تشخیص بیماری های میتوکندری. آسیب شناسی میتوکندری در کودکان

معرفی(ویژگی های میتوکندری انسان). یکی از ویژگی های عملکرد میتوکندری وجود ژنوم میتوکندری خود - DNA میتوکندری دایره ای (mtDNA) حاوی 37 ژن است که محصولات آنها در فرآیند تولید انرژی در زنجیره تنفسی میتوکندری نقش دارند. mtDNA در غشای داخلی میتوکندری قرار دارد و از پنج کمپلکس آنزیمی مزدوج تشکیل شده است که در مجموع دارای 86 زیر واحد است. آنها عمدتاً توسط ژن های هسته ای (nDNA) کدگذاری می شوند، اما هفت زیرواحد از اولین کمپلکس آنزیمی (ND1، 2، 3، 4، 4L، 5، 6)، یکی از سومین (سیتوکروم b)، سه زیر واحد از چهارمین (COI) ، COII، COIII) و دو مورد از پنجمین (ATPase 6 و 8) توسط ژن های ساختاری mtDNA کدگذاری می شوند. بنابراین، کمپلکس‌های آنزیمی (یعنی پروتئین‌ها) که توسط ژن‌های هسته‌ای (nDNA) و میتوکندری (mtDNA) کدگذاری می‌شوند، در ارائه عملکردهای بیوشیمیایی متنوع میتوکندری نقش دارند.

توجه داشته باشید! فرآیندهای بیوشیمیایی اصلی که مربوط به متابولیسم انرژی است و در میتوکندری اتفاق می افتد عبارتند از: چرخه اسید تری کربوکسیلیک (چرخه کربس)، بتا اکسیداسیون اسیدهای چرب، چرخه کارنیتین، انتقال الکترون در زنجیره تنفسی و فسفوریلاسیون اکسیداتیو. هر یک از این فرآیندها می تواند مختل شده و باعث نارسایی میتوکندری شود.

علت بیماری میتوکندری (از این پس MB). ویژگی‌های اصلی ژنوم میتوکندری عبارتند از توارث سیتوپلاسمی ژن‌ها، عدم وجود نوترکیبی (یعنی سازماندهی مجدد مواد ژنتیکی از طریق تبادل بخش‌ها، مناطق، مارپیچ‌های دوگانه DNA) و نرخ جهش بالا. ژنوم میتوکندری با بی ثباتی مشخص و نرخ بالای جایگزینی نوکلئوتید مشخص می شود که به طور متوسط ​​10 تا 17 برابر بیشتر از نرخ جهش ژن های هسته ای است و جهش های جسمی اغلب در طول زندگی یک فرد در آن رخ می دهد. علت فوری شروع و توسعه اختلال عملکرد میتوکندری در نقص در سیستم فسفوریلاسیون اکسیداتیو، نقص مکانیسم های ترمیم، عدم وجود هیستون ها و وجود رادیکال های آزاداکسیژن محصول جانبی تنفس هوازی است.

جهش در ژنوم میتوکندری با پدیده [ !!! ] هتروپلاسمی، که در آن (به دلیل ویژگی وراثت میتوکندری)، در نتیجه تقسیم سلولی، توزیع (که بسیار متفاوت است - از 1 تا 99٪) mtDNA جهش یافته بین سلول های دختر به طور تصادفی و نابرابر رخ می دهد، در نتیجه کدام کپی از mtDNA حامل آلل طبیعی و/یا جهش یافته است. در همان زمان، بافت های مختلف بدن یا نواحی مجاور همان بافت ممکن است در درجه هتروپلاسمی متفاوت باشند، به عنوان مثال. با توجه به درجه حضور و نسبت در سلول های بدن میتوکندری با هر دو mtDNA جهش یافته و طبیعی (در نسل های بعدی، برخی از سلول ها ممکن است فقط mtDNA طبیعی داشته باشند، بخشی دیگر فقط جهش یافته و بخش سوم - هر دو نوع mtDNA) . محتوای میتوکندری با mtDNA جهش یافته به تدریج افزایش می یابد. به دلیل این "دوره تاخیر" (از انگلیسی "تاخیر" - تاخیر)، بیماران آینده اغلب به بلوغ جنسی می رسند (و فرزندانی می دهند که تقریباً همیشه حامل همان جهش ها در mtDNA هستند). هنگامی که تعداد نسخه های جهش یافته mtDNA در یک سلول به آستانه غلظت خاصی می رسد، متابولیسم انرژی در سلول ها به طور قابل توجهی مختل می شود و خود را به شکل یک بیماری نشان می دهد (توجه: یکی از ویژگی های MB های ارثی اغلب است. غیبت کاملهر گونه علائم پاتولوژیک در ابتدای زندگی بیمار).

توجه داشته باشید! هتروپلاسمی با وجود همزمان mtDNA جهش یافته و طبیعی در همان سلول، بافت یا اندام مشخص می شود که شدت، ماهیت و سن تظاهرات MB را تعیین می کند. تعداد mtDNA تغییر یافته نیز می تواند با افزایش سن تحت تاثیر عوامل مختلف افزایش یابد و به تدریج به سطحی برسد که تظاهرات بالینی بیماری را ایجاد کند.

مطابق با ویژگی های فوق ژنوم دوگانه میتوکندری، نوع وراثت MB می تواند متفاوت باشد. از آنجایی که mtDNA در بدن تقریباً به طور انحصاری منشأ مادری دارد، هنگامی که یک جهش میتوکندریایی به فرزندان منتقل می شود، یک نوع توارث مادری در شجره نامه اتفاق می افتد - همه فرزندان یک مادر بیمار بیمار می شوند. اگر یک جهش در یک ژن هسته ای (nDNA) که سنتز پروتئین میتوکندری را کد می کند رخ دهد، بیماری طبق قوانین کلاسیک مندلی منتقل می شود. گاهی اوقات یک جهش mtDNA (معمولاً یک حذف) در مراحل اولیه انتوژنی به صورت غیر نو رخ می دهد و سپس بیماری خود را به صورت یک مورد پراکنده نشان می دهد.

توجه داشته باشید! در حال حاضر، بیش از 100 جهش نقطه‌ای و چند صد بازآرایی ساختاری mtDNA با سندرم‌های عصبی عضلانی و سایر سندرم‌های میتوکندریایی مرتبط هستند که از کشنده در دوره نوزادی تا بیماری‌هایی با شروع دیررس مرتبط هستند.

تعریف. MB را می توان به عنوان بیماری های ناشی از نقص های ژنتیکی و ساختاری-بیوشیمیایی میتوکندری و همراه با اختلال در تنفس بافتی و در نتیجه نقص سیستمیک در متابولیسم انرژی توصیف کرد که در نتیجه بیشترین بافت ها و هدف وابسته به انرژی هستند. اندام ها در ترکیبات مختلفی تحت تأثیر قرار می گیرند: مغز، ماهیچه های اسکلتی و میوکارد (آنسفالومیوپاتی میتوکندری)، پانکراس، اندام بینایی، کلیه ها، کبد. از نظر بالینی، نقض این اندام ها در هر سنی قابل مشاهده است. در عین حال، ناهمگونی علائم آن را دشوار می کند تشخیص بالینیاین بیماری ها نیاز به حذف MB در حضور تظاهرات چند سیستمی ایجاد می شود که در فرآیند آسیب شناختی معمولی قرار نمی گیرند. فراوانی اختلال عملکرد زنجیره تنفسی از 1 در هر 5-10 هزار تا 4-5 در هر 100 هزار نوزاد تخمین زده می شود.

نشانه شناسی. آسیب شناسی عصبی عضلانی در MB معمولاً با زوال عقل، تشنج، آتاکسی، نوروپاتی بینایی، رتینوپاتی، ناشنوایی حسی عصبی، نوروپاتی محیطی و میوپاتی نشان داده می شود. با این حال، حدود 1/3 از بیماران مگابایت هوش طبیعی دارند و هیچ تظاهرات عصبی عضلانی ندارند. MB به ویژه شامل انسفالوکاردیومیوپاتی Kearns-Sayre (رتینیت پیگمانتوزا، افتالموپلژی خارجی، بلوک کامل قلب) است. سندرم MERRF (صرع میوکلونوس، الیاف قرمز "پاره")؛ (آنسفالومیوپاتی میتوکندری، اسیدوز لاکتیک، دوره های سکته مانند)؛ سندرم پیرسون (آنسفالومیوپاتی، آتاکسی، زوال عقل، افتالموپلژی خارجی پیشرونده)؛ سندرم NAPR (نوروپاتی، آتاکسی، رتینیت پیگمانتوزا)؛ و برخی از اشکال میوپاتی چشمی. همه این اشکال با یک سندرم میوپاتیک که به یک درجه یا دیگری بیان می شود متحد می شوند.

توجه داشته باشید! دو علامت بالینی اصلی MB عبارتند از افزایش در طول زمان در تعداد اندام ها و بافت های درگیر در فرآیند پاتولوژیک و همچنین آسیب تقریباً اجتناب ناپذیر به سیستم عصبی مرکزی. پلی مورفیسم تظاهرات بالینیاز جمله شکست اندام ها، در نگاه اول، از نظر فیزیولوژیکی و مورفولوژیکی نامرتبط است، در ترکیب با دوره های مختلف تظاهرات و پیشرفت مداوم علائم بیماری با افزایش سن، و به فرد اجازه می دهد به جهش [ژنتیکی] mtDNA مشکوک شود.

توجه داشته باشید! در عمل بالینی پراهمیتاین توانایی را دارد که تصویر بالینی MB را از بیماری‌های شایع‌تر بدنی، خودایمنی، غدد درون ریز و سایر بیماری‌های پاتولوژیک متمایز کند که بیشتر آنها قابل درمان هستند. قبل از تخصیص آزمایشات ژنتیکی و بیوشیمیایی خاص به بیمار، با هدف یافتن آسیب شناسی میتوکندری، ارزیابی کامل سابقه خانوادگی، داده های حاصل از روش های معمول بالینی و آزمایشگاهی-ابزاری معاینه ضروری است.

تشخیص . الگوریتم تشخیص هر مگابایت باید شامل مراحل زیر باشد: 1 ] شناسایی یک تصویر بالینی معمولی از سندرم میتوکندری یا یک ضایعه چند سیستمی "غیرقابل توضیح" و سابقه ارثی که نوع وراثت مادری را تایید می کند. [ 2 جستجوی تشخیصی بیشتر باید با هدف شناسایی نشانگرهای رایج اختلال عملکرد میتوکندری باشد: افزایش سطح لاکتات/پیرووات در سرم خون و مایع مغزی نخاعی، نقض کربوهیدرات، پروتئین، متابولیسم اسیدهای آمینه، و همچنین تصویر بالینی شامل حداقل سه مورد از این سیستم ها در فرآیند پاتولوژیک: CNS، سیستم قلبی عروقی، عضلانی، غدد درون ریز، کلیه، اندام های بینایی و شنوایی. [ 3 در صورت وجود علائم بالینی و تایید شده آزمایشگاهی و ابزاری آسیب شناسی میتوکندری، آنالیز PCR لنفوسیت های خون برای جستجوی هدفمند جهش های نقطه mtDNA انجام می شود. مطالعه ای که استاندارد طلایی برای تشخیص MB [سیتوپاتی] در نظر گرفته می شود - بیوپسی از عضلات اسکلتی با تجزیه و تحلیل هیستوشیمیایی، میکروسکوپی الکترونی، ایمونولوژیک و ژنتیکی مولکولی، تغییرات مشخصه ای که در آن با هر MB خواهد بود (به زیر مراجعه کنید). [ 5 حساس ترین تست ها برای تشخیص MB روش هایی برای ارزیابی سطح هتروپلاسمی mtDNA پاتولوژیک در بدن های مختلفو بافت ها: فلورسنت PCR، شبیه سازی، کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا دناتوره، تعیین توالی، هیبریداسیون ساترن بلات و غیره.

مطالعه هیستوشیمیایی نمونه‌های بیوپسی عضلانی بیماران، از جمله رنگ‌آمیزی تری کروم بر اساس روش Gomory، تغییرات مشخصه فیبرهای قرمز پاره شده MB را نشان می‌دهد که حاوی تعداد زیادی میتوکندری در حال تکثیر و آسیب‌دیده است که تجمعاتی را در امتداد حاشیه فیبر عضلانی تشکیل می‌دهد. . در این مورد، تعداد الیاف قرمز پاره شده در بیوپسی باید ≥ 2٪ باشد. تجزیه و تحلیل آنزیم هیستوشیمیایی کمبود سیتوکروم C-اکسیداز را در 2 و 5 درصد از میوفیبریل ها (برای بیماران کمتر از 50 سال و بالاتر از 50 سال) از تعداد کل آنها در نمونه های بیوپسی نشان می دهد. تجزیه و تحلیل هیستوشیمیایی فعالیت سوکسینات دهیدروژناز (SDH) رنگ‌آمیزی CDH مثبت میوفیبریل‌ها را نشان می‌دهد - الیاف آبی ژنده‌دار (الیاف آبی ژنده‌دار)، که در ترکیب با رنگ‌آمیزی SDH مثبت دیواره‌های شریان‌های تامین‌کننده ماهیچه‌ها، نشان می‌دهد. درجه بالاآسیب به میتوکندری میوسیت ها. هنگام انجام میکروسکوپ الکترونی نمونه های بیوپسی عضلانی، آخال های پاتولوژیک، بازآرایی ساختاری میتوکندری ها، تغییر در شکل، اندازه و تعداد آنها تعیین می شود.

توجه داشته باشید! علیرغم پیشرفت قابل توجهی از زمان کشف جهش های ژنتیکی mtDNA، اکثر روش های تشخیصی مورد استفاده در عمل بالینی دارای درجه کمی از ویژگی برای تک تک MB ها هستند. بنابراین، معیارهای تشخیصی برای یک MB خاص، اول از همه، شامل ترکیبی از الگوهای بالینی و مورفولوژیکی خاص است.

اصول درمان . درمان MB (سیتوپاتی ها) منحصراً علامتی است و با هدف کاهش سرعت پیشرفت بیماری و همچنین بهبود کیفیت زندگی بیماران انجام می شود. برای این منظور، بیماران ترکیب استانداردی از داروها، از جمله کوآنزیم Q10، ایدبنون - یک آنالوگ مصنوعی CoQ10، کراتین، اسید فولیک، ویتامین های B2، B6، B12 و دیگران را تجویز می کنند. داروهاکه باعث بهبود واکنش های ردوکس در سلول ها می شود (داروهای حامل الکترون در زنجیره تنفسی و کوفاکتورهای واکنش های آنزیمی متابولیسم انرژی). این ترکیبات سنتز مولکول های ATP را تحریک کرده و فعالیت فرآیندهای رادیکال آزاد در میتوکندری را کاهش می دهند. در همین حال، طبق یک بررسی سیستماتیک، اکثر داروهای دارای اثرات آنتی اکسیدانی و متابولیک مورد استفاده در MB در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده بزرگ و کنترل‌شده با دارونما ارزیابی نشده‌اند. بنابراین، ارزیابی شدت اثر درمانی آنها و وجود عوارض جانبی قابل توجه دشوار است.

اطلاعات بیشتر در مورد MB را در منابع زیر بخوانید:

مقاله "آسیب شناسی عصبی عضلانی در بیماری های میتوکندری" L.A. سایکوا، وی.جی. Pustozers; آکادمی پزشکی سن پترزبورگ تحصیلات تکمیلی Roszdrav (مجله "بولتن آکادمی پزشکی سن پترزبورگ آموزش تحصیلات تکمیلی" 2009) [خواندن];

مقاله "بیماری های مزمن پیدایش غیر التهابی و جهش ژنوم میتوکندری انسان" K.Yu. میتروفانوف، A.V. ژلانکین، M.A. سازونوا، I.A. سوبنین، آ.یو. پستنوف; مرکز نوآوری Skolkovo موسسه تحقیقات آترواسکلروز، مسکو؛ موسسه تحقیقاتی GBOU پاتولوژی عمومی و پاتوفیزیولوژی آکادمی علوم پزشکی روسیه، مسکو؛ موسسه قلب و عروق بالینی. A.L. Myasnikova FGBU RKNPK از وزارت بهداشت و توسعه اجتماعی فدراسیون روسیه (مجله "بولتن قلب و عروق" شماره 1، 2012) [خواندن]؛

مقاله "DNA میتوکندری و آسیب شناسی ارثی انسان" N.S. پروخورووا، L.A. دمیدنکو؛ گروه زیست شناسی پزشکی، موسسه دولتی "دانشگاه پزشکی دولتی کریمه به نام I.I. S.I. Georgievsky، Simferopol (مجله "Tauride Medical and Biological Bulletin" شماره 4، 2010) [خواندن]؛

مقاله "ژنوم میتوکندری و بیماری های میتوکندری انسان" I.O. مازونین، N.V. ولودکو، ای.بی. استاریکوفسایا، آر.آی. سوکرنیک; موسسه زیست شناسی شیمیایی و پزشکی بنیادی، شعبه سیبری آکادمی روسیهعلوم، نووسیبیرسک (ژورنال "زیست شناسی مولکولی" شماره 5، 2010) [خواندن];

مقاله "چشم انداز پزشکی میتوکندری" توسط D.B. زوروف، ن.ک. ایسایف، ای.یو. پلوتنیکوف، D.N. سیلاچف، ال.د. زورووا، I.B. پوزنر، M.A. موروسانوا، اس.اس. یانکاوسکاس، اس.د. زوروف، V.A. بابنکو؛ مسکو دانشگاه دولتیآنها M.V. لومونوسوف، موسسه زیست شناسی فیزیکی و شیمیایی به نام A.I. A.N. بلوزرسکی، موسسه تحقیقاتی مهندسی میتو، لیزر مرکز علمی, دانشکده مهندسی زیستی و بیوانفورماتیک; دانشگاه ملی تحقیقات پزشکی روسیه N.I. پیروگوف (مجله "بیوشیمی" شماره 9، 2013) [خواندن]؛

مقاله "سکته های مغزی در بیماری های میتوکندری" N.V. پیزوف گروه بیماری های عصبی با دوره های جراحی مغز و اعصاب و ژنتیک پزشکی، SBEI HPE "آکادمی پزشکی دولتی یاروسلاول" (مجله "عصب شناسی، روانپزشکی عصبی، روان تنی" شماره 2، 2012) [خواندن]؛

مقاله "تشخیص و پیشگیری از بیماری های میتوکندری با کد هسته ای در کودکان" E.A. نیکولایف؛ موسسه تحقیقاتی بالینی اطفال، مسکو (مجله "بولتن روسی پریناتولوژی و اطفال" شماره 2، 2014) [خواندن]؛

مقاله "صرع در کودکان مبتلا به بیماری های میتوکندری: ویژگی های تشخیص و درمان" Zavadenko N.N., Kholin A.A.; GBOU VPO دانشگاه پزشکی تحقیقات ملی روسیه. N.I. پیروگوف از وزارت بهداشت و توسعه اجتماعی روسیه، مسکو (مجله "صرع و شرایط حمله ای" شماره 2، 2012) [خواندن]؛

مقاله "آسیب شناسی میتوکندری و مشکلات پاتوژنز اختلالات روانی" توسط V.S. سوخوروکوف؛ انستیتوی تحقیقاتی اطفال و جراحی کودکان مسکو Rosmedtekhnologii (مجله نورولوژی و روانپزشکی، شماره 6، 2008) [خواندن];

مقاله "الگوریتم برای تشخیص انسفالومیوپاتی های میتوکندری" S.N. ایلاریوشکین (مجله بیماریهای عصبی شماره 3، 2007) [بخوانید];

مقاله «مسائل واقعی درمان اختلالات میتوکندری» نوشته V.S. سوخوروکوف؛ مؤسسه بودجه ای فدرال "موسسه تحقیقاتی اطفال و جراحی کودکان مسکو" وزارت بهداشت روسیه (مجله "دارو درمانی موثر. اطفال" شماره 4، 2012 [خواندن]؛

مقاله "لکوآنسفالوپاتی با ضایعه غالب ساقه مغز، نخاع و افزایش لاکتات در طیف سنجی MR (مشاهده بالینی)" V.I. گوزوا، ای. ا. افت، او. ام. نیکولایوا؛ دانشگاه پزشکی کودکان سن پترزبورگ، سن پترزبورگ، روسیه (مجله "عصب جراحی و مغز و اعصاب کودکی" شماره 1، 2013) [خواندن];

کمک آموزشیبرای دانشجویان سال سوم دانشکده تشخیص پزشکی دانشگاه های علوم پزشکی "بیماری های ارثی میتوکندری" T.S. اوگولنیک، I. V. Manaenkova؛ موسسه آموزشی "دانشگاه پزشکی دولتی گومل"، گروه فیزیولوژی آسیب شناسی، 2012 [خواندن];

سریع: بیماری های میتوکندری(تخریب عصبی) - به سایت با 17 پیوند به منابع (مقالات، ارائه ها و غیره).

© Laesus De Liro

بیماری‌های میتوکندری و به‌ویژه سندرم میتوکندری که می‌تواند با ضایعات سیستم عصبی مرکزی، قلب و آسیب‌شناسی عضلات اسکلتی آشکار شود، امروزه یکی از مهم‌ترین بخش‌های عصب‌پزشکی است.

میتوکندری - چیست؟

همانطور که بسیاری از آن به یاد دارند دوره مدرسهزیست شناسی، میتوکندری یکی از اندامک های سلولی است که وظیفه اصلی آن تشکیل مولکول ATP در طی تنفس سلولی است. علاوه بر این، چرخه اسیدهای تری کربوکسیلیک و بسیاری فرآیندهای دیگر در آن انجام می شود. مطالعات انجام شده در پایان قرن بیستم نقش کلیدی میتوکندری را در فرآیندهایی مانند حساسیت دارویی و پیری (مرگ برنامه ریزی شده سلولی) نشان داد. بر این اساس، نقض عملکرد آنها منجر به عدم تبادل انرژی و در نتیجه آسیب و مرگ سلول می شود. این اختلالات به ویژه در سلول های سیستم عصبی و ماهیچه های اسکلتی بارز است.

میتوکندریولوژی

مطالعات ژنتیکی این امکان را فراهم کرده است که مشخص شود میتوکندری ها ژنوم خاص خود را دارند، متفاوت از ژنوم هسته سلول، و اختلالات در عملکرد آن اغلب با جهش هایی مرتبط است که در آنجا اتفاق می افتد. همه اینها باعث شد تا یک جهت علمی را مشخص کنیم که بیماری های مرتبط با عملکردهای میتوکندری مختل - سیتوپاتی های میتوکندری را مطالعه می کند. آنها می توانند هم پراکنده و هم مادرزادی باشند که از طریق مادر به ارث می رسند.

علائم

سندرم میتوکندری می تواند خود را در سیستم های مختلف انسانی نشان دهد، اما بارزترین تظاهرات علائم عصبی هستند. این به این دلیل است که بافت عصبی به شدت تحت تأثیر هیپوکسی قرار می گیرد. ویژگی های مشخصهافت فشار خون، ناتوانی در تحمل کافی فعالیت بدنی، میوپاتی های مختلف، افتالموپارزی (فلج پتوز. از سیستم عصبی، ممکن است تظاهراتی مانند سکته مغزی، تشنج، اختلالات هرمی، اختلالات روانی وجود داشته باشد. به عنوان یک قاعده، سندرم میتوکندری در یک کودک همیشه آشکار می شود. با تأخیر رشد یا از دست دادن مهارت های قبلاً اکتسابی، اختلالات روانی حرکتی. از طرف سیستم غدد درون ریز، ایجاد دیابت، اختلال عملکرد تیروئید و لوزالمعده، تاخیر در رشد، بلوغ. ضایعات قلبی می توانند هر دو در پس زمینه آسیب شناسی ایجاد شوند. سایر اندام ها، و در انزوا سندرم میتوکندری در این مورد با کاردیومیوپاتی نشان داده می شود.

تشخیص

بیماری های میتوکندری اغلب در سال های اول زندگی کودک یا در طی آن تشخیص داده می شوند. طبق مطالعات خارجی، این آسیب شناسی در یک نوزاد از 5 هزار نوزاد تشخیص داده می شود. برای تشخیص، یک معاینه جامع بالینی، ژنتیکی، ابزاری، بیوشیمیایی و مولکولی انجام می شود. تا به امروز، تعدادی روش برای تعیین این آسیب شناسی وجود دارد.

1. الکترومیوگرافی - با نتایج طبیعی در برابر پس زمینه ضعف عضلانی برجسته در بیمار، می توان به آسیب شناسی میتوکندری مشکوک شد.
2. اسیدوز لاکتیک اغلب همراه است بیماری های میتوکندری. البته وجود آن به تنهایی برای تشخیص کافی نیست، اما اندازه گیری سطح اسید لاکتیک در خون پس از ورزش می تواند بسیار آموزنده باشد.
3. بیوپسی و بررسی هیستوشیمیایی بیوپسی به دست آمده آموزنده ترین است.
4. نتایج خوبی با استفاده همزمان از میکروسکوپ نوری و الکترونی عضلات اسکلتی نشان داده می شود.

یکی از شایع ترین بیماری های دوران کودکی که با تغییرات ژنتیکی در میتوکندری همراه است، سندرم لی است که برای اولین بار در سال 1951 توصیف شد. اولین علائم در سن یک تا سه سالگی ظاهر می شود، اما تظاهرات زودتر ممکن است - در ماه اول زندگی یا برعکس، پس از هفت سال. اولین تظاهرات تاخیر رشد، کاهش وزن، کاهش اشتها، استفراغ مکرر است. با گذشت زمان، علائم عصبی به هم می پیوندند - نقض تون عضلانی (افت فشار خون، دیستونی، هیپرتونیک)، تشنج، اختلال در هماهنگی.

این بیماری بر اندام های بینایی تأثیر می گذارد: انحطاط شبکیه ایجاد می شود، اختلالات چشمی حرکتی. در اکثر کودکان، بیماری به تدریج پیشرفت می کند، علائم اختلالات هرمی افزایش می یابد، اختلالات بلع و عملکرد تنفسی ظاهر می شود.

یکی از کودکانی که از چنین آسیب شناسی رنج می برد، افیم پوگاچف بود که در سال 2014 به سندرم میتوکندری مبتلا شد. مادرش النا از همه افراد دلسوز کمک می خواهد.

متأسفانه، پیش آگهی امروزه اغلب ناامیدکننده است. این هم به دلیل تشخیص دیرهنگام بیماری، فقدان اطلاعات دقیق در مورد پاتوژنز، وضعیت شدید بیماران مرتبط با ضایعات چند سیستمی و فقدان یک معیار واحد برای ارزیابی اثربخشی درمان است.

بنابراین، درمان چنین بیماری هایی هنوز در حال توسعه است. به عنوان یک قاعده، به درمان علامتی و حمایتی ختم می شود.

بروز این بیماری ها با تغییراتی در DNA میتوکندری ها همراه است. ژنوم DNA میتوکندری به طور کامل رمزگشایی شده است. حاوی ژن های RNA ریبوزومی، 22 tRNA و 13 پلی پپتید است که در واکنش های فسفوریلاسیون اکسیداتیو نقش دارند. بیشتر پروتئین‌های میتوکندری توسط ژن‌های DNA هسته‌ای کدگذاری می‌شوند، در سیتوپلاسم ترجمه می‌شوند و سپس وارد میتوکندری می‌شوند. DNA میتوکندری از طریق مادر به ارث می رسد. سیتوپلاسم تخمک حاوی هزاران میتوکندری است، در حالی که میتوکندری اسپرم به زیگوت ختم نمی شود. بنابراین، نرها mtDNA را از مادر خود به ارث می برند اما آن را به فرزندان خود منتقل نمی کنند.

هر میتوکندری حاوی 10 یا بیشتر مولکول DNA است. معمولاً همه کپی‌های mtDNA یکسان هستند. با این حال، گاهی اوقات، جهش هایی در mtDNA رخ می دهد که می تواند هم به میتوکندری دختر و هم به سلول های دختر منتقل شود.

از نظر بالینی، جهش ها می توانند خود را به شکل علائم مختلف در هر اندام یا بافت و در هر سنی نشان دهند. وابسته به انرژی، و در نتیجه آسیب پذیر، مغز، قلب، ماهیچه های اسکلتی، سیستم غدد درون ریز، کبد هستند. ضایعات سیستم عصبی معمولاً با تشنج، اختلال در هماهنگی (آتاکسی)، کاهش هوش، ناشنوایی حسی عصبی همراه است.

نمونه هایی از بیماری های ارثی: آتروفی دیسک بینایی Leber (از دست دادن حاد بینایی مرکزی، می تواند در هر سنی رخ دهد)، انسفالومیوپاتی میتوکندری، سندرم صرع میوکلونیک و پارگی فیبرهای عضلانی.

بیماری های چند عاملی

آنها در افراد با ترکیب مناسبی از آلل های مستعد رخ می دهند، چندشکلی علائم بالینی وجود دارد، بیماری ها در هر سنی خود را نشان می دهند، هر سیستم یا اندامی می تواند در فرآیند پاتولوژیک دخیل باشد. به عنوان مثال: فشار خون بالا، آترواسکلروز، زخم معده، اسکیزوفرنی، صرع، گلوکوم، پسوریازیس، آسم برونش و غیره.

ویژگی های خاص:

فراوانی بالا در جمعیت

وجود اشکال مختلف بالینی

وابستگی درجه خطر برای بستگان بیمار:

هرچه این بیماری در جمعیت نادرتر باشد، خطر ابتلا به بستگان پروباند بیشتر است

هر چه این بیماری در پروباند بیشتر باشد، خطر ابتلا به این بیماری در خویشاوندان او بیشتر است

اگر خویشاوند خونی بیمار دیگری وجود داشته باشد، خطر برای بستگان پروباند بیشتر خواهد بود.

مشاوره ژنتیک پزشکی

این یکی از انواع مراقبت های پزشکی تخصصی برای جمعیت است. متخصصان ژنتیک و همچنین سایر متخصصان (متخصص زنان و زایمان، متخصص اطفال، متخصص غدد، نوروپاتولوژیست) در مشاوره کار می کنند. وظایف اصلی مشاوره:

کمک به پزشکان در تشخیص بیماری ارثی

تعیین احتمال داشتن فرزندی با آسیب شناسی ارثی

توضیح به والدین در مورد معنای خطر ژنتیکی

مراحل مشاوره:

1. معاینه بیمار و تشخیص بیماری ارثی. روش های مختلفی برای این مورد استفاده می شود: سیتوژنتیک، بیوشیمیایی، تشخیص DNA. نشانه های مشاوره عبارتند از:

وجود یا مشکوک به بیماری ارثی در خانواده

تولد کودکی با ناهنجاری

سقط های مکرر خود به خود، مرده زایی، ناباروری

عقب ماندن کودکان در رشد ذهنی و جسمی

نقض رشد جنسی

ازدواج های فامیلی

مواجهه احتمالی با تراتوژن ها در 3 ماه اول بارداری

2. تعیین خطر داشتن فرزند بیمار. هنگام تعیین ریسک، شرایط زیر ممکن است:

الف) در مورد بیماری های موروثی تک ژنی، محاسبه خطر بر اساس قوانین جی. مندل است. این امر ژنوتیپ والدین و ویژگی های بیان ژن (نفوذ و بیان) را در نظر می گیرد.

ب) برای بیماری های ارثی چند ژنی (بیماری هایی با استعداد ارثی) از جداول خاصی برای محاسبه خطر استفاده می شود و ویژگی های زیر در نظر گرفته می شود:

هر چه این بیماری در جمعیت نادرتر باشد، خطر ابتلا به بستگان پروباند بیشتر است

هرچه این بیماری در پروباند بیشتر باشد، خطر ابتلا به این بیماری در بستگان او بیشتر است.

اگر خویشاوند خونی بیمار دیگری وجود داشته باشد، خطر برای بستگان پروباند بیشتر خواهد بود

ج) موارد پراکنده بیماری: یک کودک بیمار از والدین سالم فنوتیپی متولد می شود، در حالی که هیچ داده ای در مورد آسیب شناسی مشابه در بستگان وجود ندارد. علل:

جهش های زایشی در یکی از والدین یا جهش های جسمی در مراحل اولیه رشد جنینی

انتقال یک ژن مغلوب به حالت هموزیگوت

کتمان آسیب شناسی خانواده توسط یکی از والدین.

3. نتیجه گیری مشاوره و مشاوره به والدین.خطر ژنتیکی تا 5٪ کم در نظر گرفته می شود و منع مصرف برای بچه دار شدن نیست. این خطر بین 6 تا 20 درصد است - متوسط ​​تعریف می شود و به عنوان یک منع مصرف برای بارداری یا به عنوان نشانه ای برای خاتمه بارداری در نظر گرفته می شود. صرف نظر از درجه خطر، تشخیص قبل از تولد توصیه می شود.

تشخیص قبل از تولد (قبل از تولد).

بسیاری از بیماری ها حتی قبل از تولد کودک قابل تشخیص هستند. اگر بیماری های جدی در جنین تشخیص داده شود، پزشک به خانواده پیشنهاد ختم مصنوعی بارداری می دهد. تصمیم نهایی در این مورد باید توسط خانواده گرفته شود. روش های تشخیص قبل از تولد عبارتند از:

1. بیوپسی پرزهای کوریونی. در هفته 7-9 بارداری تولید می شود. این برای تشخیص نقص های کروموزومی، فعالیت آنزیم به منظور تشخیص بیماری های متابولیک ارثی و تشخیص DNA است.

2. آمنیوسنتز (مصرف مایع آمنیوتیک با سلول های موجود در آن). تولید شده از هفته 12-14 بارداری.

3. کوردوسنتز (نمونه گیری خون از رگ های ناف) در هفته 20-25 بارداری انجام می شود و برای همین منظور استفاده می شود.

4. آزمایش خون مادر. تشخیص α-فتوپروتئین (پروتئینی که توسط کبد جنین تولید می شود و از طریق سد جفت به خون مادر نفوذ می کند). افزایش چندین برابر آن در هفته شانزدهم بارداری ممکن است نشان دهنده نقص لوله عصبی باشد. کاهش غلظت آن در رابطه با هنجار ممکن است نشان دهنده سندرم داون باشد.

5. معاینه سونوگرافی جنین در تمام مراحل بارداری انجام می شود. سونوگرافی روش اصلی تعیین بینایی ناهنجاری های جنین و وضعیت جفت است. سونوگرافی برای همه خانم ها حداقل 2 بار در دوران بارداری توصیه می شود.

بیماری های میتوکندری یک گروه ناهمگن بزرگ از بیماری های ارثی و شرایط پاتولوژیک هستند که به دلیل اختلال در ساختار و عملکرد میتوکندری و تنفس بافتی ایجاد می شوند. به گفته محققان خارجی، فراوانی این بیماری ها در نوزادان 1:5000 است.

کد ICD-10

اختلالات متابولیک، کلاس IV، E70-E90.

مطالعه ماهیت این شرایط پاتولوژیک در سال 1962 آغاز شد، زمانی که گروهی از محققان یک بیمار 30 ساله را با هیپرمتابولیسم غیر تیروئیدی، ضعف عضلانی و سطح بالای متابولیسم پایه توصیف کردند. پیشنهاد شده است که این تغییرات با نقض فرآیندهای فسفوریلاسیون اکسیداتیو در میتوکندری بافت عضلانی همراه است. در سال 1988، دانشمندان دیگر برای اولین بار کشف یک جهش در DNA میتوکندری (mtDNA) را در بیماران مبتلا به میوپاتی و نوروپاتی بینایی گزارش کردند. ده سال بعد، جهش‌هایی در ژن‌های هسته‌ای که مجموعه‌های زنجیره تنفسی را در کودکان خردسال رمزگذاری می‌کنند، پیدا شد. بنابراین، جهت جدیدی در ساختار بیماری های دوران کودکی شکل گرفته است - آسیب شناسی میتوکندری، میوپاتی میتوکندری، آنسفالومیوپاتی میتوکندری.

میتوکندری ها اندامک های داخل سلولی هستند که به صورت چند صد نسخه در همه سلول ها (به جز گلبول های قرمز) وجود دارند و ATP تولید می کنند. طول میتوکندری 1.5 میکرومتر و عرض آن 0.5 میکرومتر است. تجدید آنها به طور مداوم در کل چرخه سلولی اتفاق می افتد. اندامک دارای 2 غشاء - خارجی و داخلی است. از غشای داخلی، چین‌هایی به نام cristae به سمت داخل گسترش می‌یابند. فضای داخلی با ماتریکس پر شده است - ماده اصلی همگن یا ریزدانه سلول. حاوی یک مولکول DNA حلقوی، RNA اختصاصی، گرانول‌های نمک‌های کلسیم و منیزیم است. آنزیم های دخیل در فسفوریلاسیون اکسیداتیو (مجموعه سیتوکروم های b، c، a و a3) و انتقال الکترون بر روی غشای داخلی ثابت می شوند. این یک غشای تبدیل کننده انرژی است که انرژی شیمیایی اکسیداسیون سوبسترا را به انرژی تبدیل می کند که به شکل ATP، کراتین فسفات و غیره انباشته می شود. آنزیم های دخیل در انتقال و اکسیداسیون اسیدهای چرب در غشای بیرونی متمرکز می شوند. میتوکندری ها قادر به تکثیر خود هستند.

عملکرد اصلی میتوکندری اکسیداسیون بیولوژیکی هوازی (تنفس بافت با استفاده از اکسیژن توسط سلول) است - یک سیستم مصرف انرژی مواد آلیبا آزاد شدن تدریجی آن در سلول. در فرآیند تنفس بافتی، انتقال متوالی یون های هیدروژن (پروتون) و الکترون ها از طریق ترکیبات مختلف (پذیرنده ها و اهداکنندگان) به اکسیژن وجود دارد.

در فرآیند کاتابولیسم اسیدهای آمینه، کربوهیدرات ها، چربی ها، گلیسرول، دی اکسید کربن، آب، استیل کوآنزیم A، پیروات، اگزالواستات، کتوگلوتارات تشکیل می شوند که سپس وارد چرخه کربس می شوند. یونهای هیدروژن حاصل توسط نوکلئوتیدهای آدنین - نوکلئوتیدهای آدنین (NAD +) و فلاوین (FAD +) پذیرفته می شوند. کوآنزیم های کاهش یافته NADH و FADH در زنجیره تنفسی اکسید می شوند که توسط 5 کمپلکس تنفسی نشان داده می شود.

در فرآیند انتقال الکترون، انرژی به شکل ATP، کراتین فسفات و سایر ترکیبات ماکرو انباشته می شود.

زنجیره تنفسی توسط 5 کمپلکس پروتئینی نشان داده می شود که کل فرآیند پیچیده اکسیداسیون بیولوژیکی را انجام می دهند (جدول 10-1):

• مجتمع 1 - NADH-ubiquinone ردوکتاز (این مجتمع از 25 پلی پپتید تشکیل شده است که سنتز 6 مورد از آنها توسط mtDNA کدگذاری می شود).
• مجموعه دوم - سوکسینات-یوبیکینون اکسیدوردوکتاز (شامل 5-6 پلی پپتید از جمله سوکسینات دهیدروژناز است که فقط توسط mtDNA کدگذاری می شود).
• کمپلکس 3 - سیتوکروم C-oxidoreductase (الکترون ها را از کوآنزیم Q به کمپلکس 4 منتقل می کند ، از 9-10 پروتئین تشکیل شده است ، سنتز یکی از آنها توسط mtDNA کدگذاری می شود).
• کمپلکس چهارم - سیتوکروم اکسیداز [شامل 2 سیتوکروم (a و a3) است که توسط mtDNA کدگذاری شده است].
• مجتمع پنجم - H + -ATPase میتوکندری (شامل 12-14 زیر واحد است، سنتز ATP را انجام می دهد).

علاوه بر این، الکترون های 4 اسید چرب تحت بتا اکسیداسیون توسط یک پروتئین حامل الکترون حمل می شوند.

در میتوکندری، فرآیند مهم دیگری انجام می شود - بتا اکسیداسیون اسیدهای چرب، که منجر به تشکیل استرهای استیل کوآ و کارنیتین می شود. در هر چرخه اکسیداسیون اسیدهای چرب، 4 واکنش آنزیمی رخ می دهد.

مرحله اول توسط آسیل کوآ دهیدروژنازها (زنجیره کوتاه، متوسط ​​و بلند) و 2 حامل الکترون ارائه می شود.

در سال 1963، مشخص شد که میتوکندری ها ژنوم منحصر به فرد خود را به ارث برده اند. این توسط یک کروموزوم دایره ای کوچک به طول 16569 جفت باز نشان داده می شود که 2 RNA ریبوزومی، 22 RNA انتقالی و 13 زیرواحد کمپلکس آنزیمی زنجیره انتقال الکترون را کد می کند (هفت مورد از آنها متعلق به کمپلکس 1، یک به کمپلکس 3، سه به کمپلکس هستند. 4، دو - تا پیچیده 5). بیشتر پروتئین های میتوکندری درگیر در فرآیندهای فسفوریلاسیون اکسیداتیو (حدود 70) توسط DNA هسته ای کدگذاری می شوند و تنها 2٪ (13 پلی پپتید) در ماتریکس میتوکندری تحت کنترل ژن های ساختاری سنتز می شوند.

ساختار و عملکرد mtDNA با ژنوم هسته ای متفاوت است. اولاً، حاوی اینترون نیست، که تراکم ژنی بالایی در مقایسه با DNA هسته ای ایجاد می کند. دوم، اکثر mRNA ها حاوی توالی های ترجمه نشده 5'-3' نیستند. سوم، mtDNA دارای یک حلقه D است که ناحیه تنظیم کننده آن است. تکرار یک فرآیند دو مرحله ای است. تفاوت بین کد ژنتیکی mtDNA و کد هسته ای نیز آشکار شد. نکته قابل توجه این است که وجود دارد عدد بزرگکپی های اولی هر میتوکندری شامل 2 تا 10 نسخه یا بیشتر است. با توجه به این واقعیت که سلول ها می توانند صدها و هزاران میتوکندری داشته باشند، ممکن است تا 10000 نسخه از mtDNA وجود داشته باشد. به جهش‌ها بسیار حساس است و در حال حاضر 3 نوع از این تغییرات شناسایی شده است: جهش‌های نقطه‌ای پروتئین‌های کدکننده ژن‌های mtDNA. (می-جهش‌ها)، جهش‌های نقطه‌ای در ژن‌های mtDNA-tRNA (جهش‌های sy/7)، و بازآرایی‌های بزرگ mtDNA (جهش‌های p).

به طور معمول، کل ژنوتیپ سلولی ژنوم میتوکندری یکسان است (هوموپلاسمی)، با این حال، زمانی که جهش رخ می دهد، بخشی از ژنوم یکسان باقی می ماند، در حالی که قسمت دیگر تغییر می کند. این پدیده هتروپلاسمی نامیده می شود. تجلی یک ژن جهش یافته زمانی رخ می دهد که تعداد جهش ها به یک سطح بحرانی خاص (آستانه) می رسد، پس از آن نقض فرآیندهای بیوانرژتیک سلولی وجود دارد. این واقعیت را توضیح می دهد که با حداقل اختلالات، ارگان ها و بافت های وابسته به انرژی (سیستم عصبی، مغز، چشم ها، ماهیچه ها) اول از همه آسیب خواهند دید.

چارلی گارد، یک نوزاد بیمار لاعلاج در بریتانیا، مورد توجه بین المللی قرار گرفته است، زیرا والدینش به دنبال یک درمان آزمایشی هستند که امیدوارند بتواند به پسرشان کمک کند، که نوع نادر "تخلیه DNA" او معمولاً منجر به مرگ در چند ماه اول زندگی می شود. اما علت این عارضه چیست و چرا چنین تأثیر مخربی بر بدن می گذارد؟

چارلی گارد با والدینش

به گزارش نیویورک تایمز، چارلی در 4 آگوست 2016 به دنیا آمد و از اکتبر در بیمارستان گریت اورموند استریت لندن بستری شده است. گزارش شده است که نوزاد 11 ماهه نمی تواند به تنهایی نفس بکشد، تشنج دارد، نابینا و ناشنوا است. پدر و مادرش می خواهند او را برای یک درمان آزمایشی به آمریکا ببرند، اما پزشکان مخالف هستند و می گویند که این درمان کمکی نمی کند و فقط رنج چارلی را طولانی می کند. در عوض، بیمارستان به این نتیجه رسید که انسانی ترین راه حل اتانازی است.

این پرونده بحث حقوق والدین برای رفتار با فرزندان خود را دوباره باز کرد. مقداری دادگاه های بریتانیادر کنار بیمارستان قرار گرفت با این حال، والدین او گفتند که بیمارستان اتانازی را به تاخیر انداخت تا به آنها زمان بیشتری برای خداحافظی با فرزندشان بدهد.

سندرم کاهش DNA میتوکندری انسفالومیوپاتیک ناشی از جهش در ژن هایی است که به حفظ DNA موجود در داخل میتوکندری ("نیروگاه" سلول ها) کمک می کند که مواد مغذی را به انرژی تبدیل می کند و مجموعه DNA خود را دارد.

در مورد چارلی، جهش در ژنی به نام RRM2B است که در ساخت این DNA میتوکندری نقش دارد. این جهش منجر به کاهش مقدار DNA میتوکندری شده و از عملکرد طبیعی میتوکندری جلوگیری می کند.

این بیماری بسیاری از اندام های بدن، به ویژه عضلات، مغز و کلیه ها را که نیاز به انرژی بالایی دارند، درگیر می کند. این می تواند باعث ضعف عضلانی، میکروسفالی (اندازه سر کوچکتر از حد معمول)، مشکلات کلیوی، تشنج و کاهش شنوایی شود. ضعف در عضلات مورد استفاده برای تنفس می تواند منجر به مشکلات جدی تنفسی شود و در مورد چارلی، تهویه لازم بود.

این بیماری بسیار نادر است. قبل از مورد چارلی، تنها حدود 15 نوزاد در سراسر جهان به این شکل خاص از سندرم کاهش DNA میتوکندریایی مبتلا بودند.

علائم معمولا خیلی زود شروع می شود. به گزارش تایمز، چارلی از زمانی که تنها چند هفته داشت شروع به نشان دادن علائم کرد. و کودکان مبتلا به این عارضه معمولاً بیشتر از دوران نوزادی زنده نمی مانند. در یک بررسی در سال 2008 از موارد هفت کودک مبتلا به سندرم هدر رفتن DNA میتوکندریایی به دلیل جهش در ژن RRM2B، همگی قبل از رسیدن به 4 ماهگی جان خود را از دست دادند.

بر اساس بررسی دانشگاه واشنگتن، هیچ درمانی وجود ندارد، تنها مدیریت علائم، مانند ارائه حمایت تغذیه ای یا تهویه برای کمک به تنفس وجود ندارد.

والدین چارلی گفتند که می‌خواهند پسرشان یک درمان آزمایشی به نام نوکلئوزید تراپی داشته باشد، درمانی اثبات‌نشده که مواد DNA را هدف قرار می‌دهد که سلول‌های او قادر به تولید آن نیستند. به گزارش تایمز، این درمان قبلاً برای بیماران مبتلا به نوع کم‌تر کاهش DNA میتوکندری به نام جهش TK2 استفاده شده است. با این حال، این درمان هرگز برای جهش RRM2B استفاده نشده است. و حتی دکتری که در ابتدا موافقت کرد با این درمان به گاردز کمک کند، بعداً اعتراف کرد که درمان بعید است به چارلی کمک کند زیرا کودک در مراحل پیشرفته بیماری بود.

به گزارش واشنگتن پست، اخیراً بیمارستان Bambino Ges در ایتالیا پرسیده است که آیا می توان نوزاد را به آنها منتقل کرد، اما خیابان گریت اورموند با استناد به دلایل قانونی از انتقال او خودداری کرد. بوریس جانسون، وزیر امور خارجه بریتانیا نیز گفت که "تصمیم همچنان بر اساس توصیه های پزشکی متخصص که توسط دادگاه ها تایید شده است، هدایت می شود."