نمونه هایی بدون پروتیست های میتوکندری و علل از دست دادن. بیماری های میتوکندری
ویژگی های مهم توارث پاتولوژی نوع میتوکندری عبارتند از:وجود آسیب شناسی در همه فرزندان یک مادر بیمار؛ – تولد فرزندان سالم از پدری بیمار و مادری سالم. این ویژگی ها با این واقعیت توضیح داده می شود که میتوکندری فقط از مادر به ارث می رسد. نسبت ژنوم میتوکندری پدری در زیگوت DNA از 0 تا 4 میتوکندری است و ژنوم مادر DNA از حدود 2500 میتوکندری است. علاوه بر این، پس از لقاح، همانندسازی DNA پدری مسدود می شود.
اکنون ژنوم میتوکندری توالی یابی شده است. این شامل 16569 جفت باز است و دو RNA ریبوزومی (12S و 16S)، 22 RNA انتقالی و 13 پلی پپتید را کد می کند. – زیر واحدهای مجتمع های آنزیمی فسفوریلاسیون اکسیداتیو. 66 زیر واحد دیگر زنجیره تنفسی در هسته کدگذاری می شوند.
نمونه هایی از بیماری هابا یک نوع توارث میتوکندری (بیماری های میتوکندری): آتروفی عصب بینایی لبر، سندرم ها لی(میوآنسفالوپاتی میتوکندری)، MERRF (صرع میوکلونیک)، کاردیومیوپاتی خانوادگی متسع. شجره نامه یک بیمار با نوع میتوکندری وراثت پاتولوژی (آتروفی عصب بینایی) لبر)در چهار نسل در شکل نشان داده شده است. 4-13.
نصب فایل “PF Fig 04 13 شجره نامه با نوع میتوکندری وراثت بیماری” را وارد کنید
برنج.4–13 .شجره نامه با نوع میتوکندریایی توارث بیماری. دایره - جنسیت زن، مربع - جنسیت مذکر، دایره تیره و / یا مربع - بیمار.
نمونه هایی از بیماری های تک ژنی که بیشتر در عمل بالینی با آن مواجه می شوند
فنیل کتونوری
تمام اشکال فنیل کتونوری در نتیجه کمبود تعدادی آنزیم است. ژن‌های آنها در سلول‌های کبدی رونویسی می‌شوند و به روش اتوزومی مغلوب به ارث می‌رسند. شایع ترین شکل فنیل کتونوری با جهش در ژن فنیل آلانین 4-مونواکسیژناز (فنیل آلانین 4-هیدروکسیلاز، فنیل آلانیناز) رخ می دهد. رایج ترین نوع جهش – تعویض های تک نوکلئوتیدی (جهش های نادرست، بی معنی و جهش در محل های پیوند). پیوند پاتوژنتیک اصلی فنیل کتونوری – هیپر فنیل آلانینمی با تجمع محصولات متابولیک سمی در بافت ها (فنیل پیروویک، فنیل استیک، فنیلاکتیک و سایر اسیدهای کتو). این منجر به آسیب به سیستم عصبی مرکزی، اختلال در عملکرد کبد، متابولیسم پروتئین، لیپو و گلیکوپروتئین ها و متابولیسم هورمون می شود.
فنیل کتونوری ظاهر می شود: افزایش تحریک پذیری و هیپرتونیک عضلات، هایپررفلکسی و تشنج، علائم درماتیت آلرژیک، هیپوپیگمانتاسیون پوست، مو، عنبیه. بوی "موش" ادرار و عرق، تاخیر در رشد روانی حرکتی. کودکان درمان نشده دچار میکروسفالی و عقب ماندگی ذهنی می شوند. این نام دیگر این بیماری است. – الیگوفرنی فنیل پیرووات
درمان فنیل کتونوریبا کمک رژیم درمانی (به استثنا یا کاهش محتوای فنیل آلانین در غذا) انجام می شود. رژیم غذایی باید از لحظه تشخیص (روز اول پس از تولد) رعایت شود و محتوای فنیل آلانین در خون حداقل به مدت 8 تا 10 سال کنترل شود. هموفیلی A (به مقاله هموفیلی در ضمیمه واژه نامه اصطلاحات مراجعه کنید)
سندرم مارفنا
فراوانی سندرم مارفنااین سندرم به صورت اتوزومال غالب به ارث می رسد. علت سندرم – جهش ژن فیبریلین ( FBN1). تقریباً 70 جهش از این ژن (بیشتر از نوع اشتباه) شناسایی شده است. جهش اگزون های مختلف یک ژن FBN1باعث تغییرات متفاوتی در فنوتیپ، از نسبتاً مشخص (زیر بالینی) تا شدید می شود.
سندرم مارفان ظاهر می شودآسیب عمومی به بافت همبند (از آنجایی که فیبریلین به طور گسترده در ماتریکس بافت همبند پوست، ریه ها، رگ های خونی، کلیه ها، ماهیچه ها، غضروف، تاندون ها، رباط ها نشان داده می شود). آسیب های اسکلتی، قد بلند، اندام های بلند نامتناسب، آراکنوداکتیلی، ضایعات سیستم قلبی عروقی، آنوریسم های آئورت لایه بردار، افتادگی دریچه میترال، آسیب چشم: دررفتگی یا زیر لوکس شدن عدسی، لرزش عنبیه.
هموگلوبینوپاتی S
هموگلوبینوپاتی S (وراثت اتوزومی مغلوب) در کشورهای به اصطلاح کمربند مالاریا زمین شایع است. این به دلیل این واقعیت است که هتروزیگوت های HbS به مالاریا گرمسیری مقاوم هستند. به طور خاص، حامل های HbS در ماوراء قفقاز و آسیای مرکزی رایج هستند؛ در روسیه، بیشترین فراوانی حامل های HbS هتروزیگوت در داغستان مشاهده شد.
دلیل HbS جایگزینی یک باز در 6 است ‑ m سه گانه (جهش اشتباه) ‑ زنجیره های گلوبین این باعث جایگزینی اسید گلوتامیک با والین می شود. چنین Hb حلالیت بسیار کمی دارد. تاکتوئیدهای کریستالی به صورت درون سلولی از HbS تشکیل می شوند. آنها به گلبول های قرمز شکل داسی می دهند. از این رو نام این بیماری است – "کم خونی داسی شکل".
ناقلان هتروزیگوت HbS در شرایط عادی سالم هستند، اما با PO 2 کم (کار کیسون، شرایط ارتفاع بالا و غیره) یا هیپوکسمی (ناهنجاری های مادرزادی قلبی، نارسایی تنفسی، بیهوشی طولانی مدت و غیره)، کم خونی همولیتیک ایجاد می شود.
هموزیگوت ها از 4 تا 6 دچار کم خونی همولیتیک شدید هستند ‑ ماهه در نتیجه ترومبوز مویرگ ها یا ونول ها توسط گلبول های قرمز داسی شکل، زخم های تروفیک (اغلب در قسمت پایین پا)، درد شکم، آسیب به قلب، چشم ها ایجاد می شود. ضایعات سیستم استئوآرتیکولی، هپاتواسپلنومگالی مشخص است.
فیبروز سیستیک
فیبروز کیستیک یک ضایعه چندگانه غدد برون ریز است که با تجمع و انتشار ترشحات چسبناک همراه است. در میان نوزادان، بروز فیبروز کیستیک 1:1500-1:2000 است. فیبروز کیستیک یکی از شایع ترین بیماری های تک ژنی در اروپا است. فیبروز کیستیک به صورت اتوزومال مغلوب به ارث می رسد. بیش از 130 آلل جهش یافته شناخته شده است. شایع ترین جهش – delF508. منجر به عدم وجود فنیل آلانین در موقعیت 508 گذرنده می شود پروتئین تنظیم کننده. بسته به نوع جهش ها و محل یابی آنها، عملکرد ژن می تواند به طور کامل یا جزئی مختل شود. در همان زمان، تنظیم انتقال Cl - از طریق غشای سلول های اپیتلیال مختل می شود (انتقال Cl - مهار می شود و Na + افزایش می یابد).
این بیماری با بسته شدن مجاری غدد با ترشح چسبناک مشخص می شود که در ارتباط با افزایش جذب Na + توسط سلول های مجاری غدد برون ریز تشکیل می شود. اغلب کیست ها در مجاری ایجاد می شوند و التهاب ایجاد می شود. در یک دوره مزمن، بیش از حد بافت همبند (اسکلروز) در غدد ایجاد می شود. در نوزادان، انسداد روده (مکونیوم ایلئوس) اغلب تشخیص داده می شود. کودکان اغلب به شکل ریوی یا ریوی روده ای این بیماری مبتلا می شوند. با برونشیت مکرر، پنومونی، آمفیزم ریوی و همچنین اختلالات گوارشی شکمی و جداری تا ایجاد سندرم سوء جذب (سندرم سوء جذب) ظاهر می شود. با یک دوره طولانی، نارسایی تنفسی، سیروز کبدی، فشار خون پورتال ایجاد می شود که اغلب منجر به مرگ می شود.
بیماری های ارثی انسان- به دلیل جهش های پاتولوژیک که از نسلی به نسل دیگر منتقل می شود. این جهش‌ها می‌توانند هم در کروموزوم‌های جنسی X یا Y و هم در کروموزوم‌های طبیعی موضعی شوند. در مورد اول، ماهیت وراثت بیماری ها در مردان و زنان متفاوت است، در مورد دوم، جنسیت در الگوهای وراثت جهش های ژنتیکی مهم نخواهد بود. بیماری های ارثی به دو گروه تقسیم می شوند : کروموزومی و ژنی.
بیماری های ژنتیکی نیز به نوبه خود به دو دسته تقسیم می شوند تک ژنی و چند عاملی. منشا اولی به وجود جهش در یک ژن خاص بستگی دارد. جهش ها می توانند ساختار را مختل کنند، محتوای کمی پروتئین کدگذاری شده توسط ژن را افزایش یا کاهش دهند.
در بسیاری از موارد، بیماران نه فعالیت پروتئین جهش یافته و نه اشکال ایمنی آن را نشان نمی دهند. در نتیجه، فرآیندهای متابولیک مربوطه مختل می شود، که به نوبه خود می تواند منجر به رشد یا عملکرد غیر طبیعی اندام ها و سیستم های مختلف بیمار شود. بیماری های چند عاملی - به دلیل اثر ترکیبی عوامل محیطی نامطلوب و عوامل خطر ژنتیکی که مستعد ارثی برای بیماری است. این گروه از بیماری ها شامل اکثریت قریب به اتفاق بیماری های مزمن انسان است که بر سیستم های قلبی عروقی، تنفسی، غدد درون ریز و سایر سیستم ها تأثیر می گذارد. تعدادی از بیماری های عفونی را نیز می توان به این گروه از بیماری ها نسبت داد که حساسیت به آن ها در بسیاری از موارد نیز ژنتیکی تعیین می شود.
با درجه خاصی از شرطی بودن، بیماری های چند عاملی را می توان به موارد زیر تقسیم کرد:
ناهنجاری های مادرزادی
بیماری های روانی و عصبی رایج
بیماری های شایع میانسالی.
CDF ماهیت چند عاملی- شکاف لب و کام، فتق نخاعی، تنگی پیلور، آنسفالی و فتق جمجمه مغزی، دررفتگی مفصل ران، هیدروسفالی، هیپوسپادیاس، پای پرانتزی، آسم برونش، دیابت شیرین، زخم معده و اثنی عشر، آرتریت روماتوئید آرتریت. بیماری های ژنتیکی - این گروه بزرگی از بیماری های ناشی از آسیب DNA در سطح ژن است که در رابطه با بیماری های تک ژنی استفاده می شود. مثال ها:
فنیل کتونوری - نقض تبدیل فنیل آلانین به تیروزین به دلیل کاهش شدید فعالیت فنیل آلانین هیدروکسیلاز.
آلکاپتونوری نقض متابولیسم تیروزین به دلیل کاهش فعالیت آنزیم هموژنتیزیناز و تجمع اسید هموتنتیسیک در بافت های بدن است.
آلبینیسم چشمی - به دلیل عدم سنتز آنزیم تیروزیناز.
بیماری نیمن پیک - کاهش فعالیت آنزیم اسفنگومیلیناز، تخریب سلول های عصبی و اختلال در سیستم عصبی.
بیماری گوچر تجمع سربروزیدها در سلول های سیستم عصبی و رتیکولواندوتلیال به دلیل کمبود آنزیم گلوکوسربروزیداز است.
سندرم مارفان انگشتان عنکبوتی، آراکنوداکتیلی - آسیب به بافت همبند به دلیل جهش در ژن مسئول سنتز فیبریلین.
بیماری های کروموزومی - شامل بیماری های ناشی از جهش های ژنومی یا تغییرات ساختاری در کروموزوم های فردی است. بیماری های کروموزومی ناشی از جهش در سلول های زایای یکی از والدین است. مثال‌ها: بیماری‌های ناشی از نقض تعداد اتوزوم‌های کروموزوم‌های غیرجنسی
سندرم داون - تریزومی در کروموزوم 21، علائم عبارتند از: زوال عقل، تاخیر رشد، ظاهر مشخص، تغییر در درماتوگلیف
سندرم پاتاو - تریزومی در کروموزوم 13، که با ناهنجاری های متعدد، حماقت، اغلب - پلی داکتیلی، نقض ساختار اندام های تناسلی، ناشنوایی مشخص می شود. تقریباً همه بیماران تا یک سال عمر نمی کنند
سندرم ادواردز - تریزومی در کروموزوم 18، فک پایین و باز شدن دهان کوچک است، شکاف های کف دست باریک و کوتاه هستند، گوش ها تغییر شکل می دهند. 60 درصد کودکان قبل از 3 ماهگی می میرند، تنها 10 درصد تا یک سال عمر می کنند که علت اصلی آن ایست تنفسی و اختلال در قلب است.
بیماری های مرتبط با نقض تعداد کروموزوم های جنسی
سندرم Shereshevsky-Turner - عدم وجود یک کروموزوم X در زنان 45 XO به دلیل نقض واگرایی کروموزوم های جنسی. علائم عبارتند از: کوتاهی قد، نوزادان جنسی و ناباروری، انواع اختلالات جسمی میکروگناتیا، گردن کوتاه و غیره.
پلی زومی کروموزوم X - شامل تریزومی کاریوتی 47، XXX، تترازومی 48، XXXX، پنتازومی 49، XXXXX، کاهش جزئی در هوش، افزایش احتمال ابتلا به سایکوز و اسکیزوفرنی با نوع نامطلوب وجود دارد.
پلی‌زومی کروموزوم Y - مانند پلی‌زومی کروموزوم X، شامل تریزومی کاریوتی 47، XYY، تترازومی 48، XYYY، پنتازومی 49، XYYYY، تظاهرات بالینی نیز مشابه پلی‌زومی کروموزوم X است.
سندرم کلاین فلتر - پلی زومی روی کروموزوم های X و Y در پسران 47، XXY. 48، XXYY و دیگران، علائم: نوع بدن اونوخوئید، ژنیکوماستی، رشد ضعیف مو در صورت، در زیر بغل و در ناحیه تناسلی، نوزادان جنسی، ناباروری. رشد ذهنی عقب است، اما گاهی اوقات هوش طبیعی است.
بیماری های ناشی از پلی پلوئیدیتری پلوئیدی، تتراپلوئیدی و غیره؛ دلیل آن نقض فرآیند میوز به دلیل یک جهش است که در نتیجه آن سلول جنسی دختر به جای هاپلوئید 23 مجموعه کروموزوم دیپلوئید 46 را دریافت می کند، یعنی 69 کروموزوم در مردان، کاریوتیپ 69، XYY است. ، در زنان - 69، XXX; تقریبا همیشه قبل از تولد کشنده است.
بیماری های میتوکندری- گروهی از بیماری های ارثی مرتبط با نقص در عملکرد میتوکندری، که منجر به اختلال در عملکرد انرژی در سلول های یوکاریوتی، به ویژه در انسان می شود. ناشی از نقص های ژنتیکی، ساختاری و بیوشیمیایی در میتوکندری است که منجر به اختلال در تنفس بافتی می شود. آنها فقط از طریق خط ماده به کودکان هر دو جنس منتقل می شوند، زیرا اسپرم نیمی از ژنوم هسته را به زیگوت منتقل می کند و تخمک هم نیمه دوم ژنوم و هم میتوکندری را تامین می کند.
مثال ها: علاوه بر موارد نسبتاً رایج میوپاتی میتوکندریایی ، ملاقات
میتوکندری دیابتهمراه با ناشنوایی DAD، MIDD،
سندرم MELAS ترکیبی است که در سنین پایین خود را نشان می دهد، ممکن است به دلیل جهش در ژن MT-TL1 میتوکندری ایجاد شود، اما دیابت شیرین و ناشنوایی می تواند هم به دلیل بیماری های میتوکندری و هم به دلایل دیگر ایجاد شود.
نوروپاتی بینایی ارثی لبر که با از دست دادن بینایی در اوایل بلوغ مشخص می شود
سندرم ولف پارکینسون وایت
مولتیپل اسکلروزیس و بیماری های مرتبط
سندرم لی یا آنسفالومیوپاتی نکروزان تحت حاد: پس از شروع رشد طبیعی ارگانیسم پس از تولد، بیماری معمولاً در پایان سال اول زندگی ایجاد می شود، اما گاهی اوقات در بزرگسالان خود را نشان می دهد. این بیماری با از دست دادن سریع عملکرد بدن همراه است و با تشنج، اختلال در حالت هوشیاری، زوال عقل و ایست تنفسی مشخص می شود.
| " |
بیماری‌های میتوکندری گروهی ناهمگن از بیماری‌های ارثی هستند که در اثر نقص‌های ساختاری، ژنتیکی یا بیوشیمیایی در میتوکندری ایجاد می‌شوند و منجر به اختلال در عملکرد انرژی در سلول‌های موجودات یوکاریوتی می‌شوند. در انسان، بیماری های میتوکندری در درجه اول بر سیستم عضلانی و عصبی تاثیر می گذارد.
| ICD-9 | 277.87 |
|---|---|
| مش | D028361 |
| بیماری ها دی بی | 28840 |
اطلاعات کلی
بیماری های میتوکندری به عنوان یک نوع آسیب شناسی جداگانه در پایان قرن بیستم پس از کشف جهش در ژن های مسئول سنتز پروتئین های میتوکندری شناسایی شدند.
جهش در DNA میتوکندری کشف شده در دهه 1960 و بیماری های ناشی از این جهش ها بیشتر از بیماری های ناشی از اختلال در تعاملات هسته ای-میتوکندری (جهش های DNA هسته ای) مورد مطالعه قرار گرفته است.
تا به امروز، حداقل 50 بیماری شناخته شده در پزشکی با اختلالات میتوکندریایی مرتبط است. شیوع این بیماری ها 1:5000 است.
انواع
میتوکندری ها ساختارهای سلولی منحصر به فردی هستند که DNA خاص خود را دارند.
به عقیده بسیاری از محققین، میتوکندری ها از نوادگان آرکی باکتری هایی هستند که به درون همزیستی (میکروارگانیسم هایی که در بدن «مالک» زندگی می کنند و برای او سود می برند) تبدیل شده اند. در نتیجه ورود به سلول های یوکاریوتی، آنها به تدریج بخش بزرگی از ژنوم را از دست داده یا به هسته میزبان یوکاریوتی منتقل کردند و این در طبقه بندی مورد توجه قرار می گیرد. مشارکت یک پروتئین معیوب در واکنش های بیوشیمیایی فسفوریلاسیون اکسیداتیو نیز در نظر گرفته می شود که ذخیره انرژی به شکل ATP را در میتوکندری ممکن می کند.
هیچ طبقه بندی پذیرفته شده واحدی وجود ندارد.
طبقه بندی مدرن عمومی بیماری های میتوکندری متمایز می کند:
- بیماری های ناشی از جهش در DNA میتوکندری. نقص ها می توانند ناشی از جهش های نقطه ای در پروتئین ها، tRNA ها یا rRNA ها (معمولاً به ارث مادری) یا بازآرایی های ساختاری - تکرارها و حذف های پراکنده (نامنظم) باشد. اینها بیماری های اولیه میتوکندریایی هستند که شامل سندرم های ارثی برجسته - سندرم Kearns-Sayre، سندرم Leber، سندرم پیرسون، سندرم NAPR، سندرم MERRF و غیره است.
- بیماری های ناشی از نقص در DNA هسته ای. جهش های هسته ای می توانند عملکرد میتوکندری را مختل کنند - فسفوریلاسیون اکسیداتیو، عملکرد زنجیره انتقال الکترون، استفاده یا حمل و نقل بسترها. همچنین، جهش در DNA هسته ای باعث ایجاد نقص در آنزیم هایی می شود که برای اطمینان از یک فرآیند بیوشیمیایی چرخه ای ضروری هستند - چرخه کربس، که یک مرحله کلیدی در تنفس تمام سلول های مصرف کننده اکسیژن و مرکز تلاقی مسیرهای متابولیک در بدن است. این گروه شامل بیماری های میتوکندری گوارشی، سندرم لوفت، آتاکسی فردریش، سندرم آلپر، بیماری های بافت همبند، دیابت و غیره می باشد.
- بیماری هایی که در نتیجه اختلال در DNA هسته ای و تغییرات ثانویه در DNA میتوکندری ناشی از این اختلالات به وجود می آیند. نقص ثانویه حذف یا تکثیر DNA میتوکندری مخصوص بافت و کاهش تعداد نسخه های DNA میتوکندری یا عدم وجود آنها در بافت ها است. این گروه شامل نارسایی کبد، سندرم De Toni-Debre-Fanconi و غیره است.
دلایل توسعه
بیماری های میتوکندری به دلیل نقص در اندامک های واقع در سیتوپلاسم سلول - میتوکندری ایجاد می شود. وظیفه اصلی این اندامک ها تولید انرژی از محصولات متابولیسم سلولی وارد سیتوپلاسم است که به دلیل مشارکت حدود 80 آنزیم اتفاق می افتد. انرژی آزاد شده به شکل مولکول های ATP ذخیره می شود و سپس به انرژی مکانیکی یا بیوالکتریک و غیره تبدیل می شود.
علل بیماری های میتوکندری نقض تولید و تجمع انرژی به دلیل نقص در یکی از آنزیم ها است. اول از همه، با کمبود انرژی مزمن، ارگان ها و بافت های وابسته به انرژی - سیستم عصبی مرکزی، عضله قلب و ماهیچه های اسکلتی، کبد، کلیه ها و غدد درون ریز رنج می برند. کمبود انرژی مزمن باعث تغییرات پاتولوژیک در این اندام ها می شود و باعث ایجاد بیماری های میتوکندری می شود.
علت بیماری های میتوکندری ویژگی های خاص خود را دارد - بیشتر جهش ها در ژن های میتوکندری رخ می دهد، زیرا فرآیندهای ردوکس در این اندامک ها شدید است و رادیکال های آزاد مخرب DNA تشکیل می شوند. در DNA میتوکندری، مکانیسم های ترمیم آسیب ناقص است، زیرا توسط پروتئین های هیستون محافظت نمی شود. در نتیجه، ژن های معیوب 10-20 برابر سریعتر از DNA هسته ای تجمع می یابند.
ژن های جهش یافته در طول تقسیم میتوکندری منتقل می شوند، بنابراین حتی در یک سلول اندامک هایی با انواع ژنومی مختلف (هتروپلاسمی) وجود دارد. هنگامی که یک ژن میتوکندری در انسان جهش می یابد، مخلوطی از DNA جهش یافته و طبیعی به هر نسبت مشاهده می شود، بنابراین، حتی در حضور همان جهش، بیماری های میتوکندری در انسان به درجات مختلف بیان می شود. وجود 10 درصد میتوکندری معیوب اثر پاتولوژیک ندارد.
جهش می تواند مدت زمان طولانیخود را نشان نمی دهد، زیرا میتوکندری های طبیعی در مرحله اولیه نارسایی عملکرد میتوکندری معیوب را جبران می کنند. با گذشت زمان، اندامک های معیوب جمع می شوند و علائم پاتولوژیک بیماری ظاهر می شود. با تظاهرات اولیه، سیر بیماری شدیدتر است، پیش آگهی ممکن است منفی باشد.
ژن‌های میتوکندری فقط از مادر منتقل می‌شوند، زیرا سیتوپلاسم حاوی این اندامک‌ها در تخمک وجود دارد و عملاً در اسپرم وجود ندارد.
بیماری‌های میتوکندریایی که در اثر نقص در DNA هسته‌ای ایجاد می‌شوند، توسط الگوهای ارثی اتوزومال مغلوب، اتوزومال غالب یا وابسته به X منتقل می‌شوند.
پاتوژنز
ژنوم میتوکندری با کد ژنتیکی هسته متفاوت است و بیشتر شبیه ژنوم باکتری است. در انسان، ژنوم میتوکندری با کپی هایی از یک مولکول DNA دایره ای کوچک نشان داده می شود (تعداد آنها از 1 تا 8 متغیر است). هر کروموزوم میتوکندری برای موارد زیر کد می کند:
- 13 پروتئین که مسئول سنتز ATP هستند.
- rRNA و tRNA که در سنتز پروتئین در میتوکندری نقش دارند.
حدود 70 ژن پروتئین میتوکندری توسط ژن‌های DNA هسته‌ای کدگذاری می‌شوند که به این دلیل تنظیم متمرکز عملکردهای میتوکندری انجام می‌شود.
پاتوژنز بیماری های میتوکندری با فرآیندهایی مرتبط است که در میتوکندری اتفاق می افتد:
- با انتقال سوبستراها (کتو اسید پیروات آلی که محصول نهایی متابولیسم گلوکز است و اسیدهای چرب). تحت تأثیر کارنیتین پالمیتویل ترانسفراز و کارنیتین رخ می دهد.
- با اکسیداسیون سوبستراها که تحت تأثیر سه آنزیم (پیروات دهیدروژناز، لیپوات استیل ترانسفراز و لیپوآمید دهیدروژناز) رخ می دهد. در نتیجه فرآیند اکسیداسیون، استیل کوآ تشکیل می شود که در چرخه کربس نقش دارد.
- با چرخه اسید تری کربوکسیلیک (چرخه کربس)، که نه تنها جایگاه مرکزی را در متابولیسم انرژی اشغال می کند، بلکه ترکیبات واسطه ای را برای سنتز اسیدهای آمینه، کربوهیدرات ها و سایر ترکیبات تامین می کند. نیمی از مراحل چرخه فرآیندهای اکسیداتیو هستند که انرژی آزاد می کنند. این انرژی به صورت کوآنزیم های کاهش یافته (مولکول هایی با طبیعت غیر پروتئینی) انباشته می شود.
- با فسفوریلاسیون اکسیداتیو در نتیجه تجزیه کامل پیرووات در چرخه کربس، کوآنزیم های NAD و FAD تشکیل می شوند که در انتقال الکترون ها به زنجیره انتقال الکترون تنفسی (ETC) نقش دارند. ETC توسط ژنوم میتوکندری و هسته ای کنترل می شود و انتقال الکترون را با استفاده از چهار کمپلکس چند آنزیمی انجام می دهد. پنجمین کمپلکس چند آنزیمی (ATP سنتاز) سنتز ATP را کاتالیز می کند.
آسیب شناسی می تواند هم با جهش در ژن های DNA هسته ای و هم با جهش در ژن های میتوکندری رخ دهد.
علائم
بیماری های میتوکندری با علائم مختلفی مشخص می شوند، زیرا اندام ها و سیستم های مختلف در فرآیند پاتولوژیک درگیر هستند.
سیستم های عصبی و عضلانی وابسته به انرژی هستند، بنابراین در وهله اول از کمبود انرژی رنج می برند.
علائم آسیب به سیستم عضلانی عبارتند از:
- کاهش یا از دست دادن توانایی انجام عملکردهای حرکتی به دلیل ضعف عضلانی (سندرم میوپاتیک).
- افت فشار خون؛
- درد و اسپاسم دردناک عضلانی (کرمپ).
بیماری های میتوکندری در کودکان با سردرد، استفراغ و ضعف عضلانی بعد از ورزش ظاهر می شود.
آسیب به سیستم عصبی در موارد زیر ظاهر می شود:
- تاخیر در رشد روانی حرکتی؛
- از دست دادن مهارت های قبلی؛
- وجود تشنج؛
- وجود بروز دوره ای آپنه و.
- اغما مکرر و تغییر در تعادل اسید و باز بدن (اسیدوز)؛
- اختلالات راه رفتن
نوجوانان سردرد، نوروپاتی های محیطی (بی حسی، از دست دادن حس، فلج و غیره)، دوره های سکته مانند، حرکات غیر ارادی پاتولوژیک، سرگیجه دارند.
بیماری های میتوکندری نیز با آسیب به اندام های حسی مشخص می شوند که خود را در موارد زیر نشان می دهند:
- آتروفی اعصاب بینایی؛
- پتوز و افتالمپلژی خارجی؛
- آب مروارید، تیرگی قرنیه، دژنراسیون رنگدانه شبکیه؛
- نقص میدان بینایی که در نوجوانان مشاهده می شود.
- کم شنوایی یا ناشنوایی حسی عصبی
علائم بیماری های میتوکندری نیز ضایعات اندام های داخلی است:
- کاردیومیوپاتی و بلوک قلبی؛
- بزرگ شدن پاتولوژیک کبد، نقض عملکرد آن، نارسایی کبد؛
- ضایعات لوله های پروگزیمال کلیه، همراه با افزایش دفع گلوکز، اسیدهای آمینه و فسفات.
- استفراغ، اختلال عملکرد پانکراس، اسهال، بیماری سلیاک.
همچنین کم خونی ماکروسیتیک وجود دارد که در آن اندازه متوسط گلبول های قرمز افزایش می یابد و پان سیتوپنی که با کاهش تعداد انواع گلبول های خون مشخص می شود.
شکست سیستم غدد درون ریز با موارد زیر همراه است:
- عقب ماندگی رشد و نقض رشد جنسی؛
- هیپوگلیسمی و دیابت؛
- سندرم هیپوتالاموس هیپوفیز با کمبود GH؛
- اختلال عملکرد تیروئید؛
- کم کاری تیروئید، اختلال در متابولیسم فسفر و کلسیم و.
تشخیص
تشخیص بیماری های میتوکندری بر اساس موارد زیر است:
- مطالعه سرگذشت. از آنجایی که همه علائم بیماری میتوکندری غیراختصاصی هستند، تشخیص با ترکیبی از سه علامت یا بیشتر پیشنهاد می شود.
- معاینه فیزیکی که شامل تست های استقامتی و قدرتی است.
- معاینه عصبی شامل تست بینایی، رفلکس ها، گفتار و توانایی های شناختی.
- نمونه های تخصصی، که شامل آموزنده ترین آزمایش - بیوپسی عضله، و همچنین طیف سنجی تشدید مغناطیسی فسفر و سایر روش های غیر تهاجمی است.
- CT و MRI که می تواند علائم آسیب مغزی را تشخیص دهد.
- تشخیص DNA، که به شما امکان می دهد بیماری های میتوکندری را شناسایی کنید. جهش‌های توصیف‌نشده قبلی با توالی‌یابی مستقیم mtDNA شناسایی می‌شوند.
رفتار
درمان های موثر برای بیماری های میتوکندری به طور فعال در حال توسعه هستند. توجه به:
- افزایش کارایی متابولیسم انرژی با کمک تیامین، ریبوفلاوین، نیکوتین آمید، کوآنزیم Q10 (در سندرم MELAS نتایج خوبی را نشان می دهد)، ویتامین C، سیتوکروم C و غیره.
- جلوگیری از آسیب به غشاهای میتوکندری رادیکال های آزادکه برای آن از اسید a-lipoic و ویتامین E (آنتی اکسیدان) و همچنین محافظ غشاء (سیتیکولین، متیونین و ...) استفاده می شود.
درمان همچنین شامل کراتین مونوهیدرات به عنوان منبع انرژی جایگزین، کاهش اسید لاکتیک و ورزش است.
خطایی پیدا کردید؟ آن را انتخاب کرده و کلیک کنید Ctrl+Enterنسخه چاپی
مقداری شجره بیماری های ارثینمی توان با وراثت معمولی مندلی ژن های هسته ای توضیح داد. اکنون مشخص شده است که آنها در اثر جهش ایجاد می شوند و ارث مادری را نشان می دهند. بیماری‌های ناشی از جهش در mitDNA ویژگی‌های غیرمعمول زیادی را نشان می‌دهند که از ویژگی‌های منحصربه‌فرد زیست‌شناسی و عملکرد میتوکندری به دست می‌آیند.
ژنوم میتوکندری
نه همه RNAو پروتئین سنتز شده در سلول توسط DNA هسته کدگذاری می شود. بخش کوچک اما مهمی در ژن های ژنوم میتوکندری کدگذاری می شود. این ژنوم از یک کروموزوم دایره ای 16.5 کیلوباز تشکیل شده است که در اندامک های میتوکندری به جای هسته قرار دارد. اکثر سلول ها حاوی حداقل 1000 مولکول mitDNA هستند که در صدها میتوکندری منفرد توزیع شده اند. یک استثنای مهم، تخمک بالغ است که دارای بیش از 100000 نسخه mitDNA است که یک سوم کل محتوای DNA در این سلول ها را تشکیل می دهد.
کروموزوم میتوکندریحاوی 37 ژن است. آنها 13 پلی پپتید - اجزای آنزیم های فسفوریلاسیون اکسیداتیو، دو نوع rRNA و 22 tRNA لازم برای ترجمه رونوشت های ژن میتوکندری را کد می کنند. پلی پپتیدهای باقی مانده از کمپلکس فسفوریلاسیون اکسیداتیو توسط ژنوم هسته ای کدگذاری می شوند.
AT mitDNAبیش از 100 بازآرایی مختلف و 100 جهش نقطه ای مختلف پیدا شد، بیماری زادر انسان، اغلب بر سیستم عصبی مرکزی و سیستم اسکلتی عضلانی تأثیر می گذارد (به عنوان مثال، صرع میوکلونوس با الیاف قرمز "پاره" - MERRF). بیماری‌های ناشی از این جهش‌ها به دلیل سه ویژگی غیرمعمول میتوکندری: جداسازی همانندسازی، هموپلاسمی و هتروپلاسمی، و وراثت مادری، حالت توارث متفاوتی دارند.
جداسازی همانندسازی کروموزوم میتوکندری
اولین ویژگی منحصر به فرد کروموزوم میتوکندری- عدم تفکیک کنترل شده مشاهده شده در میتوز و میوز 46 کروموزوم هسته ای. در طول تقسیم سلولی، نسخه‌های متعددی از mitDNA در هر میتوکندری سلول کپی می‌شود و به‌طور تصادفی در میتوکندری‌های تازه سنتز شده پراکنده می‌شود. میتوکندری ها به نوبه خود به طور تصادفی در بین سلول های دختر توزیع می شوند. این فرآیند به عنوان جداسازی تکراری شناخته می شود.
هموپلاسمی و هتروپلاسمی کروموزوم میتوکندری
دومین ویژگی منحصر به فرد ژنتیک mitDNAبه این دلیل رخ می دهد که اکثر سلول ها دارای نسخه های زیادی از مولکول های mitDNA هستند. هنگامی که یک جهش در mitDNA رخ می دهد، در ابتدا تنها در یکی از مولکول های میتوکندری وجود دارد. در طی جداسازی همانندسازی، میتوکندری حاوی mitDNA جهش یافته، کپی های متعددی از مولکول جهش یافته تولید می کند.
هنگام تقسیم، یک سلول حاوی مخلوطی از نرمال و جهش یافته است DNA میتوکندری، می تواند نسبت های بسیار متفاوتی از mitDNA جهش یافته و وحشی را به سلول های دختر منتقل کند. یک سلول دختر می‌تواند به‌طور تصادفی میتوکندری‌هایی حاوی جمعیت خالص طبیعی یا یک جمعیت خالص از DNA میتوکندری جهش یافته (وضعیتی که به عنوان هموپلاسمی شناخته می‌شود) به دست آورد. علاوه بر این، یک سلول دختر می تواند مخلوطی از میتوکندری را با و بدون جهش دریافت کند (هتروپلاسمی).
از آنجایی که بیان فنوتیپی جهش در mitDNAبستگی به نسبت نسبی mitDNA طبیعی و جهش یافته در سلول‌هایی دارد که بافت‌های مختلف را تشکیل می‌دهند، نفوذ ناقص، بیان متغیر و پلیوتروپی از ویژگی‌های معمول بیماری‌های میتوکندری هستند.
وراثت مادری DNA میتوکندریایی
نتیجه با ویژگی ها تعریف می شود ژنتیک mitDNA، ارث مادری نامیده می شود. میتوکندری اسپرم معمولاً در جنین وجود ندارد، بنابراین mitDNA از مادر به ارث می رسد. بنابراین، همه فرزندان زنی که در یک جهش mitDNA هموپلاسمی است، جهش را به ارث می برند، در حالی که هیچ یک از فرزندان مردی که حامل همان جهش هستند، DNA معیوب را به ارث نمی برند.
ارث مادری جهش mitDNA هموپلاسمیباعث نوروپاتی ارثی بینایی لبر می شود.
ویژگی های خاص ارث مادریبا هتروپلاسمی در مادر، ویژگی های اضافی ژنتیک mitDNA شناسایی می شود که از اهمیت پزشکی برخوردار است. اول، تعداد کمی از مولکول های mitDNA در تخمک های در حال رشد متعاقباً به تعداد زیادی که در تخمک های بالغ مشاهده می شود افزایش می یابد. این محدودیت و به دنبال آن تکثیر mitDNA در طی اووژنز، به اصطلاح "گلوگاه" ژنتیک میتوکندری را مشخص می کند.
به همین دلیل درصد متغیر است مولکول های mitDNA جهش یافتهکه در فرزندان مادر مبتلا به هتروپلاسمی یافت می شود، حداقل تا حدی به دلیل افزایش تنها بخشی از کروموزوم های میتوکندری در اووژنز ایجاد می شود. می توان انتظار داشت که مادری با نسبت بالایی از مولکول های mitDNA جهش یافته نسبت به مادری با نسبت کمتری احتمال بیشتری داشته باشد که تخم هایی با نسبت بالایی از مولکول های mitDNA جهش یافته تولید کند و در نتیجه فرزندان بیشتری از نظر بالینی تحت تاثیر قرار دهد. زمانی که مادر هتروپلاسمی برای حذف در mitDNA داشته باشد، یک استثنا برای وراثت مادری وجود دارد. به دلایل ناشناخته، مولکول mitDNA حذف شده معمولاً از مادران دارای بیماری بالینی به فرزندانشان منتقل نمی شود.
اگرچه میتوکندری تقریباً همیشه منحصراً از طریق به ارث می رسد مادرحداقل یک نمونه از وراثت پدری mitDNA در بیماران مبتلا به میوپاتی میتوکندری وجود دارد. بنابراین، در بیمارانی که جهش‌های mitDNA پراکنده مشاهده شده‌اند، احتمال نادر وراثت mitDNA پدری باید در نظر گرفته شود.
تعریف دقیق خانواده شجره نامهبخش مهمی از کار با هر بیمار است. شجره نامه ها می توانند هم الگوهای وراثتی معمولی مندلی و هم الگوهای نادرتر ناشی از جهش های میتوکندری و موزائیسم جنسی را نشان دهند. یا انواع پیچیده پرونده های خانوادگی که با هیچ یک از انواع ارث مطابقت ندارد. تعیین نوع وراثت نه تنها برای ایجاد تشخیص در پروباند مهم است، بلکه سایر افراد خانواده را که در معرض خطر هستند و نیاز به معاینه و مشاوره دارند نیز شناسایی می کند.
با وجود سختی ها تجزیه و تحلیل سیتوژنتیک و مولکولیتاریخچه خانوادگی دقیق، از جمله شجره نامه خانوادگی، مورد استفاده توسط متخصصان ژنتیک، ابزاری اساسی برای همه پزشکان و مشاوران ژنتیک است تا در برنامه ریزی مراقبت فردی بیمار از آن استفاده کنند.
خصوصیات وراثت میتوکندریایی:
زنانی که در جهش هموپلاسمی هستند، این جهش را به همه کودکان منتقل می کنند. مردان با جهش مشابه این کار را نمی کنند.
زنان، هتروپلاسمی برای جهش های نقطه ای و تکراری، آنها را به همه کودکان منتقل می کنند. نسبت میتوکندری های جهش یافته در فرزندان و در نتیجه خطر ایجاد و شدت بیماری، بسته به نسبت میتوکندری های جهش یافته در مادر و همچنین به طور تصادفی، به دلیل تعداد کم میتوکندری در گلوگاه می تواند به طور قابل توجهی متفاوت باشد. "در طول بلوغ تخمک. حذف های هتروپلاسمی معمولاً ارثی نیستند.
نسبت میتوکندری های جهش یافته در بافت های مختلف بیماران مبتلا به جهش های هتروپلاسمی می تواند به طور قابل توجهی متفاوت باشد و باعث بروز تظاهرات مختلف بیماری در یک خانواده با هتروپلاسمی جهش میتوکندری شود. Pleiotropism و بیان متغیر اغلب در بیماران مختلف در یک خانواده مشاهده می شود.
آسیب شناسی میتوکندری و مشکلات پاتوژنز اختلالات روانی
در مقابل. سوخوروکوف
آسیب شناسی میتوکندری و مشکلات پاتوفیزیولوژی اختلالات روانی
در مقابل. سوخوروکوف
موسسه تحقیقاتی اطفال و جراحی کودکان مسکو، Rosmedtechnologii
طی دهه های گذشته، جهت جدیدی به طور فعال در پزشکی در حال توسعه بوده است که با مطالعه نقش اختلالات متابولیسم انرژی سلولی - فرآیندهایی که بر اندامک های سلولی جهانی - میتوکندری ها تأثیر می گذارد، مرتبط است. در این راستا، مفهوم "بیماری های میتوکندری" ظاهر شد.
میتوکندری ها وظایف زیادی را انجام می دهند، اما وظیفه اصلی آنها تشکیل مولکول های ATP در چرخه های بیوشیمیایی تنفس سلولی است. فرآیندهای اصلی در میتوکندری عبارتند از: چرخه اسید تری کربوکسیلیک، اکسیداسیون اسیدهای چرب، چرخه کارنیتین، انتقال الکترون در زنجیره تنفسی (با استفاده از کمپلکس های آنزیمی I-IV) و فسفوریلاسیون اکسیداتیو (کمپلکس آنزیم V). اختلالات میتوکندری از مهمترین مراحل (اغلب اولیه) آسیب سلولی است. این اختلالات منجر به کمبود تامین انرژی به سلول ها، اختلال در بسیاری از موارد مهم دیگر می شود فرآیندهای متابولیک، توسعه بیشتر آسیب سلولی تا مرگ سلولی. برای یک پزشک، ارزیابی میزان اختلال عملکرد میتوکندری هم برای شکل‌گیری ایده‌هایی در مورد ماهیت و درجه فرآیندهایی که در سطح بافت اتفاق می‌افتد و هم برای ایجاد طرحی برای اصلاح درمانی وضعیت پاتولوژیک ضروری است.
مفهوم "بیماری های میتوکندری" در اواخر قرن بیستم در پزشکی به دلیل بیماری های ارثی کشف شده اندکی قبل از آن شکل گرفت که عوامل اتیوپاتوژنتیک اصلی آن جهش در ژن های مسئول سنتز پروتئین های میتوکندری است. اول از همه، بیماری های مرتبط با جهش در DNA میتوکندری کشف شده در اوایل دهه 1960 مورد مطالعه قرار گرفتند. این DNA که ساختار نسبتاً ساده‌ای دارد و شبیه کروموزوم دایره‌ای باکتری‌ها است، به تفصیل مورد بررسی قرار گرفته است. ساختار اولیه کامل DNA میتوکندری انسان (mitDNA) در سال 1981 منتشر شد، و در اواخر دهه 1980، نقش اصلی جهش های آن در ایجاد تعدادی از بیماری های ارثی ثابت شد. مورد دوم شامل آتروفی ارثی عصب بینایی Leber، سندرم NARP (نوروپاتی، آتاکسی، رتینیت پیگمانتوزا)، سندرم MERRF (صرع میوکلونووس با فیبرهای قرمز "پاره شده" در عضلات اسکلتی)، سندرم MELAS (آنسفالومیوپاتی شبیه اسید میتوکندری، اپیزودهای انسفالومیوپاتی اسکلتی)، ، سندرم Kearns-Sayre (رتینیت پیگمانتوزا، افتالمپلژی خارجی، بلوک قلبی، پتوز، سندرم مخچه)، سندرم پیرسون (آسیب مغز استخوان، اختلال عملکرد پانکراس و کبد) و غیره هر سال بر تعداد توصیفات این گونه بیماری ها افزوده می شود. بر اساس آخرین داده ها، فراوانی تجمعی بیماری های ارثی مرتبط با جهش mitDNA به 1:5000 نفر در جمعیت عمومی می رسد.
به میزان کمتر، نقایص میتوکندری ارثی مرتبط با آسیب به ژنوم هسته مورد مطالعه قرار گرفته است. تا به امروز، نسبتاً تعداد کمی از آنها شناخته شده اند (اشکال مختلف میوپاتی نوزادی، آلپرز، لی، بارت، بیماری منکس، سندرم های کمبود کارنیتین، برخی از آنزیم های چرخه کربس و زنجیره تنفسی میتوکندری). می توان فرض کرد که تعداد آنها باید بسیار بیشتر باشد، زیرا ژن های کد کننده اطلاعات 98٪ از پروتئین های میتوکندری در هسته قرار دارند.
به طور کلی می توان گفت که مطالعه بیماری های ناشی از اختلالات ارثی عملکرد میتوکندری، نوعی انقلاب در ایده های مدرن در مورد جنبه های پزشکی متابولیسم انرژی انسان ایجاد کرده است. علاوه بر کمک به آسیب شناسی نظری و سیستماتیک پزشکی، یکی از دستاوردهای اصلی "میتوکندریولوژی" پزشکی ایجاد یک ابزار تشخیصی موثر (معیارهای ژنتیکی بالینی، بیوشیمیایی، مورفولوژیکی و مولکولی برای نارسایی میتوکندری چند سیستمی) بود که این امکان را فراهم کرد. برای ارزیابی اختلالات پلی سیستمیک متابولیسم انرژی سلولی.
در مورد روانپزشکی، قبلاً در دهه 30 قرن بیستم، داده هایی به دست آمد که در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، پس از ورزش، سطح اسید لاکتیک به شدت افزایش می یابد. بعداً، در قالب یک فرض علمی رسمی، این فرض ظاهر شد که برخی مکانیسم های تنظیمی تبادل انرژی مسئول فقدان "انرژی ذهنی" در این بیماری هستند. با این حال، برای مدت طولانی چنین فرضیاتی به عنوان، به بیان ملایم، "از نقطه نظر علمی بی امید" تلقی می شد. در سال 1965، S. Kety نوشت: "سخت است تصور کنیم که یک نقص عمومی در متابولیسم انرژی - فرآیندی که برای هر سلول در بدن اساسی است - می تواند مسئول ویژگی های بسیار تخصصی اسکیزوفرنی باشد." با این حال، وضعیت در 40 سال آینده تغییر کرد. موفقیت های "پزشکی میتوکندری" چنان متقاعد کننده بود که توجه دایره وسیع تری از پزشکان از جمله روانپزشکان را به خود جلب کرد. نتیجه رشد مداوم در تعداد مطالعات مربوطه در کار A. Gardner و R. Boles خلاصه شد "آیا "روانپزشکی میتوکندریایی" آینده ای دارد؟ . شکل پرسشی اصل موجود در عنوان، سایه ای از تواضع اغراق آمیز را به همراه داشت. حجم اطلاعات ارائه شده در مقاله آنقدر زیاد بود و منطق نویسندگان آنقدر بی عیب و نقص بود که دیگر هیچ شکی در مورد چشم انداز «روانپزشکی میتوکندری» وجود نداشت.
تا به امروز، چندین گروه شواهد دال بر دخالت اختلال در فرآیندهای انرژی در پاتوژنز بیماری روانی وجود دارد. هر یک از گروه های شواهد در زیر مورد بحث قرار می گیرد.
اختلالات روانی در بیماری های میتوکندری
تفاوت در آستانه حساسیت بافت ها به تولید ناکافی ATP تأثیر قابل توجهی در تصویر بالینی بیماری های میتوکندری بر جای می گذارد. در این راستا، بافت عصبی در درجه اول به عنوان وابسته ترین به انرژی مورد توجه است. از 40 تا 60 درصد انرژی ATP در نورون ها صرف حفظ گرادیان یون در پوسته بیرونی آنها و انتقال تکانه های عصبی می شود. بنابراین، اختلالات سیستم عصبی مرکزی در "بیماری های میتوکندری" کلاسیک از اهمیت بالایی برخوردار است و دلیلی برای نامیدن مجموعه علائم اصلی "آنسفالومیوپاتی های میتوکندریایی" است. از نظر بالینی، اختلالات مغزی مانند عقب ماندگی ذهنی، تشنج و دوره‌های مشابه سکته در کانون توجه قرار گرفتند. شدت این اشکال آسیب‌شناسی در ترکیب با اختلالات جسمی شدید می‌تواند به حدی باشد که سایر اختلالات خفیف‌تر مرتبط، به ویژه با تغییرات شخصیتی یا عاطفی، در سایه باقی بماند.
تجمع اطلاعات در مورد اختلالات روانی در بیماری های میتوکندری در مقایسه با اختلالات فوق بسیار دیرتر شروع شد. با این وجود، اکنون شواهد کافی برای وجود آنها وجود دارد. اختلالات عاطفی افسرده و دوقطبی، توهمات و تغییرات شخصیتی در سندرم کرنز-سایر، سندرم MELAS، افتالموپلژی خارجی پیشرونده مزمن و نوروپاتی ارثی بینایی لبر توصیف شده است.
اغلب توسعه علائم کلاسیک بیماری میتوکندریقبل از اختلالات روانی نسبتاً شدید. بنابراین، بیماران ممکن است در ابتدا توسط روانپزشکان تحت نظر باشند. در این موارد، علائم دیگر بیماری میتوکندری (فتوفوبیا، سرگیجه، خستگی، ضعف عضلانی و غیره) گاهی به عنوان اختلالات روان تنی در نظر گرفته می شود. P. Chinnery محقق مشهور آسیب شناسی میتوکندری در مقاله ای که به طور مشترک با D. Turnbull نوشته شده است، خاطرنشان می کند: «عوارض روانپزشکی دائماً با بیماری میتوکندری همراه است. آنها معمولاً به شکل افسردگی واکنشی هستند ... ما بارها موارد افسردگی شدید و اقدام به خودکشی را حتی قبل از (تاکید نویسندگان مقاله اضافه شده) تشخیص مشاهده کرده ایم.
مشکلات در تعیین نقش واقعی اختلالات روانی در بیماری های مورد بررسی نیز با این واقعیت همراه است که علائم و سندرم های روانپزشکی را می توان در برخی موارد به عنوان واکنشی به یک موقعیت دشوار و در برخی دیگر به عنوان پیامد آسیب ارگانیک مغز در نظر گرفت. مورد دوم، اصطلاح "روانپزشکی" به طور کلی استفاده نمی شود).
بر اساس مواد تعدادی از بررسی ها، در اینجا لیستی از اختلالات روانی در بیماران مبتلا به اشکال اثبات شده بیماری های میتوکندری توضیح داده شده است. این تخلفات را می توان به سه گروه تقسیم کرد. I. اختلالات روان پریشی - توهمات (شنوایی و بصری)، علائم اسکیزوفرنی و حالت های مشابه اسکیزوفرنی، هذیان. در برخی موارد، این اختلالات به دنبال اختلال شناختی پیشرونده است. II. اختلالات عاطفی و اضطرابی - حالت های افسردگی دوقطبی و تک قطبی (بیشتر توصیف می شوند)، حالت های هراس، فوبیا. III. اختلال شناختی به شکل اختلال نقص توجه و بیش فعالی. این سندرم نه تنها در بیماران مبتلا به بیماری "میتوکندری"، بلکه در بستگان آنها نیز توصیف شده است. به طور خاص، زمانی توصیف می‌شود که یک بیماری مبتنی بر حذف یک جفت نوکلئوتیدی mitDNA در ناحیه ژن RNA انتقالی برای اولین بار در سال‌های مدرسه پسرانه به شکل اختلال نقص توجه و بیش‌فعالی ظاهر شد. پیشرفت انسفالومیوپاتی میتوکندریایی منجر به مرگ این بیمار در سن 23 سالگی شد. IV. اختلالات شخصیت. چنین اختلالاتی در تعدادی از موارد با تشخیص تایید شده توسط مطالعات ژنتیک مولکولی توصیف شده است. به عنوان یک قاعده، اختلالات شخصیت پس از اختلال شناختی ایجاد می شود. یک مورد اوتیسم در یک بیمار با جهش نقطه mitDNA در ناحیه ژن RNA انتقالی شرح داده شده است.
ویژگی های مشترک مشخصه بیماری های میتوکندری و روانپزشکی
ما در مورد شباهت بالینی خاص برخی از بیماری های روانی و سندرم های میتوکندری و همچنین انواع شایع ارث آنها صحبت می کنیم.
اول از همه، توجه به داده های مربوط به شیوع موارد ارث مادری برخی از بیماری های روانی، به ویژه اختلالات دوقطبی، جلب می شود. چنین وراثتی را نمی توان بر اساس مکانیسم های اتوزومی توضیح داد، و تعداد مساوی مردان و زنان در میان بیماران مبتلا به اختلالات دوقطبی، احتمال وراثت وابسته به X را در این مورد غیرممکن می کند. کافی ترین توضیح برای این موضوع ممکن است مفهوم انتقال اطلاعات ارثی از طریق mitDNA باشد. همچنین تمایل به ارث مادری در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی وجود دارد. درست است، در این رابطه یک توضیح جایگزین در زمینه ما وجود دارد: فرض بر این است که این روند ممکن است به دلیل شرایط نابرابر برای بیماران از جنس های مختلف در جستجوی شریک زندگی باشد.
تأیید غیرمستقیم ارتباط بین میتوکندری و برخی از بیماری های روانی نیز تمایل به چرخه ای تظاهرات بالینی آنها است. در مورد بیماری هایی مانند اختلال دوقطبی، این یک دانش رایج است. با این حال، داده‌های مربوط به ریتم‌های فوق‌العاده، شبانه‌روزی، و فصلی تظاهرات بالینی حالات دیس‌انرژیک در حال حاضر در میتوکندریولوژی نیز شروع به جمع‌آوری کرده‌اند. این ویژگی حتی نام یکی از سیتوپاتی های میتوکندری nosological آنها را تعیین کرد - "سندرم استفراغ حلقوی".
در نهایت، شباهت در نظر گرفته شده دو گروه بیماری در علائم جسمی همراه آنها ظاهر می شود. علائم روان تنی به خوبی شناخته شده توسط روانپزشکان، مانند اختلال شنوایی، درد عضلانی، خستگی، میگرن، سندرم روده تحریک پذیر، به طور مداوم در مجموعه علائم بیماری های میتوکندری توصیف می شود. همانطور که A. Gardner و R. Boles می نویسند، "اگر اختلال عملکرد میتوکندری یکی از عوامل خطر برای ایجاد برخی بیماری های روانپزشکی باشد، این علائم جسمی همراه ممکن است نتیجه اختلال عملکرد میتوکندری باشد تا تظاهر "پریشانی ارتباطی"، الگوی هیپوکندری" یا "کسب ثانویه" ("سود ثانویه")". گاهی اوقات از چنین اصطلاحاتی برای اشاره به پدیده جسمی سازی اختلالات روانی استفاده می شود.
در پایان، ما به یک شباهت دیگر اشاره می کنیم: افزایش چگالی ماده سفید تعیین شده با استفاده از تصویربرداری رزونانس مغناطیسی نه تنها در اختلالات عاطفی دوقطبی و افسردگی اساسی با شروع دیررس، بلکه در موارد تغییرات ایسکمیک در انسفالوپاتی های میتوکندری نیز مشاهده می شود.
علائم اختلال عملکرد میتوکندری در بیماری های روانی
روان‌گسیختگی
همانطور که در بالا ذکر شد، ذکر علائم اسیدوز لاکتیک و برخی تغییرات بیوشیمیایی دیگر، که نشان دهنده نقض متابولیسم انرژی در اسکیزوفرنی است، از دهه 30 قرن بیستم ظاهر شد. اما فقط از دهه 1990 تعداد آثار مرتبط به طور قابل توجهی رشد کرد و سطح روش شناختی تحقیقات آزمایشگاهی نیز افزایش یافت که در تعدادی از نشریات مروری منعکس شد.
بر اساس آثار منتشر شده، D. Ben-Shachar و D. Laifenfeld تمام علائم اختلالات میتوکندری در اسکیزوفرنی را به سه گروه تقسیم کردند: 1) اختلالات مورفولوژیکی میتوکندری. 2) علائم نقض سیستم فسفوریلاسیون اکسیداتیو؛ 3) اختلال در بیان ژن های مسئول پروتئین های میتوکندری. این تقسیم بندی را می توان با نمونه هایی از آثار دیگر پشتیبانی کرد.
کالبد شکافی بافت مغز بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی L. Kung و R. Roberts کاهش تعداد میتوکندری ها را در قشر پیشانی، هسته دمی و پوتامن نشان داد. در همان زمان، اشاره شد که در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی کمتر مشخص است و بنابراین نویسندگان ممکن است در مورد عادی سازی فرآیندهای میتوکندری در مغز تحت تأثیر درمان ضد روان پریشی صحبت کنند. این دلیلی برای ذکر مقاله N.S. کولومتس و N.A. اورانوا در مورد هیپرپلازی میتوکندری در پایانه های آکسون پیش سیناپسی در ناحیه ماده سیاه در اسکیزوفرنی.
L. Cavelier و همکاران. با بررسی مواد کالبد شکافی مغز بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، کاهش فعالیت کمپلکس IV زنجیره تنفسی در هسته دمی نشان داد.
این نتایج به ما اجازه داد تا نقش اولیه یا ثانویه اختلال عملکرد میتوکندری را در پاتوژنز اسکیزوفرنی پیشنهاد کنیم. با این حال، مواد کالبد شکافی مورد مطالعه مربوط به بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی بود و به طور طبیعی، اختلالات میتوکندریایی با قرار گرفتن در معرض دارو همراه بود. توجه داشته باشید که چنین فرضیاتی، اغلب بی اساس نیستند، با کل تاریخ کشف تغییرات میتوکندری در بدن های مختلفو سیستم ها در بیماری های روانی و سایر بیماری ها. با توجه به تأثیر احتمالی خود داروهای اعصاب، باید یادآور شد که تمایل به اسیدوز لاکتیک در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی در اوایل سال 1932، تقریباً 20 سال قبل از ظهور آنها، کشف شد.
کاهش فعالیت اجزای مختلف زنجیره تنفسی در قشر پیشانی و تمپورال و همچنین در گانگلیون های پایه مغز و سایر عناصر بافتی - پلاکت ها و لنفوسیت ها در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی مشاهده شد. این امر باعث شد تا بتوان در مورد ماهیت چند سیستمی نارسایی میتوکندری صحبت کرد. اس. واتلی و همکاران. به طور خاص، نشان داد که در قشر فرونتال فعالیت کمپلکس IV کاهش می یابد، در قشر تمپورال - مجتمع های I، III و IV. در گانگلیون های پایه - مجتمع های I و III، هیچ تغییری در مخچه یافت نشد. لازم به ذکر است که فعالیت آنزیم داخل میتوکندری، سیترات سنتاز، با مقادیر کنترل در تمام مناطق مورد مطالعه مطابقت دارد، که زمینه را برای صحبت در مورد ویژگی نتایج به دست آمده برای اسکیزوفرنی فراهم می کند.
علاوه بر مطالعات در نظر گرفته شده، می توان به کارهای انجام شده در سال های 1999-2000 اشاره کرد. کار J. Prince و همکاران. که فعالیت کمپلکس های تنفسی را در قسمت های مختلف مغز بیماران اسکیزوفرنی مطالعه کرد. این نویسندگان هیچ نشانه ای از تغییر در فعالیت کمپلکس I پیدا نکردند، اما فعالیت کمپلکس IV در هسته دمی کاهش یافت. در همان زمان، دومی، و همچنین فعالیت کمپلکس II، در پوسته و در هسته اکومبنس افزایش یافت. علاوه بر این، افزایش فعالیت کمپلکس IV در پوسته به طور قابل توجهی با شدت اختلال عملکرد عاطفی و شناختی ارتباط دارد، اما نه با درجه اختلالات حرکتی.
لازم به ذکر است که نویسندگان اکثر آثار ذکر شده در بالا علائم اختلالات متابولیسم انرژی را به تأثیر داروهای اعصاب نسبت می دهند. در سال 2002، داده های بسیار جالبی در این زمینه توسط A. Gardner و همکاران منتشر شد. بر روی آنزیم های میتوکندری و تولید ATP در نمونه های بیوپسی عضلانی از بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی که با داروهای ضد روان پریشی درمان شده و با آنها درمان نشده اند. آنها دریافتند که کاهش در فعالیت آنزیم های میتوکندری و تولید ATP در 6 بیمار از 8 بیمار که داروهای ضد روان پریشی دریافت نکرده بودند، و افزایش تولید ATP در بیماران تحت درمان ضد روان پریشی مشاهده شد. این داده ها تا حدی نتیجه گیری های قبلی ال. کونگ و آر. رابرتز را تایید کردند.
در سال 2002، نتایج یک اثر قابل توجه دیگر منتشر شد. این مطالعه فعالیت کمپلکس I زنجیره تنفسی را در پلاکت‌های 113 بیمار مبتلا به اسکیزوفرنی در مقایسه با 37 بیمار سالم مورد بررسی قرار داد. بیماران به سه گروه تقسیم شدند: گروه 1 - با یک دوره روان پریشی حاد، گروه 2 - با فرم فعال مزمن، و گروه 3 - با اسکیزوفرنی باقی مانده. نتایج نشان داد که فعالیت کمپلکس I در بیماران گروه 1 و 2 نسبت به گروه کنترل به طور معنی‌داری افزایش و در بیماران گروه 3 کاهش یافته است. همچنین بین پارامترهای بیوشیمیایی به‌دست‌آمده و شدت علائم بالینی همبستگی معنی‌داری مشاهده شد. بیماری. تغییرات مشابهی در مطالعه زیر واحدهای فلاوپروتئین کمپلکس I در همان RNA و مواد پروتئینی به دست آمد. بنابراین، نتایج این مطالعه نه تنها احتمال بالای شکست میتوکندری چند سیستمی را در اسکیزوفرنی تایید کرد، بلکه به نویسندگان اجازه داد تا روش‌های آزمایشگاهی مناسب را برای پایش بیماری توصیه کنند.
پس از 2 سال در سال 2004، D. Ben-Shachar و همکاران. اطلاعات جالبی در مورد تأثیر دوپامین بر زنجیره تنفسی میتوکندری منتشر کرد که نقش مهمی در پاتوژنز اسکیزوفرنی ایفا می کند. مشخص شده است که دوپامین می تواند فعالیت پیچیده I و تولید ATP را مهار کند. در همان زمان، فعالیت کمپلکس های IV و V تغییر نمی کند. مشخص شد که برخلاف دوپامین، نوراپی نفرین و سروتونین بر تولید ATP تأثیری ندارند.
نکته قابل توجه تاکیدی است که در آثار فوق بر اختلال عملکرد کمپلکس I زنجیره تنفسی میتوکندری شده است. این نوع تغییر ممکن است منعکس کننده اختلالات نسبتاً متوسطی در فعالیت میتوکندری باشد که از نقطه نظر تنظیم عملکردی متابولیسم انرژی نسبت به افت شدید (نزدیک به کشنده برای سلول) در فعالیت سیتوکروم اکسیداز مهم تر است.
اجازه دهید اکنون به طور خلاصه به جنبه ژنتیکی آسیب شناسی میتوکندری در اسکیزوفرنی بپردازیم.
در سال 1995-1997 L. Cavelier و همکاران. مشخص شد که سطح "حذف طبیعی" mitDNA (شایع ترین حذف 4977 جفت باز است که بر روی ژن های زیرواحدهای I، IV و مجتمع های V و زمینه ای چندین بیماری شدید میتوکندری مانند سندرم کرنز-سایر و غیره تاثیر می گذارد). ) در کالبد شکافی مواد مغز بیماران اسکیزوفرنی تغییر نمی کند با افزایش سن تجمع نمی یابد و با تغییر فعالیت سیتوکروم اکسیداز ارتباطی ندارد. محققان این گروه با تعیین توالی ژنوم میتوکندری در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، وجود پلی مورفیسم ژن سیتوکروم b متفاوت از گروه شاهد را نشان دادند.
در این سالها مجموعه ای از آثار گروه R. Marchbanks و همکاران نیز منتشر شد. که بیان RNA هسته ای و میتوکندریایی را در قشر فرونتال در موارد اسکیزوفرنی مطالعه کرد. آنها دریافتند که تمام توالی های ارتقا یافته از کنترل به ژن های میتوکندری مربوط می شوند. به طور قابل توجهی افزایش یافت، به ویژه، بیان ژن میتوکندری زیر واحد 2 سیتوکروم اکسیداز. چهار ژن دیگر مربوط به RNA ریبوزومی میتوکندری بود.
محققان ژاپنی، با بررسی 300 مورد اسکیزوفرنی، نشانه هایی از جهش 3243AG (که باعث نقض کمپلکس I در سندرم MELAS می شود) پیدا نکردند. در کار K. Gentry و V. Nimgaonkar هیچ افزایش فرکانس جهش در ژن‌های میتوکندری زیرواحد 2 کمپلکس I، سیتوکروم b و ریبوزوم‌های میتوکندریایی در اسکیزوفرنی یافت نشد.
R. Marchbanks و همکاران. یک جهش در جفت نوکلئوتیدی 12027 mitDNA (ژن زیرواحد 4 کمپلکس I) پیدا کرد که در بیماران مرد مبتلا به اسکیزوفرنی وجود داشت و در زنان وجود نداشت.
خصوصیات سه ژن هسته ای کمپلکس I در قشر پیشانی و بینایی بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی توسط R. Karry و همکاران مورد مطالعه قرار گرفت. . آنها دریافتند که رونویسی و ترجمه برخی از زیر واحدها در قشر جلوی مغز کاهش یافته و در قشر بینایی افزایش یافته است (نویسندگان این داده ها را مطابق با مفهوم "هیپوفرونیتال" در اسکیزوفرنی تفسیر کردند). در مطالعه ژن ها (از جمله ژن های پروتئین های میتوکندری) در بافت هیپوکامپ بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی، هیچ تغییری مشاهده نشد.
محققین ژاپنی K. Iwamoto و همکاران. با مطالعه تغییرات در ژن‌های مسئول اطلاعات ارثی برای پروتئین‌های میتوکندری در قشر جلوی مغز در اسکیزوفرنی در ارتباط با درمان با داروهای ضد روان پریشی، شواهدی به نفع اثرات دارو بر متابولیسم انرژی سلولی به دست آمد.
نتایج فوق را می توان با داده های حاصل از مطالعات درون حیاتی، که توسط W. Katon و همکاران بررسی شد، تکمیل کرد. : هنگام مطالعه توزیع ایزوتوپ فسفر 31P با استفاده از طیف‌سنجی رزونانس مغناطیسی، کاهش سطح سنتز ATP در گانگلیون‌های پایه و لوب تمپورال مغز بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی نشان داده شد.
افسردگی و اختلالات عاطفی دوقطبی
محققان ژاپنی تی کاتو و همکاران. طیف‌سنجی رزونانس مغناطیسی کاهش pH داخل سلولی و سطح فسفوکراتین در لوب فرونتال مغز را در بیماران مبتلا به اختلالات دوقطبی، از جمله افرادی که درمان دریافت نکرده‌اند، نشان داد. همان نویسندگان کاهش سطح فسفوکراتین در لوب تمپورال را در بیماران مقاوم به درمان با لیتیوم نشان دادند. سایر نویسندگان کاهش سطح ATP را در لوب فرونتال و گانگلیون های پایه بیماران مبتلا به افسردگی اساسی یافته اند. توجه داشته باشید که علائم مشابهی در بیماران مبتلا به برخی بیماری های میتوکندری مشاهده شد.
با توجه به داده های ژنتیکی مولکولی، بلافاصله باید توجه داشت که نتایج تعدادی از مطالعات نشان دهنده عدم وجود شواهد دال بر دخالت حذف mitDNA در ایجاد اختلالات خلقی است.
تعدادی از مطالعات پلی مورفیسم mitDNA، علاوه بر تفاوت هاپلوتیپ های آن در بیماران مبتلا به اختلالات دوقطبی و آنهایی که از گروه کنترل مورد بررسی قرار گرفتند، برخی جهش های مشخصه اولی، به ویژه، در موقعیت های 5178 و 10398 را نشان دادند - هر دو موقعیت در ناحیه ژن های پیچیده I قرار دارند.
گزارش هایی مبنی بر وجود جهش در ژن های کمپلکس I، نه تنها در میتوکندری، بلکه در ژن های هسته ای نیز وجود دارد. بنابراین، در کشت‌های سلول‌های لنفوبلاستوئید به‌دست‌آمده از بیماران مبتلا به اختلالات دوقطبی، جهشی در ژن NDUFV2 یافت شد که در کروموزوم 18 (18p11) موضعی شده و یکی از زیر واحدهای کمپلکس I را کد می‌کند. توالی یابی MitDNA بیماران مبتلا به اختلالات دوقطبی یک جهش مشخصه را در موقعیت 3644 ژن زیر واحد ND1 نشان داد، که همچنین متعلق به کمپلکس I است. افزایش در سطح ترجمه (اما نه رونویسی) برای برخی از زیر واحدهای کمپلکس I در قشر بینایی بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی پیدا شده است. در میان سایر مطالعات، دو مطالعه را ذکر می کنیم که در آنها ژن های زنجیره تنفسی بررسی شده و اختلالات ژنتیکی مولکولی آنها در قشر جلوی مغز و هیپوکامپ بیماران مبتلا به اختلالات دوقطبی پیدا شده است. در یکی از آثار A. Gardner et al. در بیماران مبتلا به افسردگی اساسی، تعدادی از اختلالات آنزیم های میتوکندری و کاهش سطح تولید ATP در بافت ماهیچه های اسکلتی آشکار شد، در حالی که ارتباط معنی داری بین میزان کاهش تولید ATP و تظاهرات بالینیاختلال روانی.
سایر اختلالات روانی
تحقیقات کمی در مورد اختلال عملکرد میتوکندری در سایر اختلالات روانپزشکی وجود دارد. برخی از آنها در بخش های قبلی بررسی ذکر شد. در اینجا، ما به طور خاص به کار P. Filipek و همکاران اشاره می کنیم. ، که 2 کودک مبتلا به اوتیسم و جهش در کروموزوم 15 را در منطقه 15q11-q13 توصیف کرد. هر دو کودک دارای تاخیر رشد حرکتی متوسط، بی حالی، افت فشار خون شدید، اسیدوز لاکتیک، کاهش فعالیت کمپلکس III و پرولیفراسیون میتوکندری در فیبرهای عضلانی بودند. این کار به این دلیل قابل توجه است که اولین موردی بود که اختلالات میتوکندریایی را در مجموعه علائم یک بیماری که از نظر علت شناسی با ناحیه خاصی از ژنوم مرتبط است، توصیف کرد.
داده های تبارشناسی در مورد نقش احتمالی اختلالات میتوکندری در پاتوژنز بیماری روانی
در بالا، ما قبلاً به چنین ویژگی تعدادی از بیماری های روانی به عنوان افزایش فراوانی موارد وراثت مادر اشاره کردیم که ممکن است به طور غیر مستقیم نشان دهنده دخالت آسیب شناسی میتوکندری در پاتوژنز آنها باشد. با این حال، شواهد قانع کننده تری برای دومی در ادبیات وجود دارد.
در سال 2000، داده های به دست آمده توسط F. McMahon و همکاران منتشر شد. که کل ژنوم میتوکندری را در 9 ناخوشایند غیرمرتبط توالی یابی کرد، که همگی از یک خانواده بزرگ با انتقال مادری اختلال دوقطبی بودند. تفاوت آشکاری در هاپلوتیپ ها در مقایسه با خانواده های شاهد وجود نداشت. با این حال، برای برخی از موقعیت های mitDNA (709، 1888، 10398 و 10463) یک عدم تناسب بین افراد بیمار و سالم یافت شد. در عین حال، می‌توانیم همزمانی داده‌های موقعیت 10398 را با داده‌های ذکر شده قبلاً نویسندگان ژاپنی، که پیشنهاد کردند پلی‌مورفیسم mitDNA 10398A یک عامل خطر برای ایجاد اختلالات دوقطبی است، یادداشت کنیم.
مهمترین دلیل تبارشناسی نقش اختلالات میتوکندری در ایجاد اختلالات روانی این واقعیت است که بیماران مبتلا به بیماری‌های کلاسیک میتوکندری دارای بستگان (اغلب در سمت مادر) با اختلالات روانی متوسط هستند. اضطراب و افسردگی اغلب از جمله این اختلالات ذکر شده است. بنابراین، در کار J. Shoffner و همکاران. مشخص شد که شدت افسردگی در مادران بیماران "میتوکندری" 3 برابر بیشتر از گروه کنترل است.
قابل توجه کار B. Burnet و همکاران است. که یک نظرسنجی ناشناس از بیماران مبتلا به بیماری های میتوکندری و همچنین اعضای خانواده آنها به مدت 12 ماه انجام داد. از جمله سؤالات مربوط به وضعیت سلامت والدین و بستگان نزدیک بیماران (در خط پدری و مادری) بود. بنابراین، 55 خانواده (گروه 1) با یک مادر مشکوک و 111 خانواده (گروه 2) با حالت غیر مادری مشکوک به توارث بیماری میتوکندری مورد مطالعه قرار گرفتند. در نتیجه، بستگان بیماران در سمت مادری، در مقایسه با سمت پدری، فراوانی بیشتری از چندین وضعیت پاتولوژیک را نشان دادند. از جمله آنها، همراه با میگرن و سندرم روده تحریک پذیر، افسردگی بود. در گروه 1، اختلالات روده، میگرن و افسردگی در درصد بیشتری از مادران خانواده های مورد بررسی مشاهده شد - به ترتیب 60، 54 و 51٪. در گروه دوم - به ترتیب در 16، 26 و 12٪ (ص<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.
جنبه های فارماکولوژیک آسیب شناسی میتوکندری در بیماری های روانی
تأثیر داروهای مورد استفاده در روانپزشکی بر عملکرد میتوکندری
در بخش‌های قبلی مرور، قبلاً به طور خلاصه به مسائل درمانی پرداختیم. به طور خاص، مسئله تأثیر احتمالی داروهای ضد روان پریشی بر عملکرد میتوکندری مورد بحث قرار گرفت. مشخص شد که کلرپرومازین و سایر مشتقات فنوتیازین و همچنین داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای می توانند بر متابولیسم انرژی در بافت مغز تأثیر بگذارند: آنها می توانند سطح فسفوریلاسیون اکسیداتیو را در نواحی خاصی از مغز کاهش دهند، می توانند اکسیداسیون و فسفوریلاسیون را از هم جدا کنند و فعالیت را کاهش دهند. مجتمع I و ATPase، سطح استفاده از ATP را کاهش می دهد. با این حال، تفسیر حقایق در این زمینه نیاز به دقت زیادی دارد. بنابراین، جداسازی اکسیداسیون و فسفوریلاسیون تحت تأثیر داروهای اعصاب به هیچ وجه در تمام مناطق مغز مشاهده نشد (در قشر، تالاموس و هسته دمی مشخص نشده است). علاوه بر این، داده های تجربی در مورد تحریک تنفس میتوکندری توسط داروهای اعصاب وجود دارد. در بخش‌های قبلی مرور، آثاری را نیز ارائه می‌کنیم که گواه تأثیر مثبت داروهای ضد روان پریشی بر عملکرد میتوکندری است.
کاربامازپین و والپروات به دلیل توانایی خود در سرکوب عملکرد میتوکندری شناخته شده اند. کاربامازپین منجر به افزایش سطح لاکتات در مغز می شود و والپروات می تواند فرآیندهای فسفوریلاسیون اکسیداتیو را مهار کند. همین نوع اثرات (اگرچه فقط در دوزهای بالا) در یک مطالعه تجربی بر مهارکننده‌های بازجذب سروتونین آشکار شد.
لیتیوم که به طور گسترده در درمان اختلالات دوقطبی استفاده می شود، همچنین ظاهراً می تواند تأثیر مثبتی بر فرآیندهای متابولیسم انرژی سلولی داشته باشد. با یون های سدیم رقابت می کند و در تنظیم پمپ های کلسیم در میتوکندری شرکت می کند. A. Gardner و R. Boles در بررسی خود از T. Gunter، متخصص مشهور متابولیسم کلسیم میتوکندری نقل قول می کنند که معتقد است لیتیوم "می تواند بر سرعت انطباق این سیستم با شرایط مختلف و نیازهای مختلف به ATP تاثیر بگذارد." علاوه بر این، لیتیوم برای کاهش فعال شدن آبشار آپوپتوز فرض شده است.
A. Gardner و R. Boles در بررسی فوق به شواهد بالینی غیرمستقیم زیادی در مورد تأثیر مثبت داروهای روانگردان بر علائم، که احتمالاً وابسته به فرآیندهای دیسنرژی هستند، اشاره می کنند. بنابراین، تجویز داخل وریدی کلرپرومازین و سایر داروهای ضد روان پریشی سردرد میگرنی را کاهش می دهد. اثربخشی داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای در درمان میگرن، سندرم استفراغ حلقوی و سندرم روده تحریک پذیر به خوبی شناخته شده است. کاربامازپین و والپروات در درمان نورالژی و سایر سندرم های درد از جمله میگرن استفاده می شود. مهارکننده های بازجذب لیتیوم و سروتونین نیز در درمان میگرن موثر هستند.
با تجزیه و تحلیل اطلاعات نسبتاً متناقض ارائه شده در بالا، می‌توان نتیجه گرفت که داروهای روانگردان بدون شک می‌توانند بر فرآیندهای تبادل انرژی مغز و فعالیت میتوکندریایی تأثیر بگذارند. علاوه بر این، این تأثیر منحصراً محرک یا بازدارنده نیست، بلکه «تنظیم‌کننده» است. در عین حال، می تواند در نورون های قسمت های مختلف مغز متفاوت باشد.
موارد فوق نشان می دهد که کمبود انرژی در مغز، احتمالاً در درجه اول مربوط به مناطقی است که به ویژه تحت تأثیر فرآیند پاتولوژیک قرار گرفته اند.
اثربخشی داروهای انرژی زا در اختلالات روانی
در جنبه مشکل مورد بررسی، به دست آوردن شواهدی مبنی بر کاهش یا ناپدید شدن اجزای روانی آسیب شناختی سندرم های میتوکندری مهم است.
در این جنبه، پیام تی سوزوکی و همکاران در وهله اول شایسته توجه است. در مورد یک بیمار مبتلا به اختلالات شبه اسکیزوفرنی در زمینه سندرم MELAS. پس از استفاده از کوآنزیم Q10 و اسید نیکوتینیک، لالی بیمار برای چند روز ناپدید شد. همچنین مقاله ای وجود دارد که موفقیت دی کلرواستات (که اغلب در "پزشکی میتوکندری" برای کاهش سطح لاکتات استفاده می شود) را در یک مرد 19 ساله مبتلا به سندرم MELAS در رابطه با تأثیر روی تصویر هذیان با شنوایی و بینایی گزارش می کند. توهمات
ادبیات همچنین شامل شرحی از تاریخچه یک بیمار مبتلا به سندرم MELAS با جهش نقطه‌ای 3243 mitDNA است. این بیمار دچار روان پریشی همراه با توهمات شنیداری و هذیان های آزار و اذیت شد که طی یک هفته با دوزهای پایین هالوپریدول مدیریت شد. با این حال، او بعداً دچار لالی و کسلی عاطفی شد که به درمان با هالوپریدول پاسخ نداد، اما پس از درمان یک ماهه با ایدبنون (یک آنالوگ مصنوعی کوآنزیم Q10) با دوز 160 میلی گرم در روز ناپدید شد. در بیمار دیگر مبتلا به سندرم MELAS، کوآنزیم Q10 با دوز 70 میلی گرم در روز به مقابله با شیدایی آزار و اذیت و رفتار پرخاشگرانه کمک کرد. موفقیت استفاده از کوآنزیم Q10 در درمان سندرم MELAS نیز در این اثر بیان شد: ما در مورد بیماری صحبت می کنیم که نه تنها از حملات مشابه سکته مغزی جلوگیری کرد، بلکه سردرد، وزوز گوش و دوره های روان پریشی را متوقف کرد.
همچنین گزارش هایی در مورد اثربخشی درمان انرژی-گرمسیری در بیماران مبتلا به بیماری روانی وجود دارد. بنابراین، یک بیمار 23 ساله مبتلا به افسردگی مقاوم به درمان توصیف شد که شدت آن پس از مصرف 2 ماهه کوآنزیم Q10 با دوز 90 میلی گرم در روز به طور قابل توجهی کاهش یافت. مورد مشابهی در کار شرح داده شده است. استفاده از کارنیتین در ترکیب با کوفاکتورهای متابولیسم انرژی در درمان اوتیسم موثر است.
بنابراین، در ادبیات مدرن شواهدی از نقش مهم اختلالات میتوکندری در پاتوژنز اختلالات روانی وجود دارد. توجه داشته باشید که در این بررسی، ما در مورد بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی سالمندان، که برای اکثر آنها اهمیت اختلالات میتوکندریایی قبلاً اثبات شده است، صحبت نکردیم و بررسی آنها نیاز به انتشار جداگانه‌ای دارد.
بر اساس داده‌های فوق، می‌توان گفت که نیاز به ترکیب تلاش‌های روانپزشکان و متخصصان مربوط به بیماری‌های میتوکندری، با هدف مطالعه پایه‌های دیسنرژیک اختلالات فعالیت عصبی بالاتر و تجزیه و تحلیل تظاهرات آسیب‌شناسی روانی ایجاد شده است. بیماری های مرتبط با اختلالات متابولیسم انرژی سلولی در این جنبه، هم رویکردهای جدید تشخیصی (بالینی و آزمایشگاهی) و هم توسعه روش‌های نوین درمانی نیازمند توجه است.
1 لازم به ذکر است که در میان توصیفات مربوطه، جای زیادی را موارد با جهش mitDNA 3243AG شناسایی شده، که یک علت عمومی شناخته شده برای ایجاد سندرم MELAS است، اشغال کرده است.
ادبیات