan keadaan kesehatan orang tua dan kerabat dekat pasien (dari garis ayah dan ibu). Dengan demikian, 55 keluarga (Kelompok 1) dengan dugaan ibu dan 111 keluarga (Kelompok 2) dengan cara pewarisan penyakit mitokondria non-ibu yang dicurigai dipelajari. Akibatnya, kerabat pasien dari pihak ibu, dibandingkan dengan pihak ayah, menunjukkan insiden beberapa kondisi patologis yang lebih tinggi. Di antara mereka, bersama dengan migrain dan sindrom iritasi usus besar, adalah depresi. Dalam kelompok 1, disfungsi usus, migrain dan depresi diamati pada persentase yang lebih besar dari ibu dari keluarga yang disurvei - 60, 54 dan 51%, masing-masing; pada kelompok ke-2 - masing-masing pada 16, 26 dan 12% (p<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.

Aspek farmakologi dari patologi mitokondria pada penyakit mental

Efek obat yang digunakan dalam psikiatri pada fungsi mitokondria

Di bagian tinjauan sebelumnya, kami telah menyentuh secara singkat tentang masalah terapi. Secara khusus, pertanyaan tentang kemungkinan efek antipsikotik pada fungsi mitokondria dibahas. Ditemukan bahwa klorpromazin dan turunan fenotiazin lainnya, serta antidepresan trisiklik, dapat mempengaruhi metabolisme energi di jaringan otak: mereka dapat mengurangi tingkat fosforilasi oksidatif di area otak tertentu, dapat melepaskan oksidasi dan fosforilasi, mengurangi aktivitas kompleks I dan ATPase, menurunkan tingkat pemanfaatan ATP. Namun, interpretasi fakta di bidang ini membutuhkan kehati-hatian yang besar. Dengan demikian, pemisahan oksidasi dan fosforilasi di bawah pengaruh neuroleptik tidak dicatat di semua area otak (tidak ditentukan di korteks, talamus, dan nukleus kaudatus). Selain itu, ada data eksperimental tentang stimulasi respirasi mitokondria oleh neuroleptik. Di bagian ulasan sebelumnya, kami juga menyajikan karya yang membuktikan efek positif antipsikotik pada fungsi mitokondria.

Karbamazepin dan valproat dikenal karena kemampuannya untuk menekan fungsi mitokondria. Karbamazepin menyebabkan peningkatan kadar laktat di otak, dan valproat mampu menghambat proses fosforilasi oksidatif. Jenis efek yang sama (meskipun hanya pada dosis tinggi) terungkap dalam studi eksperimental inhibitor reuptake serotonin.

Litium, yang banyak digunakan dalam pengobatan gangguan bipolar, ternyata juga dapat memiliki efek positif pada proses metabolisme energi seluler. Ini bersaing dengan ion natrium, berpartisipasi dalam regulasi pompa kalsium di mitokondria. A. Gardner dan R. Boles dalam ulasan mereka mengutip T. Gunter, seorang spesialis terkenal dalam metabolisme kalsium mitokondria, yang percaya bahwa lithium "dapat mempengaruhi tingkat di mana sistem ini beradaptasi dengan kondisi yang berbeda dan kebutuhan yang berbeda untuk ATP." Selain itu, lithium dihipotesiskan untuk mengurangi aktivasi kaskade apoptosis.

A. Gardner dan R. Boles mengutip dalam tinjauan di atas banyak bukti klinis tidak langsung dari efek positif obat psikotropika pada gejala, mungkin tergantung pada proses disenergi. Dengan demikian, pemberian intravena klorpromazin dan antipsikotik lainnya mengurangi sakit kepala migrain. Efektivitas antidepresan trisiklik dalam pengobatan migrain, sindrom muntah siklik dan sindrom iritasi usus besar sudah diketahui. Karbamazepin dan valproat digunakan dalam pengobatan neuralgia dan sindrom nyeri lainnya, termasuk migrain. Penghambat reuptake lithium dan serotonin juga efektif dalam pengobatan migrain.

Menganalisis informasi yang agak kontradiktif yang diberikan di atas, kita dapat menyimpulkan bahwa obat-obatan psikotropika tidak diragukan lagi mampu mempengaruhi proses pertukaran energi otak dan aktivitas mitokondria. Selain itu, pengaruh ini tidak secara unik merangsang atau menghambat, melainkan "mengatur". Pada saat yang sama, itu bisa berbeda di neuron di berbagai bagian otak.

Hal di atas menunjukkan bahwa kekurangan energi di otak, mungkin, terutama menyangkut area yang terutama dipengaruhi oleh proses patologis.

Efektivitas obat energotropik pada gangguan mental

Dalam aspek masalah yang sedang dipertimbangkan, penting untuk mendapatkan bukti penurunan atau hilangnya komponen psikopatologis sindrom mitokondria.

Dalam aspek ini, pesan T. Suzuki dkk patut mendapat perhatian terlebih dahulu. tentang seorang pasien dengan gangguan seperti skizofrenia dengan latar belakang sindrom MELAS. Setelah aplikasi koenzim Q10 dan asam nikotinat, mutisme pasien menghilang selama beberapa hari. Ada juga makalah yang melaporkan keberhasilan dikloroasetat (sering digunakan dalam "pengobatan mitokondria" untuk mengurangi kadar laktat) pada pria 19 tahun dengan sindrom MELAS, dalam kaitannya dengan efek pada gambaran delirium dengan pendengaran dan visual. halusinasi.

Literatur juga berisi deskripsi riwayat pasien dengan sindrom MELAS dengan mutasi titik yang terdeteksi 3243 mitDNA. Pasien ini mengembangkan psikosis dengan halusinasi pendengaran dan delusi penganiayaan, yang dikelola dalam waktu seminggu dengan dosis rendah haloperidol. Namun, ia kemudian mengembangkan mutisme dan kebodohan afektif, yang tidak menanggapi pengobatan dengan haloperidol, tetapi menghilang setelah pengobatan selama sebulan dengan idebenone (analog sintetis koenzim Q10) dengan dosis 160 mg / hari. Pada pasien lain dengan sindrom MELAS, koenzim Q10 dengan dosis 70 mg/hari membantu mengatasi mania penganiayaan dan perilaku agresif. Keberhasilan penggunaan koenzim Q10 dalam pengobatan sindrom MELAS juga dinyatakan dalam karya: kita berbicara tentang seorang pasien yang tidak hanya mencegah episode seperti stroke, tetapi juga menghentikan sakit kepala, tinitus dan episode psikotik.

Ada juga laporan tentang efektivitas terapi energi-tropik pada pasien dengan penyakit mental. Dengan demikian, seorang pasien berusia 23 tahun dengan depresi yang resistan terhadap pengobatan dijelaskan, tingkat keparahannya menurun secara signifikan setelah penggunaan koenzim Q10 selama 2 bulan dengan dosis 90 mg per hari. Kasus serupa dijelaskan dalam karya tersebut. Penggunaan karnitin dalam kombinasi dengan kofaktor metabolisme energi terbukti efektif dalam pengobatan autisme.

Dengan demikian, dalam literatur modern ada beberapa bukti tentang peran signifikan gangguan mitokondria dalam patogenesis gangguan mental. Perhatikan bahwa dalam ulasan ini, kami tidak membahas penyakit neurodegeneratif pada orang tua, yang sebagian besar pentingnya gangguan mitokondria telah terbukti, dan pertimbangannya memerlukan publikasi terpisah.

Berdasarkan data di atas, dapat dikatakan bahwa perlunya menggabungkan upaya psikiater dan spesialis yang menangani penyakit mitokondria, yang bertujuan untuk mempelajari basis disenergi dari gangguan aktivitas saraf yang lebih tinggi, dan untuk menganalisis manifestasi psikopatologis. penyakit yang berhubungan dengan gangguan metabolisme energi seluler. Dalam aspek ini, baik pendekatan diagnostik (klinis dan laboratorium) baru dan pengembangan metode pengobatan baru memerlukan perhatian.

1 Perlu dicatat bahwa di antara deskripsi yang sesuai, tempat yang luas ditempati oleh kasus-kasus dengan mutasi mitDNA 3243AG yang terdeteksi, penyebab umum perkembangan sindrom MELAS.

literatur

1. Knorre D.G., Myzina S.D. Kimia biologi. M: Nauka 2002.
2. Lehninger A. Dasar-dasar biokimia. Ed. V.A. Engelhardt. M: Mir 1985.
3. Lukyanova L.D. Disfungsi mitokondria adalah proses patologis yang khas, mekanisme molekuler hipoksia. Dalam: Masalah hipoksia: aspek molekuler, fisiologis dan medis. Ed. L.D. Lukyanova, I.B. Ushakov. M - Voronezh: Origins 2004; 8-50.
4. Severin E.S., Aleynikova T.L., Osipov E.V. Biokimia. M: Kedokteran 2000.
5. Sukhorukov V.S. Disfungsi kongenital enzim mitokondria dan perannya dalam pembentukan hipoksia jaringan dan kondisi patologis terkait. Dalam: Masalah hipoksia: aspek molekuler, fisiologis dan medis. Ed. L.D. Lukyanova, I.B. Ushakov. M: Origins 2004; 439-455.
6. Sukhorukov V.S. Untuk pengembangan dasar rasional terapi energi-tropik. Farmakoter Rasional 2007; 2:40-47.
7. Altschule M.D. Metabolisme karbohidrat pada penyakit mental: perubahan terkait dalam metabolisme fosfat. Dalam: H.E. Himwich (ed.). Biokimia, skizofrenia, dan penyakit afektif. Baltimore 1979; 338-360.
8. Altshuler L.L., Curran J.G., Hauser P. et al. hiperintensitas T2 pada gangguan bipolar; perbandingan pencitraan resonansi magnetik dan meta-analisis literatur. Am J Psikiat 1995; 152:1139-1144.
9. Andersen J.M., Sugerman K.S., Lockhart J.R., Weinberg W.A. Terapi profilaksis yang efektif untuk sindrom muntah siklik pada anak-anak yang menggunakan amitri ptyline atau siproheptadin. Pediatri 1997; 100:977-81.
10. Baldassano C.F., Ballas C.A., O'Reardon J.P. Memikirkan kembali paradigma pengobatan untuk depresi bipolar: pentingnya manajemen jangka panjang. Spektrum SSP 2004; 9: Supl 9: 11-18.
11. Barkovich A.J., Good W.V., Koch T.K., Berg B.O. Gangguan mitokondria: analisis karakteristik klinis dan pencitraannya. AJNR Am J Neuroradiol 1998; 14:1119-1137.
12. Ben-Shachar D. Disfungsi mitokondria pada skizofrenia: kemungkinan hubungan dengan dopamin. J Neurochem 2002; 83: 1241-1251.
13. Ben-Shachar D., Laifenfeld D. Mitokondria, plastisitas sinaptik, dan skizofrenia. Int Rev Neurobiol 2004; 59:273-296.
14. Ben-Shachar D., Zuk R., Gazawi H., Ljubuncic P. Toksisitas dopamin melibatkan penghambatan kompleks mitokondria I: implikasi terhadap gangguan neuropsikiatri terkait dopamin. Biochem Pharmacol 2004; 67: 1965-1974.
15. Berio A., Piazzi A. Kasus sindrom Kearns-Sayre dengan tiroiditis autoimun dan kemungkinan ensefalopati Hashimoto. Panminerva Med 2002; 44:265-269.
16. Boles R.G., Adams K., Ito M., Li B.U. Warisan ibu dalam sindrom muntah siklik dengan penyakit neuromuskular. Am J Med Genet A 2003; 120:474-482.
17. Boles R.G., Burnett B.B., Gleditsch K. et al. Predisposisi tinggi terhadap depresi dan kecemasan pada ibu dan kerabat matrilineal lainnya dari anak-anak dengan gangguan mitokondria yang diduga diturunkan dari ibu. Am J Med Genet Neuropsikiatri Genet 2005; 137:20-24.
18. Brown F.W., Golding J.M., Smith G.R.Jr. Komorbiditas psikiatri dalam gangguan somatisasi perawatan primer. Psikologi Med 1990; 52:445-451.
19. Burnet B.B., Gardner A., ​​Boles R.G. Warisan mitokondria dalam depresi, dismotilitas dan migrain? J Mempengaruhi Gangguan 2005; 88:109-116.
20. Cavelier L., Jazin E.E., Eriksson I. et al. Penurunan aktivitas sitokrom-c oksidase dan kurangnya akumulasi terkait usia penghapusan DNA mitokondria di otak penderita skizofrenia. Genomik 1995; 29:217-224.
21. Chang T.S., Johns D.R., Walker D. dkk. Studi klinikopatologi mata dari sindrom tumpang tindih ensefalomiopati mitokondria. Arch oftalmol 1993; 111:1254-1262.
22. Chinnery P.F., Turnbull D.M. Kedokteran mitokondria. QJ Med 1997; 90:657-667.
23. Citrome L. Skizofrenia dan valproat. Psychopharmacol Bull 2003;7: Suppl 2: 74-88.
24. Corruble E., Guelfi J.D. Keluhan nyeri pada pasien rawat inap depresi. Psikopatologi 2000; 33:307-309.
25. Coulehan J.L., Schulberg H.C., Block M.R., Zettler-Segal M. Pola gejala depresi pada pasien medis dan psikiatri rawat jalan. J Nerv Ment Dis 1988; 176:284-288.
26. Crowell M.D., Jones M.P., Harris L.A. dkk. Antidepresan dalam pengobatan sindrom iritasi usus besar dan sindrom nyeri viseral. Curr Opin Investig Narkoba 2004; 5:736-742.
27. Curti C., Mingatto F.E., Polizello A.C. dkk. Fluoxetine berinteraksi dengan lipid bilayer membran dalam di mitokondria otak tikus yang terisolasi, menghambat transpor elektron dan aktivitas F1F0-ATPase. Biokimia Sel Mol 1999; 199:103-109.
28. Decsi L. Efek biokimia obat yang bekerja pada sistem saraf pusat. Klorpromazin. Dalam: E. Jucker (ed.). kemajuan dalam penelitian obat. Basel dan Stuttgart: Birkhauser Verlag 1965; 139-145.
29. Domino E.F., Hudson R.D., Zografi G. Fenotiazin tersubstitusi: farmakologi dan struktur kimia. Dalam: A. Burger (ed.). Obat yang mempengaruhi sistem saraf pusat. London: Edward Arnold 1968; 327-397.
30. Dror N., Klein E., Karry R. dkk. Perubahan yang bergantung pada keadaan dalam aktivitas kompleks mitokondria I dalam trombosit: penanda perifer potensial untuk skizofrenia. Mol Psikiater 2002; 7:995-1001.
31. Easterday OD, Featherstone R.M., Gottlieb J.S. dkk. Glutathione darah, asam laktat dan hubungan asam piruvat dalam skizofrenia. AMA Arch Neurol Psychiat 1952; 68:48-57.
32. Fabre V., Hamon M. Mekanisme aksi antidepresan: data baru dari Escitalopram. ensefalus 2003; 29:259-265.
33. Fadic R., Johns D.R. Spektrum klinis penyakit mitokondria. Semin Neurol 1996; 16:11-20.
34. Fattal O., Budur K., Vaughan A.J., Franco K. Tinjauan literatur tentang gangguan mental utama pada pasien dewasa dengan penyakit mitokondria. Psikosomatik 2006; 47:1-7.
35. Filipek P.A., Juranek J., Smith M. et al. Disfungsi mitokondria pada pasien autis dengan duplikasi terbalik 15q. Ann Neurol 2003; 53:801-804.
36. Fisher H. Pendekatan baru untuk terapi gawat darurat sakit kepala migrain dengan haloperidol intravena: serangkaian kasus. J Muncul Med 1995; 13:119-122.
37. Fuxe K., Rivera A., Jacobsen K.X. dkk. Dinamika transmisi volume di otak. Fokus pada komunikasi katekolamin dan peptida opioid dan peran protein uncoupling 2. J Neural Transm 2005; 112:65-76.
38. Gardner A., ​​Wibom R., Nennesmo I. dkk. Fungsi mitokondria pada skizofrenia bebas neuroleptik dan obat. Psikiater Euro 2002; 17: Suppl 1: 183 detik.
39. Gardner A., ​​Johansson A., Wibom R. dkk. Perubahan fungsi mitokondria dan korelasi dengan ciri-ciri kepribadian pada pasien gangguan depresi mayor tertentu. J Mempengaruhi Gangguan 2003; 76:55-68.
40. Gardner A., ​​Pagani M., Wibom R. dkk. Perubahan rcbf dan disfungsi mitokondria pada gangguan depresi mayor: laporan kasus. Acta Psychiat Scand 2003; 107:233-239.
41. Gardner A. Disfungsi mitokondria dan perubahan HMPAO SPECT otak pada gangguan depresi - perspektif tentang asal-usul "somatisasi" . Karolinska Institutet, Neurotec Institution, Division of Psychiatry, Stockholm, 2004. http://diss.kib.ki.se/2004/91-7349-903-X/thesis.pdf 42. Gardner A., ​​​​Boles R.G. Apakah "Psikiatri Mitokondria" di Masa Depan? Sebuah ulasan. Psikiatri Saat Ini Rev 2005; 1:255-271.
42. Gentry K.M., Nimgaonkar V.L. Varian DNA mitokondria pada skizofrenia: studi asosiasi. Genet Psikiater 2000; 10:27-31.
43. Ghribi O., Herman M.M., Spaulding N.K., Savory J. Lithium menghambat apoptosis yang diinduksi aluminium pada hippocampus kelinci, dengan mencegah translokasi sitokrom c, penurunan Bcl-2, peningkatan Bax dan aktivasi caspase3. J Neurochem 2002; 82:137-145.
44. Goldstein J.M., Faraone S.V., Chen W.J. dkk. Perbedaan jenis kelamin dalam transmisi keluarga skizofrenia. sdr. J Psikiat 1990; 156:819-826.
45. Graf W.D., Marin-Garcia J., Gao H.G. dkk. Autisme terkait dengan mutasi DNA mitokondria G8363A transfer RNA (Lys). J Anak Neurol 2000; 15:357-361.
46. Hardeland R., Coto-Montes A., Poeggeler B. Ritme sirkadian, stres oksidatif, dan mekanisme pertahanan antioksidan. Chronobiol Int 2003; 20:921-962.
47. Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A. Penghapusan DNA mitokondria otot pada pasien dengan miopati mitokondria. Alam 1988; 331:717-719.
48. Inagaki T., Ishino H., Seno H. dkk. Gejala psikiatri pada pasien diabetes mellitus berhubungan dengan mutasi titik pada DNA mitokondria. Biol Psikiater 1997; 42:1067-1069.
49. Iwamoto K., Bundo M., Kato T. Perubahan ekspresi gen mitokondria terkait di otak postmortem pasien dengan gangguan bipolar atau skizofrenia, seperti yang diungkapkan oleh analisis microarray DNA skala besar. Hum Mol Genet 2005; 14:241-253.
50. Karry R., Klein E., Ben Shachar D. Ekspresi subunit kompleks mitokondria I diubah dalam skizofrenia: studi postmortem. Biol Psikiat 2004; 55:676-684.
51. Kato T., Takahashi S., Shioiri T., Inubushi T. Perubahan metabolisme fosfor otak pada gangguan bipolar terdeteksi oleh spektroskopi resonansi magnetik in vivo 31P dan 7Li. J Mempengaruhi Gangguan 1993; 27:53-60.
52. Kato T., Takahashi S., Shioiri T. dkk. Pengurangan phosphocreatine otak pada gangguan bipolar II terdeteksi oleh spektroskopi resonansi magnetik fosfor-31. J Mempengaruhi Gangguan 1994; 31:125-133.
53. Kato T., Takahashi Y. Penghapusan DNA mitokondria leukosit pada gangguan bipolar. J Mempengaruhi Gangguan 1996; 37:67-73.
54. Kato T., Stine O.C., McMahon F.J., Crowe R.R. Peningkatan tingkat penghapusan DNA mitokondria di otak pasien dengan gangguan bipolar. Biol Psikiat 1997a; 42: 871-875.
55. Kato T., Winokur G., McMahon F.J. dkk. Analisis kuantitatif penghapusan DNA mitokondria leukosit pada gangguan afektif. Biol Psikiater 1997; 42:311-316.
56. Kato T., Kato N. Disfungsi mitokondria pada gangguan bipolar. Gangguan Bipolar 2000; 2: 180-190.
57. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Asosiasi gangguan bipolar dengan 5178 polimorfisme dalam DNA mitokondria. Am J Med Genet 2000; 96:182-186.
58. Kato T. Genom lain yang terlupakan: DNA mitokondria dan gangguan mental. Mol Psikiater 2001; 6:625-633.
59. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Polimorfisme DNA mitokondria dalam gangguan bipolar. J Mempengaruhi Gangguan 2001; 52:151-164.
60. Katon W., Kleinman A., Rosen G. Depresi dan somatisasi: ulasan. Am J Med 1982; 72:127-135.
61. Kegeles L.S., Humaran T.J., Mann J.J. Neurokimia in vivo otak pada skizofrenia seperti yang diungkapkan oleh spektroskopi resonansi magnetik. Biol Psikiater 1998; 44:382-398.
62. Katty S.S. Teori biokimia skizofrenia. Int J Psikiater 1965; 51:409-446.
63. Kiejna A., DiMauro S., Adamowski T. dkk. Gejala psikiatri pada pasien dengan gambaran klinis MELAS. Med Sci Monit 2002; 8: CS66-CS72.
64. Kirk R., Furlong R. A., Amos W. et al. Analisis genetik mitokondria menyarankan seleksi terhadap garis keturunan ibu dalam gangguan afektif bipolar. Am J Hum Genet 1999; 65:508-518.
65. Koller H., Kornischka J., Neuen-Jacob E. et al. Perubahan kepribadian organik yang persisten sebagai manifestasi psikiatri yang jarang dari sindrom MELAS. J Neurol 2003; 250:1501-1502.
66. Kolomeets N.S., Uranova N.A. Kontak sinaptik dalam skizofrenia: studi menggunakan identifikasi imunositokimia neuron dopaminergik. Neurosci Perilaku Fisiol 1999; 29:217-221.
67. Konradi C., Eaton M., MacDonald M.L. dkk. Bukti molekuler untuk disfungsi mitokondria pada gangguan bipolar. Arch Gen Psychiat 2004; 61:300-308.
68. Kung L., Roberts R.C. Patologi mitokondria pada striatum skizofrenia manusia: studi ultrastruktural postmortem. Sinapsis 1999; 31:67-75.
69. Lenaerts M.E. Sakit kepala cluster dan varian cluster. Pilihan Perawatan Curr Neurol 2003; 5:455-466.
70. Lestienne P., sindrom Ponsot G. Kearns-Sayre dengan penghapusan DNA mitokondria otot. Lancet 1988; 1:885.
71. Lindholm E., Cavelier L., Howell W.M. dkk. Varian urutan mitokondria pada pasien dengan skizofrenia. Eur J Hum Genet 1997; 5:406-412.
72. Lloyd D., Rossi E.L. Ritme biologis sebagai organisasi dan informasi. Biol Rev Camb Philos Soc 1993; 68:563-577.
73. Luft R. Perkembangan kedokteran mitokondria. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 8731-8738.
74. Luhrs W., Bacigalupo G., Kadenbach B., Heise E. Der einfluss von chlorpromazin auf die oxydative phosphoryliering von tumormitochondrien. Pengalaman 1959; 15:376-377.
75. Marchbanks R.M., Mulcrone J., Whatley S.A. Aspek metabolisme oksidatif pada skizofrenia. sdr. J Psikiat 1995; 167:293-298.
76. Marchbanks R.M., Ryan M., Hari I.N. dkk. Varian urutan DNA mitokondria yang terkait dengan skizofrenia dan stres oksidatif. Skizofren Res 2003; 65:33-38.
77. Matsumoto J., Ogawa H., Maeyama R. et al. Pengobatan yang berhasil dengan hemoperfusi langsung pada koma yang mungkin disebabkan oleh disfungsi mitokondria pada intoksikasi valproat akut. Epilepsi 1997; 38:950-953.
78. Maurer I., Zierz S., Moller H. Bukti untuk defek fosforilasi oksidatif mitokondria di otak dari pasien dengan skizofrenia. Skizofren Res 2001; 48:125-136.
79. McMahon F.J., Chen Y.S., Patel S. et al. Keragaman urutan DNA mitokondria pada gangguan afektif bipolar. Am J Psikiat 2000; 157:1058-1064.
80. Miyaoka H., Suzuki Y., Taniyama M. et al. Gangguan jiwa pada pasien diabetes dengan mutasi mitokondria transfer RNA(Leu) (UUR) pada posisi 3243. Biol Psychiat 1997; 42:524-526.
81. Moldin S.O., Scheftner W.A., Rice J.P. dkk. Hubungan antara gangguan depresi mayor dan penyakit fisik. Med Psikologi 1993; 23:755-761.
82. Molnar G., Fava G.A., Zielezny M. et al. Pengukuran perubahan subklinis selama profilaksis lithium: studi longitudinal. Psikopatologi 1987; 20:155-161.
83. Moore C.M., Christensen J.D., Lafer B. et al. Tingkat yang lebih rendah dari nukleosida trifosfat di ganglia basal subjek depresi: studi spektroskopi resonansi magnetik fosfor-31. Am J Psychiat 1997; 154:116-118.
84. Mulcrone J., Whatley S., Ferrier I., Marchbanks R.M. Sebuah studi tentang ekspresi gen yang berubah di korteks frontal dari pasien skizofrenia menggunakan skrining diferensial. Skizofren Res 1995; 14:203-213.
85. Munakata K., Tanaka M., Mori K. dkk. DNA mitokondria 3644T>C mutasi terkait dengan gangguan bipolar. Genomik 2004; 84:1041-1050.
86. Murashita J., Kato T., Shioiri T. dkk. Metabolisme energi otak yang berubah pada gangguan bipolar tahan lithium yang terdeteksi oleh spektroskopi 31P-MR terstimulasi fotik. Med Psikologi 2000; 30:107-115.
87. Newman-Toker D.E., Horton J.C., Lessell S. Kehilangan penglihatan berulang pada neuropati optik herediter Leber. Arch Oftalmol 2003; 121:288-291.
88. Norby S., Lestienne P., Nelson I. et al. Sindrom Juvenile Kearns-Sayre awalnya salah didiagnosis sebagai gangguan psikosomatik. J Med Genet 1994; 31:45-50.
89. Odawara M., Arinami T., Tachi Y. dkk. Tidak adanya hubungan antara mutasi DNA mitokondria pada posisi nukleotida 3243 dan skizofrenia dalam bahasa Jepang. Hum Genet 1998; 102:708-709.
90. Odawara M. Kelainan gen mitokondria sebagai penyebab penyakit kejiwaan. Asam Nukleat Res 2002; Lentur 2: 253-254.
91. Oexle K., Zwirner A. Pemendekan telomer tingkat lanjut pada gangguan rantai pernapasan. Hum Mol Genet 1997; 6:905-908.
92. Onishi H., Kawanishi C., Iwasawa T. et al. Gangguan depresi karena mutasi mitokondria transfer RNALeu (UUR). Biol Psikiater 1997; 41:1137-1139.
93. Orsulak P.J., Waller D. Obat antidepresan: penggunaan klinis tambahan. Praktek J Fam 1989; 28:09-216.
94. Prayson R.A., Wang N. Mitokondria miopati, ensefalopati, asidosis laktat, dan sindrom strokelike episodes (MELAS): laporan otopsi. Arch Pathol Lab Med 1998; 122:978-981.
95. Pangeran J.A., Blennow K., Gottfries C.G. dkk. Fungsi mitokondria diubah secara berbeda di ganglia basal penderita skizofrenia kronis. Neuropsikofarmakologi 1999; 21:372-379.
96. Pangeran J.A., Harro J., Blennow K. et al. Metabolisme energi mitokondria putamen sangat berkorelasi dengan gangguan emosional dan intelektual pada penderita skizofrenia. Neuropsikofarmakologi 2000; 22:284-292.
97. Rajala U., Keinanen-Kiukaanniemi S., Uusimaki A., Kivela S.L. Nyeri muskuloskeletal dan depresi pada populasi Finlandia paruh baya. Sakit 1995; 61:451-457.
98. Rango M., Bozzali M., Prelle A. et al. Aktivasi otak pada subjek normal dan pada pasien yang terkena penyakit mitokondria tanpa keterlibatan sistem saraf pusat klinis: studi spektroskopi resonansi magnetik fosfor. J Metab Aliran Darah Cereb 2001; 21:85-91.
99. Rathman S.C., Blanchard R.K., Badinga L. et al. Pemberian karbamazepin diet menurunkan aktivitas piruvat karboksilase hati dan biotinilasi dengan menurunkan ekspresi protein dan mRNA pada tikus. J Nutr 2003; 133:2119-2124.
100. Ritsner M. Atribusi somatisasi pada pasien skizofrenia: studi tindak lanjut naturalistik. J Clin Psikiater 2003; 64: 1370-1378.
101. Rumbach L., Mutet C., Cremel G. et al. Efek natrium valproat pada membran mitokondria: resonansi paramagnetik elektron dan studi pergerakan protein transmembran. Mol Pharmacol 1986; 30:270-273.
102. Saijo T., Naito E., Ito M. dkk. Efek terapeutik natrium dikloroasetat pada halusinasi visual dan pendengaran pada pasien dengan MELAS. Neuropediatri 1991; 22:166-167.
103. Scheffler L.E. Satu abad penelitian mitokondria: pencapaian dan perspektif. Mitokondria 2001; 1:1:3-31.
104. Seeman P. Tardive diskinesia, reseptor dopamin, dan kerusakan neuroleptik pada membran sel. J Clin Psikofarmakol 1988; 8:4 Suppl: 3S-9S.
105. Shanske A.L., Shanske S., Silvestri G. et al. Mutasi titik MELAS dengan presentasi klinis yang tidak biasa. Gangguan Neuromuscul 1993; 3:191-193.
106. Shapira A.H.V. Gangguan mitokondria. Biochim Biophys Acta 1999; 1410:2:99-102.
107. Shimizu A., Kurachi M., Yamaguchi N. dkk. Risiko morbiditas skizofrenia pada orang tua dan saudara kandung pasien skizofrenia. Jpn J Psychiat Neurol 1987; 41:65-70.
108. Shinkai T., Nakashima M., Ohmori O. dkk. Koenzim Q10 meningkatkan gejala kejiwaan pada miopati mitokondria onset dewasa, ensefalopati, asidosis laktat dan episode mirip stroke: laporan kasus. Aust N Z J Psychiat 2000; 34:1034-1035.
109. Shoffner J.M., Bialer M.G., Pavlakis S.G. dkk. Ensefalomiopati mitokondria terkait dengan penghapusan pasangan nukleotida tunggal pada gen tRNALeu(UUR) mitokondria. Neurologi 1995; 45:286-292.
110. Shoffner J.M., Wallace D.C. Penyakit fosforilasi oksidatif. Dalam: C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D.Valle (eds.). Basis metabolik dan molekuler penyakit bawaan. Edisi ke-7, McGraw-Hill, New York 1995; 1535-1629.
111. Sillanpaa M. Carbamazepine, penggunaan farmakologis dan klinis. Acta Neurol Scan 1981; 64: Suppl 88: 11-13.
112. Souza ME, Polizello A.C., Uyemura S.A. dkk. Pengaruh fluoxetine pada mitokondria hati tikus. Biochem Pharmacol 1994; 48:535-541.
113. Spellberg B., Carroll RM., Robinson E., penyakit Brass E. mtDNA dalam pengaturan perawatan primer. Arch Intern Med 2001; 161:2497-2500.
114. Spina E., Perugi G. Obat antiepilepsi: indikasi selain epilepsi. Gangguan Epilepsi 2004; 6:57-75.
115. Spinazzola A., Carrara F., Mora M., Zeviani M. Miopati mitokondria dan oftalmoplegia pada pasien sporadis dengan mutasi DNA mitokondria 5698G>A. Gangguan Neuromuscul 2004; 14:815-817.
116. Starkov A.A., Simonyan R.A., Dedukhova V.I. dkk. Regulasi penggabungan energi di mitokondria oleh beberapa hormon steroid dan tiroid. Biochim Biophys Acta 1997; 1318: 173-183.
117. Stine O.C., Luu S.U., Zito M. Kemungkinan hubungan antara gangguan afektif dan DNA mitokondria yang dihapus sebagian. Biol Psikiater 1993; 33:141-142.
118. Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L. Aplikasi off-label untuk SSRI. Am Fam Dokter 2003; 68:498-504.
119. Sugimoto T., Nishida N., Yasuhara A. dkk. Sindrom seperti Reye yang terkait dengan asam valproat. Otak Dev 1983; 5:334-347.
120. Suzuki T., Koizumi J., Shiraishi H. dkk. Ensefalomiopati mitokondria (MELAS) dengan gangguan mental. CT, MRI dan temuan SPECT. Neuroradiologi 1990; 32:1:74-76.
121. Suzuki Y., Taniyama M., Muramatsu T. dkk. Diabetes mellitus terkait dengan 3243 mitokondria tRNA (Leu (UUR)) mutasi: fitur klinis dan pengobatan koenzim Q10. Mol Aspek Med 1997; Suppl 18: S181-188.
122. Swerdlow R.H., Binder D., Parker W.D. faktor risiko skizofrenia. N Engl J Med 1999; 341:371-372.
123. Thomeer E.C., Verhoeven W.M., van de Vlasakker C.J., Klompenhouwer J.L. Gejala psikiatri pada MELAS; sebuah laporan kasus. J Neurol Neurolsurg Psychiat 1998; 64:692-693.
124. Volz H.P., Rzanny R., Riehemann S. et al. Spektroskopi resonansi magnetik 31P di lobus frontal pasien depresi mayor. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248:289-295.
125. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T. dkk. Mutasi DNA mitokondria yang terkait dengan neuropati optik herediter Leber. Sains 1988; 242: 1427-1430.
126. Wang Q., Ito M., Adams K. et al. Variasi urutan wilayah kontrol DNA mitokondria pada sakit kepala migrain dan sindrom muntah siklik. Am J Med Genet 2004; 131A:50-58.
127. Washizuka S., Kakiuchi C., Mori K. et al. Asosiasi gen subunit kompleks mitokondria I NDUFV2 pada 18p11 dengan gangguan bipolar. Am J Med Genet 2003; 120B: 72-78.
128. Whatley S.A., Curti D., Marchbanks R.M. Keterlibatan mitokondria dalam skizofrenia dan psikosis fungsional lainnya. Neurochem Res 1996; 21:995-1004.
129. Whatley S.A., Curti D., Das Gupta F. et al. Superoksida, neuroleptik dan ubiquinone dan sitokrom b5 reduktase di otak dan limfosit dari pasien normal dan skizofrenia. Mol Psikiater 1998; 3:227-237.
130. Wolyniec P.S., Pulver A.E., McGrath J.A., Tam D. Skizofrenia gender dan risiko keluarga. J Psikiater Res 1992; 26:17-27.
131. Yovell Y., Sakeim H.A., Epstein D.G. dkk. Gangguan pendengaran dan asimetri pada depresi berat. J Neuropsikiatri 1995; 7:82-89.
132. Zeviani M., Moraes C.T., DiMauro S. et al. Penghapusan DNA mitokondria pada sindrom Kearns-Seyre. Neurologi 1988; 38:1339-1346.