미토콘드리아 질환 진단. 어린이의 미토콘드리아 병리학
소개(인간 미토콘드리아의 특징). 미토콘드리아 기능의 특징은 자체 미토콘드리아 게놈, 즉 미토콘드리아 호흡 사슬의 에너지 생산 과정에 관여하는 산물인 37개 유전자를 포함하는 원형 미토콘드리아 DNA(mtDNA)가 존재한다는 것입니다. mtDNA는 미토콘드리아 내막에 위치하며 총 86개의 하위 단위로 구성된 5개의 접합 효소 복합체로 구성됩니다. 이들은 주로 핵 유전자(nDNA)에 의해 암호화되지만 첫 번째 효소 복합체의 7개 하위 단위(ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), 세 번째 중 하나(시토크롬 b), 네 번째 중 세 개(COI) , COII, COIII) 및 다섯 번째 중 2개(ATPase 6 및 8)는 mtDNA 구조 유전자에 의해 인코딩됩니다. 따라서 핵(nDNA)과 미토콘드리아 유전자(mtDNA)에 의해 암호화된 효소 복합체(즉, 단백질)는 미토콘드리아의 다양한 생화학적 기능을 제공하는 데 관여합니다.
메모! 에너지 대사와 관련되고 미토콘드리아에서 발생하는 주요 생화학적 과정은 트리카르복실산 주기(크렙스 주기), 지방산의 베타 산화, 카르니틴 주기, 호흡 사슬의 전자 수송 및 산화적 인산화입니다. 이러한 과정 중 하나라도 방해를 받아 미토콘드리아 기능 부전을 일으킬 수 있습니다.
미토콘드리아병의 원인 (이하 MB). 미토콘드리아 게놈의 주요 특성은 유전자의 세포질 상속, 재조합의 부재(즉, 개별 세그먼트, 영역, DNA 이중 나선의 교환을 통한 유전 물질의 재구성) 및 높은 돌연변이율입니다. 미토콘드리아 게놈은 뚜렷한 불안정성과 높은 뉴클레오티드 치환 비율을 특징으로 하며, 이는 핵 유전자의 돌연변이 비율보다 평균 10~17배 더 높으며, 개인의 생애 동안 체세포 돌연변이가 종종 발생합니다. 미토콘드리아 기능 장애의 발병 및 발달의 직접적인 원인은 산화적 인산화 시스템의 결함, 복구 메커니즘의 불완전성, 히스톤의 부재 및 자유 라디칼산소는 유산소 호흡의 부산물입니다.
미토콘드리아 게놈의 돌연변이는 다음과 같은 현상을 특징으로 합니다. !!! ] 이종질병(미토콘드리아 유전의 특이성으로 인해) 세포 분열의 결과로 딸 세포 사이의 돌연변이 mtDNA의 분포(1~99%까지 광범위하게 다름)가 무작위로 고르지 않게 발생합니다. 정상 및/또는 돌연변이 대립유전자를 운반하는 mtDNA의 사본입니다. 동시에, 신체의 다른 조직이나 동일한 조직의 이웃 영역은 이질성 정도가 다를 수 있습니다. 돌연변이와 정상 mtDNA가 모두 있는 미토콘드리아 신체 세포의 존재 정도와 비율에 따라(이후 세대에서 일부 세포는 정상 mtDNA만 가질 수 있고 다른 부분은 돌연변이만 가질 수 있으며 세 번째 부분은 두 가지 유형의 mtDNA를 모두 가질 수 있음) . 돌연변이 mtDNA를 갖는 미토콘드리아의 함량은 점차 증가합니다. 이 "지연 기간"(영어 "지연"에서 유래)으로 인해 미래의 환자는 종종 성적 성숙에 도달합니다(그리고 거의 항상 mtDNA에서 동일한 돌연변이를 운반하는 자손을 낳습니다). 세포 내 mtDNA의 돌연변이 복사본 수가 특정 농도 임계값에 도달하면 세포의 에너지 대사가 크게 손상되어 질병의 형태로 나타납니다(참고: 유전성 MB의 특징은 종종 완전 부재환자의 생애 초기에 병리학적 징후가 있는 경우).
메모! 이종질병은 동일한 세포, 조직 또는 기관에 돌연변이와 정상 mtDNA가 동시에 존재하는 것을 특징으로 하며, 이는 MB 발현의 심각도, 성격 및 연령을 결정합니다. 변형된 mtDNA의 수는 다양한 요인의 영향으로 연령이 증가함에 따라 증가할 수 있으며 점차적으로 질병의 임상 증상을 유발할 수 있는 수준에 도달할 수 있습니다.
이중 미토콘드리아 게놈의 위 특징에 따라 MB 상속 유형이 다를 수 있습니다. 신체의 mtDNA는 거의 독점적으로 모계 기원이기 때문에 미토콘드리아 돌연변이가 자손에게 전달되면 가계에서 모계 유형의 상속이 발생합니다. 아픈 어머니의 모든 자녀는 병에 걸립니다. 미토콘드리아 단백질 합성을 암호화하는 핵 유전자(nDNA)에 돌연변이가 발생하면 이 질병은 고전 멘델의 법칙에 따라 전염됩니다. 때로는 mtDNA 돌연변이(보통 결실)가 개체발생의 초기 단계에서 새롭게 발생하고, 이후 질병이 산발적인 사례로 나타납니다.
메모! 현재 100개가 넘는 점 돌연변이와 수백 개의 mtDNA 구조 재배열이 신생아기에 치명적인 질병부터 늦게 발병하는 질병에 이르기까지 특징적인 신경근 및 기타 미토콘드리아 증후군과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다.
정의. MB는 미토콘드리아의 유전적, 구조적-생화학적 결함으로 인해 발생하고 조직 호흡 장애를 동반하며 결과적으로 에너지 대사의 전신 결함을 동반하는 질병으로 특징 지어질 수 있으며, 그 결과 에너지 의존도가 가장 높은 조직과 표적 기관은 뇌, 골격근 및 심근(미토콘드리아 뇌근병증), 췌장, 시력 기관, 신장, 간 등 다양한 조합으로 영향을 받습니다. 임상적으로 이러한 기관의 위반은 모든 연령에서 실현될 수 있습니다. 동시에 증상의 이질성으로 인해 어려움을 겪습니다. 임상 진단이러한 질병. MB를 배제할 필요성은 일반적인 병리학적 과정에 맞지 않는 다중 시스템 발현이 있을 때 발생합니다. 호흡연쇄 기능 장애의 빈도는 신생아 5~10,000명당 1명에서 신생아 10만명당 4~5명으로 추정됩니다.
기호학. MB의 신경근병리는 일반적으로 치매, 발작, 운동실조, 시신경병증, 망막병증, 감각신경성 난청, 말초신경병증, 근육병증으로 나타납니다. 그러나 MB 환자의 약 1/3은 지능이 정상이고 신경근 증상이 없습니다. MB에는 특히 Kearns-Sayre 뇌심근병증(색소망막염, 외부 안근마비, 완전 심장 차단); MERRF 증후군(간대근경련 간질, "찢어진" 적색 섬유); (미토콘드리아 뇌근병증, 젖산증, 뇌졸중 유사 에피소드); 피어슨 증후군(뇌근병증, 운동실조, 치매, 진행성 외부 안근마비); NAPR 증후군(신경병증, 운동실조, 색소성 망막염); 그리고 일부 형태의 안병증성 근육병증이 있습니다. 이러한 모든 형태는 어느 정도 표현되는 근병증 증후군으로 통합됩니다.
메모! MB의 두 가지 주요 임상 징후는 시간이 지남에 따라 병리학적 과정과 관련된 장기 및 조직 수가 증가하고 중추신경계에 거의 불가피한 손상이 발생한다는 것입니다. 다형성 임상 증상, 언뜻보기에는 생리학적 및 형태학적으로 관련이 없는 장기의 손상을 포함하여 다양한 발현 기간과 연령에 따른 질병 증상의 꾸준한 진행이 결합되어 [유전적] mtDNA 돌연변이를 의심할 수 있습니다.
메모! 임상 실습에서 큰 중요성 MB의 임상 양상을 보다 일반적인 체세포, 자가면역, 내분비 및 기타 병리학적 상태(대부분 치료 가능)와 구별할 수 있는 능력이 있습니다. 미토콘드리아 병리를 찾는 것을 목표로 환자에게 특정 유전 및 생화학적 검사를 할당하기 전에 가족력, 일상적인 임상 및 실험실 도구 검사 방법의 데이터에 대한 철저한 평가를 수행해야 합니다.
진단 . MB 진단 알고리즘에는 다음 단계가 포함되어야 합니다. 1 ] 미토콘드리아 증후군 또는 "설명할 수 없는" 다기관 병변의 전형적인 임상상 확인 및 모계 유전 유형을 확인하는 유전력; [ 2 ] 추가 진단 검색은 미토콘드리아 기능 장애의 일반적인 지표를 탐지하는 것을 목표로 해야 합니다. 즉, 혈청 및 뇌척수액의 젖산/피루브산 수준 증가, 탄수화물, 단백질, 아미노산 대사 위반 및 다음과 관련된 임상상을 탐지해야 합니다. 병리학적 과정에서 이들 시스템 중 적어도 3개: CNS, 심혈관계, 근육계, 내분비계, 신장, 시각 및 청각 기관; [ 3 ] 미토콘드리아 병리의 임상적이고 확인된 실험실 및 도구 징후의 경우, mtDNA 점 돌연변이에 대한 표적 검색을 위해 혈액 림프구의 PCR 분석이 수행됩니다. MB[세포병증] 진단을 위한 표준으로 간주되는 연구 - 조직화학적, 전자현미경, 면역학적 및 분자유전학 분석을 통한 골격근 생검, 모든 MB에 나타나는 특징적인 변화(아래 참조) [ 5 ] MB 진단을 위한 가장 민감한 테스트는 병리학적 mtDNA의 이형질 수준을 평가하는 방법입니다. 다양한 시체및 조직: 형광 PCR, 클로닝, 변성 고성능 액체 크로마토그래피, 시퀀싱, 서던 블롯 하이브리드화 등
Gomory 방법에 따른 삼색 염색을 포함하여 환자의 근육 생검 표본에 대한 조직화학적 연구는 MB의 특징적인 변화를 보여줍니다. 근섬유의 주변을 따라 덩어리를 형성하는 증식 및 손상된 미토콘드리아를 다수 포함하는 근섬유의 찢어진 적색 섬유입니다. . 이 경우 생검에서 찢어진 붉은색 섬유의 수가 2% 이상이어야 합니다. 효소-조직화학적 분석 결과, 생검 표본 전체 수의 근원섬유(50세 미만 및 50세 이상 환자의 경우)의 2%와 5%에서 시토크롬 C-산화효소 결핍이 나타났습니다. 숙신산 탈수소효소(SDH) 활성에 대한 조직화학적 분석은 근원섬유의 SDH 양성 염색을 보여줍니다. 이는 근육을 공급하는 동맥 벽의 SDH 양성 염색과 결합하여 높은 온도근세포의 미토콘드리아 손상. 근육 생검 표본의 전자 현미경 검사를 수행할 때 병리학적 포함, 미토콘드리아의 구조적 재배열, 모양, 크기 및 수의 변화가 결정됩니다.
메모! mtDNA 유전적 돌연변이 발견 이후 상당한 진전에도 불구하고 임상 실습에 사용되는 대부분의 진단 방법은 개별 MB에 대한 특이도가 낮습니다. 따라서 특정 MB에 대한 진단 기준은 우선 특정 임상 및 형태학적 패턴의 조합으로 구성됩니다.
치료의 원리 . MB(세포병증)에 대한 치료는 전적으로 증상에 따라 진행되며 질병 진행 속도를 낮추고 환자의 삶의 질을 향상시키는 것을 목표로 합니다. 이를 위해 환자에게는 코엔자임 Q10, 이데베논(CoQ10의 합성 유사체), 크레아틴, 엽산, 비타민 B2, B6, B12 등을 포함한 약물의 표준 조합이 처방됩니다. 약세포의 산화환원 반응을 개선합니다(호흡 사슬의 전자 운반체 약물 및 에너지 대사의 효소 반응 보조 인자). 이 화합물은 ATP 분자의 합성을 자극하고 미토콘드리아에서 자유 라디칼 과정의 활동을 감소시킵니다. 한편, 체계적인 검토에 따르면 MB에 사용되는 항산화 및 대사 효과가 있는 대부분의 약물은 대규모 무작위 위약 대조 시험에서 평가되지 않았습니다. 따라서 치료 효과의 심각성과 심각한 부작용의 존재 여부를 평가하는 것은 어렵습니다.
다음 소스에서 MB에 대해 자세히 알아보세요.:
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© 라에수스 드 리로
미토콘드리아 질환, 특히 중추신경계, 심장 및 골격근 병리의 병변으로 나타날 수 있는 미토콘드리아 증후군은 오늘날 신경소아과의 가장 중요한 부분 중 하나입니다.
미토콘드리아 - 그게 뭐야?
많은 사람들이 기억하는 것처럼 학교 과정생물학에서 미토콘드리아는 세포 소기관 중 하나이며, 주요 기능은 세포 호흡 중에 ATP 분자를 형성하는 것입니다. 또한 트리카르복실산의 순환과 기타 여러 과정이 발생합니다. 20세기 말에 수행된 연구에서는 약물 민감성 및 노화(프로그램화된 세포 사멸)와 같은 과정에서 미토콘드리아의 핵심 역할이 밝혀졌습니다. 따라서 기능을 위반하면 에너지 교환이 부족하여 결과적으로 세포가 손상되고 사망합니다. 이러한 장애는 특히 신경계와 골격근 세포에서 두드러집니다.
미토콘드리아학
유전 연구를 통해 미토콘드리아는 세포핵의 게놈과 다른 자체 게놈을 가지고 있으며 기능 장애는 그곳에서 발생하는 돌연변이와 가장 자주 관련되어 있음을 확인할 수 있습니다. 이 모든 것이 미토콘드리아 기능 장애와 관련된 질병, 즉 미토콘드리아 세포병증을 연구하는 과학적 방향을 선택하는 것을 가능하게 했습니다. 산발적일 수도 있고 선천적일 수도 있으며 어머니를 통해 유전될 수도 있습니다.
증상
미토콘드리아 증후군은 다양한 인간 시스템에서 나타날 수 있지만 가장 두드러진 증상은 신경학적 증상입니다. 이는 신경 조직이 저산소증의 영향을 가장 많이 받기 때문입니다. 특징적인 특징저혈압, 신체 활동을 적절하게 견딜 수 없음, 다양한 근병증, 안구 마비 (안검 하수증 마비. 신경계에서 뇌졸중과 유사한 증상, 경련, 피라미드 장애, 정신 장애가 나타날 수 있습니다. 일반적으로 어린이의 미토콘드리아 증후군은 항상 나타납니다. 이미 습득한 기술의 발달 지연 또는 상실, 정신 운동 장애. 내분비계 부분에서 당뇨병 발병, 갑상선 및 췌장 기능 장애, 성장 지연, 사춘기.심장 병변은 병리학의 배경에 대해 둘 다 발생할 수 있습니다. 다른 기관, 그리고 단독으로 이 경우 미토콘드리아 증후군은 심근병증으로 나타납니다.
진단
미토콘드리아 질환은 어린이의 생후 첫 몇 년 동안 가장 흔히 발견됩니다. 외국 연구에 따르면 이 병리는 신생아 5,000명 중 한 명에게서 진단됩니다. 진단을 위해 포괄적인 임상, 유전, 도구, 생화학 및 분자 검사가 수행됩니다. 현재까지 이 병리를 결정하는 방법에는 여러 가지가 있습니다.
- 근전도 검사 - 환자의 뚜렷한 근육 약화 배경에 대한 정상적인 결과로 미토콘드리아 병리를 의심하는 것이 가능합니다.
- 젖산증이 종종 동반됩니다. 미토콘드리아 질환. 물론 그 존재만으로는 진단을 내리기에는 충분하지 않지만, 운동 후 혈액 내 젖산 수치를 측정하는 것은 매우 유익할 수 있습니다.
- 얻은 생검에 대한 생검 및 조직화학적 검사가 가장 유익합니다.
- 골격근의 광학 현미경과 전자 현미경을 동시에 사용하면 좋은 결과가 나타납니다.
미토콘드리아의 유전적 변화와 관련된 가장 흔한 아동기 질환 중 하나는 1951년에 처음 기술된 리 증후군입니다. 첫 번째 징후는 1~3세에 나타나지만, 생후 첫 달에 또는 반대로 7년 후에 더 이른 징후가 나타날 수 있습니다. 첫 번째 증상은 발달 지연, 체중 감소, 식욕 부진, 반복적인 구토입니다. 시간이 지남에 따라 신경 학적 증상이 합류합니다 - 근긴장 위반 (저혈압, 근긴장 이상, 고혈압), 경련, 조정 장애.
이 질병은 시력 기관에 영향을 미칩니다. 망막 퇴화가 발생하고 안구 운동 장애가 발생합니다. 대부분의 어린이에서는 질병이 점차 진행되고 피라미드 장애의 징후가 증가하고 삼킴 및 호흡 기능 장애가 나타납니다.
그러한 병리를 앓고 있는 어린이 중 한 명은 2014년 미토콘드리아 증후군 진단을 받은 에핌 푸가체프(Efim Pugachev)였습니다. 그의 어머니 엘레나는 돌보는 모든 사람들에게 도움을 요청합니다.
불행하게도 오늘날의 예측은 대부분 실망스럽습니다. 이는 질병의 늦은 진단, 병인에 대한 자세한 정보 부족, 전신 병변과 관련된 환자의 심각한 상태 및 치료 효과를 평가하기 위한 단일 기준이 부족하기 때문입니다.
따라서 이러한 질병의 치료법은 아직 개발 중입니다. 일반적으로 증상 및 지지 요법이 적용됩니다.
이러한 질병의 발생은 미토콘드리아 DNA의 변화와 관련이 있습니다. 미토콘드리아 DNA 게놈이 완전히 해독되었습니다. 여기에는 산화적 인산화 반응에 관여하는 리보솜 RNA 유전자, 22개의 tRNA 및 13개의 폴리펩티드가 포함되어 있습니다. 대부분의 미토콘드리아 단백질은 핵 DNA 유전자에 의해 암호화되어 세포질에서 번역된 다음 미토콘드리아로 들어갑니다. 미토콘드리아 DNA는 모계로 유전됩니다. 난자의 세포질에는 수천 개의 미토콘드리아가 포함되어 있지만 정자의 미토콘드리아는 접합체에 도달하지 않습니다. 따라서 수컷은 어머니로부터 mtDNA를 물려받지만 자손에게 물려주지는 않습니다.
각 미토콘드리아에는 10개 이상의 DNA 분자가 들어 있습니다. 일반적으로 mtDNA의 모든 사본은 동일합니다. 그러나 때로는 딸 미토콘드리아와 딸 세포 모두에 전달될 수 있는 돌연변이가 mtDNA에서 발생합니다.
임상적으로 돌연변이는 모든 기관이나 조직, 연령에 관계없이 다양한 증상의 형태로 나타날 수 있습니다. 가장 에너지 의존적이어서 취약한 곳은 뇌, 심장, 골격근, 내분비계, 간입니다. 신경계 병변에는 일반적으로 경련, 협응 장애(운동실조), 지능 저하, 감각신경성 난청이 동반됩니다.
유전 질환의 예: 레버 시신경 위축(급성 중심 시력 상실, 모든 연령에서 발생할 수 있음), 미토콘드리아 뇌근병증, 근간대성 간질 증후군 및 근육 섬유 파열.
다인성 질병
이는 경향이 있는 대립유전자의 적절한 조합을 가진 개인에게서 발생하며, 임상 징후의 다형성이 있고, 질병은 모든 연령에서 나타나며, 모든 시스템 또는 기관이 병리학적 과정에 포함될 수 있습니다. 예: 고혈압, 죽상경화증, 소화성 궤양, 정신분열증, 간질, 녹내장, 건선, 기관지 천식 등
특징:
인구 집단에서 발생 빈도가 높음
다양한 임상 형태의 존재
환자의 친척에 대한 위험 정도의 의존성:
인구 중 질병이 드물수록 발의인의 친척에 대한 위험이 높아집니다.
발의자의 질병이 더 두드러질수록 그의 친척의 질병에 걸릴 위험도 더 높아집니다.
또 다른 아픈 혈족이 있는 경우 발의인의 친척에 대한 위험은 더 높아집니다.
의료 유전 상담
이것은 인구를위한 전문 의료 유형 중 하나입니다. 유전학자와 기타 전문가(산부인과 의사, 소아과 의사, 내분비학자, 신경병리학자)가 상담에 참여합니다. 상담의 주요 업무는 다음과 같습니다.
의사의 유전병 진단 지원
유전병이 있는 아이를 낳을 확률 결정
유전적 위험의 의미에 대해 부모에게 설명
상담 단계:
1. 환자의 검사 및 유전병의 진단. 이를 위해 세포 유전학, 생화학, DNA 진단 등 다양한 방법이 사용됩니다. 상담에 대한 적응증은 다음과 같습니다.
가족 중에 유전병이 있거나 의심되는 경우
기형을 지닌 아이의 탄생
반복되는 자연유산, 사산, 불임
정신적, 육체적 발달이 느린 어린이
성적 발달 위반
근친 결혼
임신 첫 3개월 동안 기형 유발물질에 노출될 가능성
2. 아픈 아이를 낳을 위험 결정. 위험을 판단할 때 다음과 같은 상황이 가능합니다.
a) 단일 유전 질환의 경우 위험 계산은 G. Mendel의 법칙을 기반으로 합니다. 이는 부모의 유전자형과 유전자 발현의 특징(침투 및 발현도)을 고려합니다.
b) 다유전성 질환(유전적 소인이 있는 질병)의 경우 위험을 계산하기 위해 특수 테이블이 사용되며 다음 기능이 고려됩니다.
인구 중 질병이 드물수록 발의인의 친척에 대한 위험이 높아집니다.
발의자의 질병이 더 두드러질수록 친척의 질병 위험이 높아집니다.
또 다른 아픈 혈족이 있으면 발의인의 친척에 대한 위험이 더 높아집니다.
c) 질병의 산발적 사례: 아픈 아이는 표현형적으로 건강한 부모에게서 태어 났지만 친척의 유사한 병리학에 대한 데이터는 없습니다. 원인:
부모 중 하나의 생성 돌연변이 또는 배아 발달 초기 단계의 체세포 돌연변이
열성 유전자가 동형접합성 상태로 전이되는 현상
가족병리의 부모 중 한 사람에 의한 은폐.
3. 부모에 대한 상담 및 조언의 결론.최대 5%의 유전적 위험은 낮은 것으로 간주되며 출산에 대한 금기 사항이 아닙니다. 위험은 6~20%입니다. 이는 중간으로 정의되며 임신에 대한 금기 사항 또는 임신 종료의 징후로 간주됩니다. 위험 정도에 관계없이 산전 진단이 바람직합니다.
산전 (산전) 진단.
많은 질병은 아이가 태어나기 전부터 발견될 수 있습니다. 태아에서 심각한 질병이 발견되면 의사는 가족에게 인공 임신 종료를 제안합니다. 이 문제에 대한 최종 결정은 가족이 내려야 합니다. 산전 진단 방법에는 다음이 포함됩니다.
1. 융모막 융모의 생검. 임신 7~9주에 생산됩니다. 유전성 대사질환 진단 및 DNA 진단을 위해 염색체 결함, 효소 활성을 검출하는 역할을 합니다.
2. 양수천자(세포가 들어 있는 양수 채취). 임신 12~14주에 생산됩니다.
3. 제대혈 천자(제대 혈관에서 채혈)는 임신 20~25주에 실시하며 동일한 목적으로 사용됩니다.
4. 모체 혈액 검사. α-태아단백질(태아의 간에서 생성되고 태반 장벽을 통해 산모의 혈액으로 침투하는 단백질)의 검출. 임신 16주차에 이 수치가 여러 번 증가하면 신경관 결손을 나타낼 수 있습니다. 표준에 비해 농도가 감소하면 다운 증후군을 나타낼 수 있습니다.
5. 태아의 초음파 검사는 임신의 모든 단계에서 시행됩니다. 초음파 검사는 태아 기형과 태반 상태를 시각적으로 확인하는 주요 방법입니다. 모든 여성은 임신 중 최소 2회 초음파 검사를 받는 것이 좋습니다.
미토콘드리아 질환은 미토콘드리아와 조직 호흡의 구조 및 기능 장애로 인해 발생하는 유전 질환 및 병리학적 상태의 이질적인 대규모 그룹입니다. 외국 연구자에 따르면 신생아에서 이러한 질병의 빈도는 1:5000입니다.
ICD-10 코드
대사 장애, 클래스 IV, E70-E90.
이러한 병리학적 상태의 본질에 대한 연구는 1962년 한 연구자 그룹이 비갑상선 과다대사, 근육 약화 및 높은 수준의 기초 대사율을 보이는 30세 환자를 기술하면서 시작되었습니다. 이러한 변화는 근육 조직의 미토콘드리아에서 산화적 인산화 과정을 위반하는 것과 관련이 있다고 제안되었습니다. 1988년에 다른 과학자들은 근육병증과 시신경병증 환자의 미토콘드리아 DNA(mtDNA)에서 돌연변이가 발견되었음을 처음으로 보고했습니다. 10년 후, 어린 아이들의 호흡 사슬 복합체를 암호화하는 핵 유전자의 돌연변이가 발견되었습니다. 따라서 미토콘드리아 병리, 미토콘드리아 근육병증, 미토콘드리아 뇌근병증과 같은 아동기 질병의 구조에 새로운 방향이 형성되었습니다.
미토콘드리아는 모든 세포(적혈구 제외)에 수백 개의 복사본 형태로 존재하고 ATP를 생산하는 세포 내 소기관입니다. 미토콘드리아의 길이는 1.5μm, 너비는 0.5μm입니다. 그들의 재생은 전체 세포주기에 걸쳐 지속적으로 발생합니다. 소기관에는 외부 및 내부의 2개의 막이 있습니다. 내부 막에서 크리스태(cristae)라고 불리는 주름이 안쪽으로 확장됩니다. 내부 공간은 세포의 주요 균질 또는 세립 물질인 매트릭스로 채워져 있습니다. 여기에는 원형 DNA 분자, 특정 RNA, 칼슘 과립 및 마그네슘 염이 포함되어 있습니다. 산화적 인산화(시토크롬 b, c, a 및 a3의 복합체)와 전자 전달에 관여하는 효소는 내막에 고정되어 있습니다. 기질산화의 화학적 에너지를 에너지로 변환하여 ATP, 크레아틴인산 등의 형태로 축적되는 에너지전환막입니다. 지방산의 수송과 산화에 관여하는 효소가 외막에 집중되어 있습니다. 미토콘드리아는 자가 복제가 가능합니다.
미토콘드리아의 주요 기능은 호기성 생물학적 산화(세포의 산소를 이용한 조직 호흡) - 에너지 사용 시스템 유기물세포 내에서 점진적으로 방출됩니다. 조직 호흡 과정에서 다양한 화합물(수용체 및 공여체)을 통해 수소 이온(양성자)과 전자가 산소로 순차적으로 전달됩니다.
아미노산의 이화 과정에서 탄수화물, 지방, 글리세롤, 이산화탄소, 물, 아세틸 조효소 A, 피루브산, 옥살로아세트산, 케토글루타레이트가 형성되어 크렙스 회로에 들어갑니다. 생성된 수소 이온은 아데닌 뉴클레오티드(아데닌(NAD+) 및 플라빈(FAD+) 뉴클레오티드)에 의해 수용됩니다. 환원된 조효소인 NADH와 FADH는 5개의 호흡 복합체로 대표되는 호흡 사슬에서 산화됩니다.
전자 전달 과정에서 에너지는 ATP, 크레아틴 인산염 및 기타 거대작용성 화합물의 형태로 축적됩니다.
호흡 사슬은 생물학적 산화의 전체 과정을 수행하는 5개의 단백질 복합체로 대표됩니다(표 10-1):
- 첫 번째 복합체 - NADH-유비퀴논 환원효소(이 복합체는 25개의 폴리펩티드로 구성되며 그 중 6개의 합성은 mtDNA에 의해 암호화됨)
- 두 번째 복합체 - 숙신산-유비퀴논 산화환원효소(mtDNA에 의해서만 암호화되는 숙신산 탈수소효소를 포함하여 5-6개의 폴리펩티드로 구성됨);
- 세 번째 복합체 - 시토크롬 C-산화환원효소(전자를 코엔자임 Q에서 복합체 4로 전달하고 9-10개의 단백질로 구성되며 그 중 하나의 합성은 mtDNA에 의해 암호화됨)
- 4번째 복합체 - 시토크롬 산화효소 [mtDNA에 의해 암호화된 2개의 시토크롬(a 및 a3)으로 구성됨];
- 다섯 번째 복합체 - 미토콘드리아 H + -ATPase(12-14개의 하위 단위로 구성, ATP 합성 수행).
또한, 베타 산화를 겪는 4가지 지방산의 전자는 전자 운반 단백질에 의해 운반됩니다.
미토콘드리아에서는 또 다른 중요한 과정인 지방산의 베타 산화가 수행되어 아세틸-CoA와 카르니틴 에스테르가 형성됩니다. 각 지방산 산화 주기에서는 4가지 효소 반응이 발생합니다.
첫 번째 단계는 아실-CoA 탈수소효소(단쇄, 중쇄, 장쇄)와 2개의 전자 운반체에 의해 제공됩니다.
1963년에 미토콘드리아에는 고유한 모계 유전 게놈이 있다는 것이 밝혀졌습니다. 이는 2개의 리보솜 RNA, 22개의 전달 RNA 및 전자 수송 사슬의 효소 복합체의 13개 하위 단위를 암호화하는 16,569bp 길이의 단일 작은 원형 염색체로 표시됩니다(이 중 7개는 복합체 1에 속하고 하나는 복합체 3에, 3개는 복합체에 속함) 4, 2 - 복잡한 5). 산화적 인산화 과정에 관여하는 대부분의 미토콘드리아 단백질(약 70개)은 핵 DNA에 의해 암호화되며, 단지 2%(13개 폴리펩티드)만이 구조 유전자의 제어 하에 미토콘드리아 기질에서 합성됩니다.
mtDNA의 구조와 기능은 핵 게놈의 구조와 기능과 다릅니다. 첫째, 핵 DNA에 비해 높은 유전자 밀도를 제공하는 인트론을 포함하지 않습니다. 둘째, 대부분의 mRNA에는 번역되지 않은 5'-3' 서열이 포함되어 있지 않습니다. 셋째, mtDNA에는 규제 영역인 D-루프가 있습니다. 복제는 2단계 프로세스입니다. mtDNA 유전암호와 핵암호의 차이도 밝혀졌습니다. 특히 주목할 만한 점은 다음과 같습니다. 큰 숫자첫 번째 사본. 각 미토콘드리아에는 2~10개 이상의 복사본이 들어 있습니다. 세포가 수백, 수천 개의 미토콘드리아를 포함할 수 있다는 사실을 고려하면 최대 10,000개의 mtDNA 복사본이 존재할 수 있습니다. 이는 돌연변이에 매우 민감하며 현재 이러한 변화 중 3가지 유형이 확인되었습니다: mtDNA 유전자를 코딩하는 단백질의 점 돌연변이 (미트-돌연변이), mtDNA-tRNA 유전자의 점 돌연변이(sy/7-돌연변이) 및 대규모 mtDNA 재배열(p-돌연변이)이 있습니다.
일반적으로 미토콘드리아 게놈의 전체 세포 유전자형은 동일하지만(동형질성), 돌연변이가 발생하면 게놈의 일부는 동일하게 유지되고 다른 부분은 변경된 상태로 유지됩니다. 이러한 현상을 이종플라스미(heteroplasmy)라고 합니다. 돌연변이 유전자의 발현은 돌연변이 수가 특정 임계 수준(임계값)에 도달한 후 세포 생물 에너지학 과정을 위반할 때 발생합니다. 이는 최소한의 장애만 있어도 에너지 의존도가 가장 높은 기관과 조직(신경계, 뇌, 눈, 근육)이 우선적으로 고통을 받게 된다는 사실을 설명합니다.
영국의 불치병 아기인 찰리 가드(Charlie Guard)는 그의 부모가 아들을 도울 수 있는 실험적인 치료법을 모색하면서 국제적인 주목을 받고 있습니다. 아들의 희귀한 유형의 "DNA 고갈"은 보통 생후 첫 몇 달 안에 사망하게 됩니다. 그러나 이 상태의 원인은 무엇이며 신체에 그토록 파괴적인 영향을 미치는 이유는 무엇입니까?
부모님과 함께 있는 찰리 가드
The New York Times에 따르면 Charlie는 2016년 8월 4일에 태어났으며 10월부터 런던의 Great Ormond Street 병원에 입원했습니다. 11개월 된 아기는 스스로 숨을 쉴 수 없고 경련을 일으키며 시각 장애와 귀머거리를 앓고 있는 것으로 알려졌다. 그의 부모는 실험적인 치료를 위해 그를 미국으로 데려가기를 원하지만 의사들은 치료가 도움이 되지 않으며 찰리의 고통을 연장시킬 뿐이라며 이에 동의하지 않습니다. 대신 병원은 가장 인도적인 해결책은 안락사라고 결론 내렸다.
이 사건은 부모가 자녀를 치료할 권리에 대한 논쟁을 다시 불러일으켰습니다. 일부 영국 법원병원 편을 들었습니다. 그러나 그의 부모는 병원 측이 아이와 작별할 시간을 더 주기 위해 안락사를 연기했다고 말했다.
뇌근병증성 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군은 영양분을 에너지로 변환하고 고유한 DNA 세트를 갖는 미토콘드리아(세포의 "발전소") 내부에 있는 DNA를 유지하는 데 도움이 되는 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다.
찰리의 경우, 돌연변이는 미토콘드리아 DNA 생성에 관여하는 RRM2B라는 유전자에 있습니다. 돌연변이는 미토콘드리아 DNA의 양을 감소시키고 미토콘드리아의 정상적인 기능을 방해합니다.
이 질병은 신체의 많은 기관에 영향을 주지만 특히 에너지 요구량이 높은 근육, 뇌 및 신장에 영향을 미칩니다. 이는 근육 약화, 소두증(정상보다 작은 머리 크기), 신장 문제, 발작 및 청력 상실을 유발할 수 있습니다. 호흡에 사용되는 근육이 약해지면 심각한 호흡 문제가 발생할 수 있으며, 찰리의 경우 환기가 필요했습니다.
이 질병은 극히 드뭅니다. 찰리의 사례 이전에는 전 세계적으로 약 15명의 아기만이 이러한 특별한 형태의 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군을 앓았습니다.
증상은 대개 매우 일찍 시작됩니다. The Times에 따르면 Charlie는 태어난 지 불과 몇 주가 되었을 때부터 징후를 보이기 시작했습니다. 그리고 이 질환이 있는 어린이는 대개 유아기 이후에는 생존하지 못합니다. RRM2B 유전자의 돌연변이로 인해 미토콘드리아 DNA 소모 증후군이 있는 7명의 어린이 사례를 검토한 2008년에 모두 생후 4개월이 되기 전에 사망했습니다.
워싱턴 대학의 검토에 따르면 치료법은 없으며 호흡에 도움이 되는 영양 지원이나 환기 제공과 같은 증상 관리만 가능하다고 합니다.
찰리의 부모는 아들이 세포에서 생성할 수 없는 DNA 물질을 표적으로 삼는 검증되지 않은 치료법인 뉴클레오시드 요법이라는 실험적인 치료법을 아들에게 주기를 원한다고 말했습니다. 타임즈에 따르면 이 치료법은 이전에 TK2 돌연변이로 알려진 덜 심각한 형태의 미토콘드리아 DNA 고갈 환자에게 사용되어 왔다. 그러나 이 치료법은 RRM2B 돌연변이에 사용된 적이 없다. 그리고 처음에 Gard 부부에게 이 치료를 돕겠다고 동의한 의사조차도 나중에 아이가 질병이 진행된 단계에 있었기 때문에 치료가 Charlie에게 도움이 될 가능성이 낮다고 인정했습니다.
최근 이탈리아 밤비노 게스(Bambino Ges) 병원은 아기를 자신들에게 옮길 수 있는지 문의했지만 그레이트 오몬드 스트리트(Great Ormond Street)는 법적 이유를 이유로 아기 옮기기를 거부했다고 워싱턴포스트(WP)가 보도했다. 보리스 존슨 영국 외무장관도 "이번 결정은 법원이 지지하는 전문가의 의학적 조언에 따라 계속 결정될 것"이라고 말했다.