미토콘드리아 원생생물 및 손실 원인이 없는 예. 미토콘드리아 질환
미토콘드리아 유형의 병리학 상속의 중요한 특징은 다음과 같습니다.아픈 어머니의 모든 어린이에게 병리학의 존재; – 아픈 아버지와 건강한 어머니 사이에서 건강한 아이의 탄생. 이러한 특징은 미토콘드리아가 어머니에게서만 유전된다는 사실로 설명됩니다. 접합자에서 부계 미토콘드리아 게놈의 비율은 0에서 4 미토콘드리아의 DNA이고 모계 게놈은 약 2500 미토콘드리아의 DNA입니다. 또한 수정 후 부계 DNA 복제가 차단됩니다.
미토콘드리아 게놈은 이제 시퀀싱되었습니다. 16,569개의 염기쌍을 포함하고 2개의 리보솜 RNA(12S 및 16S), 22개의 전달 RNA 및 13개의 폴리펩티드를 암호화합니다. – 산화적 인산화의 효소적 복합체의 소단위체. 호흡 사슬의 다른 66개 소단위는 핵에 암호화되어 있습니다.
질병의 예미토콘드리아 유형의 유전(미토콘드리아 질환): 시신경 위축 레버, 증후군 레이(미토콘드리아 근육뇌병증), MERRF(근간대성 간질), 확장된 가족성 심근병증. 병리학의 미토콘드리아 유형 유전 (시신경 위축)을 가진 환자의 혈통 레버) 4세대의 모습이 그림 1에 나와 있습니다. 4–13.
설치 "PF Fig 04 13 질병의 미토콘드리아 유형 유전을 가진 가계도" 파일 삽입
쌀.4–13 .질병의 미토콘드리아 유형의 유전을 가진 가계. 동그라미 - 여성 성별, 사각형 - 남성 성별, 다크 서클 및/또는 사각형 - 아프다.
임상에서 가장 흔하게 접할 수 있는 단일 유전자 질환의 예
페닐케톤뇨증
모든 형태의 페닐케톤뇨증은 여러 효소 결핍의 결과입니다. 그들의 유전자는 간세포에서 전사되고 상염색체 열성 방식으로 유전됩니다. 페닐케톤뇨증의 가장 흔한 형태는 페닐알라닌 4-모노옥시게나제 유전자(페닐알라닌 4-히드록실라제, 페닐알라닌효소)의 돌연변이로 발생합니다. 가장 흔한 돌연변이 유형 – 단일 뉴클레오티드 치환(미스센스, 넌센스 돌연변이 및 스플라이싱 부위의 돌연변이). 페닐케톤뇨증의 주요 병인 연결 – 독성 대사 산물(페닐피루브산, 페닐아세트산, 페닐락트산 및 기타 케토산)이 조직에 축적되는 고페닐알라닌혈증. 이것은 중추 신경계 손상, 간 기능 손상, 단백질 대사, 지단백질 및 당단백질, 호르몬 대사로 이어집니다.
페닐케톤뇨증이 나타난다: 증가된 흥분성 및 근육 과긴장성, 과반사 및 경련, 알레르기성 피부염의 징후, 피부, 모발, 홍채의 저색소침착; 소변과 땀의 "쥐" 냄새, 정신 운동 발달 지연. 치료를 받지 않은 어린이는 소두증과 정신 지체가 발생합니다. 이것은 질병의 다른 이름입니다. – 페닐피루베이트 희소증.
페닐케톤뇨증의 치료다이어트 요법의 도움으로 수행됩니다 (음식에서 페닐알라닌 함량의 예외 또는 감소 제외). 식이요법은 진단 시점(출생 후 첫날)부터 준수해야 하며 혈액 내 페닐알라닌 함량은 최소 8~10년 동안 모니터링해야 합니다. (용어 부록 부록의 혈우병 기사 참조)
증후군 마르파나
증후군 빈도 마르파나범위는 1:10,000-15,000이며 증후군은 상염색체 우성 방식으로 유전됩니다. 증후군의 원인 – 피브릴린 유전자 돌연변이( FBN1). 이 유전자의 약 70개 돌연변이(대부분 미스센스 유형)가 확인되었습니다. 유전자의 다른 엑손 돌연변이 FBN1중간 정도의 발음(무증상)에서 중증까지 표현형의 다양한 변화를 일으킵니다.
마르판 증후군이 나타납니다.결합 조직에 대한 일반화된 손상(피브릴린은 피부, 폐, 혈관, 신장, 근육, 연골, 힘줄, 인대의 결합 조직 매트릭스에서 널리 대표되기 때문에); 골격 손상, 키 큰 키, 불균형적으로 긴 팔다리, 거미류, 심혈관계 병변, 박리 대동맥류, 승모판 탈출증, 눈 손상: 수정체의 탈구 또는 아탈구, 홍채 떨림.
혈색소병증 S
혈색소병증 S(상염색체 열성 유전)는 소위 지구의 말라리아 벨트 국가에서 흔합니다. 이것은 HbS 이형 접합체가 열대 말라리아에 내성이 있다는 사실 때문입니다. 특히, HbS 보균자는 Transcaucasia와 중앙 아시아에서 흔하며, 러시아에서는 이형 HbS 보균자의 최대 빈도가 Dagestan에서 기록되었습니다.
HbS가 발생하는 이유는 6에서 하나의 염기로 치환되기 때문입니다. ‑ m 삼중항(미스센스 돌연변이) ‑ 글로빈 사슬. 그 결과 글루탐산이 발린으로 대체됩니다. 이러한 Hb는 용해도가 극히 낮다. 결정질 택토이드는 HbS로부터 세포내로 형성된다. 그들은 적혈구에 낫 모양을 줍니다. 따라서 질병의 이름은 – "겸상 적혈구 빈혈".
HbS의 이형 접합체 보균자는 정상 조건에서는 건강하지만 낮은 pO2(케이슨 작업, 높은 고도 조건 등) 또는 저산소혈증(심장 선천성 기형, 호흡 부전, 장기간 마취 등)에서는 용혈성 빈혈이 발생합니다.
동형 접합체는 4에서 6까지의 심각한 용혈성 빈혈로 고통받습니다. ‑ 한 달. 낫 모양의 적혈구에 의한 모세 혈관 또는 세정맥의 혈전증의 결과로 영양 궤양 (종종 다리 아래), 복통, 심장 손상, 눈이 발생합니다. 골관절 시스템의 병변, 간비장 비대가 특징적입니다.
낭포성 섬유증
낭포성 섬유증은 점성 분비물의 축적 및 방출을 동반하는 외분비선의 다발성 병변입니다. 신생아에서 낭포성 섬유증의 발병률은 1:1500-1:2000입니다. 낭포성 섬유증은 유럽에서 가장 흔한 단일 유전자 질환 중 하나입니다. 낭포성 섬유증은 상염색체 열성 방식으로 유전됩니다. 130개 이상의 돌연변이 대립유전자가 알려져 있습니다. 가장 흔한 돌연변이 – delF508. 이는 막횡단의 508번 위치에 페닐알라닌의 부재로 이어진다. 조절 단백질. 돌연변이의 유형과 위치에 따라 유전자의 기능이 완전히 또는 부분적으로 손상될 수 있습니다. 동시에 상피 세포의 막을 통한 Cl-전달 조절이 깨집니다(Cl-수송이 억제되고 Na +가 증가합니다).
이 질병은 외분비샘의 덕트 세포에 의한 Na + 흡수 증가와 관련하여 형성되는 점성 분비물로 땀샘의 덕트가 폐쇄되는 것이 특징입니다. 종종 관에 낭종이 형성되고 염증이 발생합니다. 만성 과정에서 과도한 결합 조직(경화증)이 땀샘에서 발생합니다. 신생아의 경우 장폐색(태변 장폐색)이 종종 감지됩니다. 소아는 가장 흔히 폐 또는 폐-장 형태의 질병을 발병합니다. 반복되는 기관지염, 폐렴, 폐기종, 복부 및 정수리 소화 장애, 흡수 장애 증후군(흡수 장애 증후군)까지 나타납니다. 긴 과정에서 호흡 부전, 간경화, 문맥 고혈압이 발생하여 종종 사망에 이릅니다.
인간 유전 질환- 대대로 전달되는 병리학 적 돌연변이로 인해. 이러한 돌연변이는 X 또는 Y 성염색체와 정상 염색체 모두에 국한될 수 있습니다. 첫 번째 경우에는 질병의 유전 특성이 남성과 여성에 따라 다르며, 두 번째 경우에는 유전 돌연변이의 유전 패턴에서 성별이 중요하지 않습니다. 유전 질환은 두 그룹으로 나뉩니다. : 염색체와 유전자.
유전 질환은 차례로 다음과 같이 나뉩니다. 단일 및 다인자. 전자의 기원은 특정 유전자의 돌연변이 존재 여부에 달려 있습니다. 돌연변이는 구조를 파괴하고 유전자에 의해 암호화된 단백질의 양적 함량을 증가 또는 감소시킬 수 있습니다.
많은 경우에 환자는 돌연변이 단백질의 활성이나 면역학적 형태를 나타내지 않습니다. 결과적으로 해당 대사 과정이 중단되어 환자의 다양한 기관 및 시스템의 비정상적인 발달 또는 기능을 유발할 수 있습니다. 다인성 질환 - 질병에 대한 유전적 소인을 형성하는 불리한 환경 요인과 유전적 위험 요인의 결합된 작용으로 인해. 이 질병 그룹에는 심혈관, 호흡기, 내분비 및 기타 시스템에 영향을 미치는 대부분의 만성 인간 질병이 포함됩니다. 많은 감염성 질병이 이 질병 그룹에 기인할 수 있으며, 많은 경우에 감수성이 유전적으로 결정됩니다.
어느 정도의 조건부로 다인성 질병은 다음과 같이 나눌 수 있습니다.
선천적 기형
일반적인 정신 및 신경계 질환
중년의 흔한 질병.
다인자성 CDF- 구순열 및 구개열, 척추 탈장, 유문 협착증, 무뇌증 및 두개뇌 탈장, 고관절 탈구, 수두증, 요도 하열, 만곡족, 기관지 천식, 당뇨병, 위와 십이지장의 소화성 궤양, 류마티스 관절염, 교원증. 유전 질환 - 이것은 단일 유전자 질병과 관련하여 사용되는 유전자 수준에서 DNA 손상으로 인한 질병의 큰 그룹입니다. 예:
페닐 케톤뇨증 - 페닐알라닌 수산화 효소 활성의 급격한 감소로 인한 페닐알라닌의 티로신 전환 위반
알캅톤뇨증은 호모젠티시나제 효소의 활성 감소와 신체 조직의 호모텐티스산 축적으로 인한 티로신 대사의 위반입니다.
안구 피부 백색증 - 효소 티로시나아제 합성 부족으로 인해.
Niemann-Pick 질병 - 효소 sphingomyelinase의 활성 감소, 신경 세포 퇴화 및 신경계 파괴
고셔병은 글루코세레브로시다아제(glucocerebrosidase) 효소의 결핍으로 인해 신경계 및 세망내피계 세포에 세레브로사이드가 축적되는 질환입니다.
Marfan 증후군 거미 손가락, 거미류 - 피브릴린 합성을 담당하는 유전자의 돌연변이로 인한 결합 조직 손상.
염색체 질환 - 개별 염색체의 게놈 돌연변이 또는 구조적 변화로 인한 질병을 포함합니다. 염색체 질환은 부모 중 한 사람의 생식 세포 돌연변이로 인해 발생합니다. 예: 비성염색체의 상염색체 수 위반으로 인한 질병
다운 증후군 - 21번 염색체의 삼염색체증, 징후 포함: 치매, 성장 지연, 특징적인 외모, 피부색 변화
Patau 증후군 - 13번 염색체의 삼염색체성, 다중 기형, 바보, 종종 - polydactyly, 생식기 구조 위반, 난청; 거의 모든 환자는 1년까지 살지 않습니다.
에드워드 증후군 - 18번 염색체의 삼염색체성, 아래턱과 입의 입구가 작고, 눈꺼풀 틈이 좁고 짧고, 귓바퀴가 변형됩니다. 어린이의 60%는 생후 3개월 이전에 사망하고 10%만이 1년까지 생존하며 주요 원인은 호흡 정지 및 심장 장애입니다.
성 염색체 수 위반과 관련된 질병
Shereshevsky-Turner 증후군 - 성 염색체의 발산 위반으로 인해 여성 45 XO에서 X 염색체가 하나 없습니다. 징후에는 저신장, 성적 영아 및 불임, 소악증의 다양한 신체 장애, 짧은 목 등이 포함됩니다.
X-염색체 다염색체 - 삼염색체 핵 47, XXX, 사염색체 48, XXXX, 오염색체 49, XXXXX를 포함하며 지능이 약간 감소하고 정신병 및 정신 분열증이 발생할 가능성이 높아집니다.
Y-염색체 다염색체 - X-염색체 다염색체와 마찬가지로 삼염색체 핵 47, XYY, 사염색체 48, XYYY, 오염색체 49, XYYYY를 포함하며 임상 증상도 X-염색체 다염색체와 유사합니다.
클라인펠터 증후군 - 소년 47, XXY의 X 및 Y 염색체의 다염색체; 48, XXYY 및 기타, 징후: 환자형 체형, 여성형 유방, 얼굴, 겨드랑이 및 치골의 약한 모발 성장, 성적 유아기, 불임; 정신 발달은 뒤쳐지지만 때로는 지능이 정상입니다.
배수성으로 인한 질병삼배체, 사배체 등; 그 이유는 돌연변이로 인한 감수 분열 과정을 위반하기 때문입니다. 그 결과 딸 성 세포는 반수체 23, 즉 남성의 69 염색체 대신 이배체 46 세트의 염색체를 받고 핵형은 69, XYY , 여성의 경우 - 69, XXX; 거의 항상 출생 전에 치명적입니다.
미토콘드리아 질환- 미토콘드리아 기능의 결함과 관련된 유전 질환 그룹으로, 특히 인간의 진핵 세포에서 에너지 기능의 붕괴를 초래합니다. 미토콘드리아의 유전적, 구조적, 생화학적 결함으로 인해 조직 호흡이 손상됩니다. 정자는 핵 게놈의 절반을 접합체로 옮기고 난자는 게놈의 후반부와 미토콘드리아를 모두 공급하기 때문에 암컷 계통을 통해서만 남녀 모두에게 전달됩니다.
예: 비교적 흔한 것 외에도 미토콘드리아 근병증 , 만나다
미토콘드리아 당뇨병난청을 동반한 DAD, MIDD,
MELAS 증후군은 어린 나이에 나타나는 조합으로 미토콘드리아 MT-TL1 유전자의 돌연변이로 인해 발생할 수 있지만 당뇨병 및 난청은 미토콘드리아 질환 및 기타 원인 모두에 의해 발생할 수 있습니다.
초기 사춘기에 시력 상실을 특징으로 하는 Leber의 유전성 시신경병증
울프-파킨슨-화이트 증후군
다발성 경화증 및 관련 질병
리 증후군 또는 아급성 괴사성 뇌근육병증: 유기체의 정상적인 출생 후 발달이 시작된 후, 이 질병은 일반적으로 생후 1년 말에 발병하지만 때로는 성인에서 나타납니다. 이 질병은 신체 기능의 급격한 상실을 동반하며 경련, 의식 장애, 치매 및 호흡 정지가 특징입니다.
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미토콘드리아 질병은 미토콘드리아의 구조적, 유전적 또는 생화학적 결함으로 인해 발생하는 이질적인 유전병 그룹으로, 진핵 생물의 세포에서 에너지 기능의 붕괴를 초래합니다. 인간에서 미토콘드리아 질환은 주로 근육과 신경계에 영향을 미칩니다.
| ICD-9 | 277.87 |
|---|---|
| 망사 | D028361 |
| 질병DB | 28840 |
일반 정보
미토콘드리아 질병은 미토콘드리아 단백질 합성을 담당하는 유전자의 돌연변이가 발견된 후 20세기 말에 별도의 유형의 병리학으로 확인되었습니다.
1960년대에 발견된 미토콘드리아 DNA의 돌연변이와 이러한 돌연변이로 인한 질병은 핵-미토콘드리아 상호작용의 장애(핵 DNA 돌연변이)로 인한 질병보다 더 많이 연구됩니다.
현재까지 의학에 알려진 적어도 50가지 질병이 미토콘드리아 장애와 관련되어 있습니다. 이 질병의 유병률은 1:5000입니다.
종류
미토콘드리아는 고유한 DNA를 가진 독특한 세포 구조입니다.
많은 연구자에 따르면 미토콘드리아는 내공생체("소유자"의 몸에 살고 그에게 이익을 주는 미생물)로 변한 고세균의 후손입니다. 진핵 세포에 도입된 결과 게놈의 상당 부분을 점차적으로 진핵 숙주의 핵으로 잃거나 이동하게 되며, 이는 분류에 고려됩니다. 산화적 인산화의 생화학 반응에 결함이 있는 단백질의 참여도 고려되어 미토콘드리아에서 ATP 형태로 에너지를 저장할 수 있습니다.
일반적으로 인정되는 단일 분류는 없습니다.
미토콘드리아 질병의 일반화된 현대 분류는 다음을 구별합니다.
- 미토콘드리아 DNA의 돌연변이로 인한 질병. 결함은 단백질, tRNA 또는 rRNA(보통 모계 유전)의 점 돌연변이 또는 구조적 재배열(산발성(불규칙) 복제 및 삭제)로 인해 발생할 수 있습니다. 이들은 뚜렷한 유전 증후군 - Kearns-Sayre 증후군, Leber 증후군, Pearson 증후군, NAPR 증후군, MERRF 증후군 등을 포함하는 일차 미토콘드리아 질환입니다.
- 핵 DNA의 결함으로 인한 질병. 핵 돌연변이는 산화적 인산화, 전자 수송 사슬의 작동, 기질의 이용 또는 수송과 같은 미토콘드리아의 기능을 방해할 수 있습니다. 또한, 핵 DNA의 돌연변이는 순환적인 생화학적 과정, 즉 모든 산소를 사용하는 세포의 호흡의 핵심 단계이자 신체의 대사 경로의 교차 중심인 크렙스 회로를 보장하는 데 필요한 효소의 결함을 유발합니다. 이 그룹에는 위장 미토콘드리아 질환, 루프트 증후군, 프리드리히 운동실조, 알퍼스 증후군, 결합 조직 질환, 당뇨병 등이 포함됩니다.
- 핵 DNA의 장애와 이러한 장애로 인한 미토콘드리아 DNA의 이차적 변화로 인해 발생하는 질병. 이차적 결함은 미토콘드리아 DNA의 조직 특이적 결실 또는 복제 및 미토콘드리아 DNA 사본 수의 감소 또는 조직 내 부재이다. 이 그룹에는 간부전, De Toni-Debre-Fanconi 증후군 등이 포함됩니다.
개발 이유
미토콘드리아 질병은 세포질인 미토콘드리아에 위치한 세포 소기관의 결함으로 인해 발생합니다. 이 소기관의 주요 기능은 약 80개 효소의 참여로 인해 발생하는 세포질로 들어가는 세포 대사 산물로부터 에너지를 생산하는 것입니다. 방출된 에너지는 ATP 분자의 형태로 저장되어 기계적 또는 생체전기적 에너지 등으로 변환된다.
미토콘드리아 질병의 원인은 효소 중 하나의 결함으로 인한 에너지 생산 및 축적의 위반입니다. 우선, 만성 에너지 결핍으로 인해 중추 신경계, 심장 근육 및 골격근, 간, 신장 및 내분비선과 같은 에너지 의존도가 가장 높은 기관과 조직이 고통받습니다. 만성 에너지 결핍은 이러한 기관에 병리학 적 변화를 일으키고 미토콘드리아 질병의 발병을 유발합니다.
미토콘드리아 질병의 병인은 고유 한 특성이 있습니다. 대부분의 돌연변이는 미토콘드리아 유전자에서 발생합니다. 산화 환원 과정이 이러한 세포 소기관에서 강렬하고 DNA 손상 자유 라디칼이 형성되기 때문입니다. 미토콘드리아 DNA에서 손상 복구 메커니즘은 히스톤 단백질에 의해 보호되지 않기 때문에 불완전합니다. 결과적으로 결함이 있는 유전자는 핵 DNA보다 10~20배 빨리 축적됩니다.
돌연변이 유전자는 미토콘드리아 분열 중에 전달되므로 한 세포에서도 다른 게놈 변이체(이형질)를 가진 소기관이 있습니다. 인간에서 미토콘드리아 유전자가 돌연변이되면 돌연변이체와 정상 DNA가 임의의 비율로 혼합되어 관찰되기 때문에 동일한 돌연변이가 존재하더라도 인간의 미토콘드리아 질환은 다양한 정도로 발현된다. 10% 결함이 있는 미토콘드리아의 존재는 병리학적 효과가 없습니다.
돌연변이 수 장기정상적인 미토콘드리아는 초기 단계에서 결함이 있는 미토콘드리아의 기능 부족을 보상하기 때문에 그 자체가 나타나지 않습니다. 시간이 지남에 따라 결함이 있는 소기관이 축적되고 질병의 병리학적 징후가 나타납니다. 조기 발현으로 질병의 경과가 더 심하고 예후가 부정적 일 수 있습니다.
미토콘드리아 유전자는 이러한 세포 소기관을 포함하는 세포질이 난자에 존재하고 정자에는 실질적으로 없기 때문에 어머니에게서만 전달됩니다.
핵 DNA의 결함으로 인해 발생하는 미토콘드리아 질환은 상염색체 열성, 상염색체 우성 또는 X-연관 유전 패턴에 의해 전염됩니다.
병인
미토콘드리아 게놈은 핵의 유전 암호와 다르며 박테리아의 유전 암호와 더 유사합니다. 인간에서 미토콘드리아 게놈은 작은 원형 DNA 분자(1~8개)의 사본으로 표시됩니다. 각 미토콘드리아 염색체는 다음을 코딩합니다.
- ATP 합성을 담당하는 13개의 단백질;
- 미토콘드리아에서 단백질 합성에 관여하는 rRNA와 tRNA.
약 70개의 미토콘드리아 단백질 유전자가 핵 DNA 유전자에 의해 암호화되어 미토콘드리아 기능의 중앙 집중식 조절이 수행됩니다.
미토콘드리아 질병의 발병기전은 미토콘드리아에서 발생하는 과정과 관련이 있습니다.
- 기질(포도당 대사의 최종 산물인 유기 케토산 피루브산 및 지방산)의 수송으로. carnitine palmitoyl transferase와 carnitine의 영향으로 발생합니다.
- 세 가지 효소(피루베이트 탈수소효소, 리포에이트 아세틸트랜스퍼라제 및 리포아미드 탈수소효소)의 영향으로 발생하는 기질의 산화. 산화 과정의 결과로 아세틸-CoA가 형성되며 이는 크렙스 회로에 관여합니다.
- 트리카르복실산 회로(크렙스 회로)는 에너지 대사에서 중심적인 위치를 차지할 뿐만 아니라 아미노산, 탄수화물 및 기타 화합물의 합성을 위한 중간 화합물을 공급합니다. 주기의 절반은 에너지를 방출하는 산화 과정입니다. 이 에너지는 환원된 조효소(비단백질 성질의 분자)의 형태로 축적됩니다.
- 산화적 인산화와 함께 크렙스 회로에서 피루브산이 완전히 분해된 결과, 호흡 전자 전달 사슬(ETC)로 전자를 전달하는 데 관여하는 조효소 NAD와 FAD가 형성됩니다. ETC는 미토콘드리아 및 핵 게놈에 의해 제어되며 4개의 다중효소 복합체를 사용하여 전자 수송을 수행합니다. 다섯 번째 다효소 복합체(ATP synthase)는 ATP 합성을 촉매합니다.
병리학은 핵 DNA 유전자의 돌연변이와 미토콘드리아 유전자의 돌연변이 모두에서 발생할 수 있습니다.
증상
미토콘드리아 질병은 다양한 장기와 시스템이 병리학 적 과정에 관여하기 때문에 다양한 증상이 특징입니다.
신경계와 근육계는 에너지 의존도가 가장 높기 때문에 처음에는 에너지 결핍증에 시달립니다.
근육계 손상의 증상은 다음과 같습니다.
- 근력 약화(근병증 증후군)로 인한 운동 기능 수행 능력의 감소 또는 상실;
- 저혈압;
- 통증과 고통스러운 근육 경련(경련).
어린이의 미토콘드리아 질환은 운동 후 두통, 구토 및 근육 약화로 나타납니다.
신경계 손상은 다음과 같이 나타납니다.
- 정신 운동 발달 지연;
- 이전에 습득한 기술의 상실;
- 발작의 존재;
- 무호흡의 주기적 발생의 존재 및;
- 반복되는 혼수상태와 신체의 산-염기 균형의 변화(산증);
- 보행 장애.
청소년은 두통, 말초신경병증(무감각, 감각상실, 마비 등), 뇌졸중과 유사한 에피소드, 병적 불수의 운동, 현기증이 있습니다.
미토콘드리아 질병은 또한 다음과 같은 감각 기관 손상을 특징으로 합니다.
- 시신경 위축;
- 안검하수 및 외부 안근마비;
- 백내장, 각막 혼탁, 색소성 망막 변성;
- 청소년에서 관찰되는 시야 결함;
- 청력 상실 또는 감각 신경성 난청.
미토콘드리아 질병의 징후는 또한 내부 장기의 병변입니다.
- 심근병증 및 심장 차단;
- 간의 병리학 적 확대, 기능 위반, 간부전;
- 포도당, 아미노산 및 인산염의 배설 증가를 동반하는 근위 세뇨관의 병변;
- 구토, 췌장 기능 장애, 설사, 체강 질환.
또한 적혈구의 평균 크기가 증가하는 거대적혈구 빈혈과 모든 유형의 혈구 수가 감소하는 것이 특징인 범혈구감소증이 있습니다.
내분비 시스템의 패배에는 다음이 수반됩니다.
- 성장 지연 및 성 발달 위반;
- 저혈당 및 당뇨병;
- GH 결핍을 동반한 시상하부-뇌하수체 증후군;
- 갑상선 기능 장애;
- 갑상선 기능 저하증, 인과 칼슘의 대사 장애, 그리고.
진단
미토콘드리아 질환의 진단은 다음을 기반으로 합니다.
- 기억 상실 연구. 미토콘드리아 질환의 모든 증상은 비특이적이기 때문에 진단은 3가지 이상의 증상이 조합된 것으로 제시됩니다.
- 지구력 및 근력 테스트를 포함한 신체 검사.
- 시력, 반사, 언어 및 인지 능력 테스트를 포함한 신경학적 검사.
- 가장 유익한 테스트 - 근육 생검, 인 자기 공명 분광법 및 기타 비 침습적 방법을 포함하는 특수 샘플.
- 뇌 손상의 징후를 감지할 수 있는 CT 및 MRI.
- DNA 진단을 통해 미토콘드리아 질병을 식별할 수 있습니다. 이전에 설명되지 않은 돌연변이는 직접 mtDNA 시퀀싱으로 감지됩니다.
치료
미토콘드리아 질환에 대한 효과적인 치료법이 활발히 개발되고 있습니다. 다음 사항에 주의를 기울입니다.
- 티아민, 리보플라빈, 니코틴아미드, 코엔자임 Q10(MELAS 증후군에서 좋은 결과를 보임), 비타민 C, 시토크롬 C 등의 도움으로 에너지 대사의 효율을 높입니다.
- 미토콘드리아 막 손상 예방 자유 라디칼, α-리포산과 비타민 E(항산화제), 막 보호제(시티콜린, 메티오닌 등)가 사용됩니다.
치료에는 또한 대체 에너지원으로서의 크레아틴 일수화물, 젖산 감소 및 운동이 포함됩니다.
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약간 유전병의 혈통핵 유전자의 전형적인 멘델식 유전으로 설명할 수 없습니다. 그들은 현재 돌연변이에 의해 발생하고 모계 유전을 나타내는 것으로 알려져 있습니다. mitDNA의 돌연변이로 인한 질병은 미토콘드리아 생물학 및 기능의 고유한 특성에서 파생된 많은 특이한 특징을 나타냅니다.
미토콘드리아 게놈
전부는 아니다 RNA세포에서 합성된 단백질은 핵의 DNA에 의해 암호화됩니다. 작지만 중요한 비율은 미토콘드리아 게놈의 유전자에 암호화되어 있습니다. 이 게놈은 핵이 아닌 미토콘드리아 소기관에 위치한 16.5 킬로베이스의 원형 염색체로 구성됩니다. 대부분의 세포에는 수백 개의 개별 미토콘드리아에 분포된 최소 1000개의 mitDNA 분자가 있습니다. 중요한 예외는 성숙한 난모세포로서 100,000개가 넘는 mitDNA 사본을 가지고 있으며 이 세포의 전체 DNA 함량의 1/3을 차지합니다.
미토콘드리아 염색체 37개의 유전자를 포함하고 있습니다. 그들은 13개의 폴리펩타이드(산화적 인산화 효소의 구성요소, 2가지 유형의 rRNA 및 미토콘드리아 유전자 전사체의 번역에 필요한 22개의 tRNA)를 암호화합니다. 산화적 인산화 복합체의 나머지 폴리펩타이드는 핵 게놈에 의해 암호화됩니다.
에 mitDNA 100가지 이상의 다른 재배열과 100가지 이상의 다른 점 돌연변이가 발견되었으며, 질병을 일으키는인간의 경우 중추 신경계와 근골격계에 영향을 미치는 경우가 많습니다(예: "찢어진" 적색 섬유가 있는 간대성 근간대성 간질 - MERRF). 이러한 돌연변이로 인한 질병은 미토콘드리아의 세 가지 특이한 특성인 복제 분리, 동형질 및 이형질, 모계 유전으로 인해 뚜렷한 유전 방식을 가지고 있습니다.
미토콘드리아 염색체의 복제 분리
첫 번째 고유 기능 미토콘드리아 염색체- 46개 핵염색체의 유사분열 및 감수분열에서 관찰된 분리 조절의 결여. 세포 분열 동안 세포의 각 미토콘드리아에 있는 수많은 mitDNA 사본이 복사되어 새로 합성된 미토콘드리아에 무작위로 분산됩니다. 미토콘드리아는 차례로 딸 세포 사이에 무작위로 분포됩니다. 이 프로세스를 복제 분리라고 합니다.
미토콘드리아 염색체의 동형 및 이형
유전학의 두 번째 독특한 특성 mitDNA대부분의 세포가 mitDNA 분자의 많은 복사본을 포함하기 때문에 발생합니다. mitDNA에서 돌연변이가 발생하면 처음에는 미토콘드리아의 분자 중 하나만 존재합니다. 복제 분리 동안 돌연변이 mitDNA를 포함하는 미토콘드리아는 돌연변이 분자의 여러 복사본을 생성합니다.
분열시 정상 세포와 돌연변이 세포가 혼합된 세포 미토콘드리아 DNA, 돌연변이 및 야생 mitDNA의 매우 다른 비율을 딸 세포에 전달할 수 있습니다. 하나의 딸 세포는 정상 집단의 순수한 집단 또는 돌연변이 미토콘드리아 DNA의 순수한 집단을 포함하는 미토콘드리아를 무작위로 얻을 수 있습니다(호모플라즈마로 알려진 상황). 또한 딸 세포는 돌연변이(이형질)가 있거나 없는 미토콘드리아 혼합물을 받을 수 있습니다.
돌연변이의 표현형 발현 이후 mitDNA다양한 조직을 형성하는 세포에서 정상 및 돌연변이 mitDNA의 상대적 비율에 따라 달라지며, 불완전 침투, 가변 발현 및 다면발현은 미토콘드리아 질병의 전형적인 특징입니다.
미토콘드리아 DNA의 모계 유전
특성으로 정의된 결과 mitDNA 유전학, 모계 상속이라고 합니다. 정자 미토콘드리아는 일반적으로 배아에 없기 때문에 mitDNA는 어머니로부터 유전됩니다. 따라서 mitDNA 돌연변이에서 동형질인 여성의 모든 자녀는 돌연변이를 상속하지만 동일한 돌연변이를 가진 남성의 자녀는 결함이 있는 DNA를 상속하지 않습니다.
모계 상속 동형질 mitDNA 돌연변이레버의 유전성 시신경병증을 유발합니다.
특색 모계 상속어머니의 이형질과 함께 의학적으로 중요한 mitDNA 유전학의 추가 특성이 확인됩니다. 첫째, 발달 중인 난모세포에서 적은 수의 mitDNA 분자가 성숙한 난모세포에서 볼 수 있는 엄청난 수로 연속적으로 증가합니다. 난자 발생 동안 mitDNA의 증식이 뒤따르는 이 제한은 미토콘드리아 유전학의 소위 "병목 현상"을 특징으로 합니다.
그렇기 때문에 백분율 변동성은 돌연변이 mitDNA 분자, 이형질을 가진 어머니의 자손에서 발견되는 는 적어도 부분적으로 난자 발생에서 미토콘드리아 염색체의 일부만이 증가하기 때문에 발생합니다. 돌연변이 mitDNA 분자의 비율이 높은 어머니는 비율이 낮은 어머니보다 돌연변이 mitDNA 분자의 비율이 높은 난자를 생산할 가능성이 더 높으므로 임상적으로 영향을 받는 자손이 더 많을 것이라고 예상할 수 있습니다. 어머니가 mitDNA의 결실에 대한 이형질을 가질 때 모계 유전에 대한 한 가지 예외가 있습니다. 알 수 없는 이유로 결실 mitDNA 분자는 일반적으로 임상적으로 아픈 어머니로부터 자녀에게 전달되지 않습니다.
미토콘드리아는 거의 항상 독점적으로 유전되지만 어머니, 미토콘드리아 근병증 환자에서 mitDNA의 부계 유전의 예가 적어도 하나 있습니다. 따라서 산발적인 mitDNA 돌연변이가 관찰된 환자에서 드물게 부계 mitDNA 유전 가능성을 고려해야 합니다.
가족의 정확한 정의 유래각 환자와 함께 일하는 중요한 부분입니다. 가계도는 전형적인 멘델식 유전 패턴과 미토콘드리아 돌연변이 및 성적 모자이크 현상으로 인한 희귀 유전 패턴을 모두 보여줄 수 있습니다. 또는 상속 유형에 해당하지 않는 가족 사례의 복잡한 변형. 유전 유형을 결정하는 것은 proband에서 진단을 확립하는 데 중요할 뿐만 아니라 가족 내에서 위험에 처하여 검사와 상담이 필요한 다른 개인을 식별하는 데에도 중요합니다.
어려운 일에도 불구하고 세포 유전학 및 분자 분석유전학자가 사용하는 가족 가계도를 포함한 정확한 가족력은 모든 임상의와 유전 컨설턴트가 개별화된 환자 치료를 계획하는 데 사용하는 기본적인 도구로 남아 있습니다.
미토콘드리아 유전의 특성화:
돌연변이에서 동형질인 여성은 이 돌연변이를 모든 어린이에게 전달합니다. 같은 돌연변이를 가진 남성은 그렇지 않습니다.
점 돌연변이와 복제에 대해 이형질인 여성은 모든 어린이에게 유전됩니다. 자손에서 돌연변이 미토콘드리아의 비율, 따라서 발병 위험 및 질병의 중증도는 모체에서 돌연변이 미토콘드리아의 비율에 따라 크게 다를 수 있으며, 또한 우발적으로 "병목에서 적은 수의 미토콘드리아로 인해" " 난모세포가 성숙하는 동안. 이형질 결실은 일반적으로 유전되지 않습니다.
이형질 돌연변이가 있는 환자의 다른 조직에서 돌연변이 미토콘드리아의 비율은 크게 다를 수 있으며, 이는 미토콘드리아 돌연변이 이형이 있는 동일한 가족에서 질병의 다양한 징후를 유발할 수 있습니다. Pleiotropism과 다양한 표현은 종종 같은 가족의 다른 환자에서 관찰됩니다.
미토콘드리아 병리 및 정신 장애의 병인 문제
대 수코루코프
미토콘드리아 병리 및 정신 장애의 병태 생리 문제
대 수코루코프
모스크바 소아과 및 소아과 외과 연구소, Rosmedtekhnologii
지난 수십 년 동안 세포 에너지 대사 장애 - 보편적인 세포 소기관에 영향을 미치는 과정 - 미토콘드리아의 역할에 대한 연구와 관련하여 의학에서 새로운 방향이 활발히 발전해 왔습니다. 이와 관련하여 "미토콘드리아 질환"이라는 개념이 등장했습니다.
미토콘드리아는 많은 기능을 수행하지만 주요 임무는 세포 호흡의 생화학적 주기에서 ATP 분자를 형성하는 것입니다. 미토콘드리아에서 일어나는 주요 과정은 트리카르복실산 회로, 지방산 산화, 카르니틴 회로, 호흡 사슬에서의 전자 수송(효소 복합체 I-IV 사용) 및 산화적 인산화(효소 복합체 V)입니다. 미토콘드리아 기능 장애는 세포 손상의 가장 중요한(종종 초기) 단계 중 하나입니다. 이러한 장애는 세포로의 에너지 공급 부족, 다른 많은 중요한 기능 장애로 이어집니다. 대사 과정, 세포 사멸까지 세포 손상의 추가 발달. 임상의에게 미토콘드리아 기능 장애의 정도에 대한 평가는 조직 수준에서 발생하는 과정의 본질과 정도에 대한 아이디어 형성과 병리학적 상태의 치료적 교정 계획 개발 모두에 필수적입니다.
"미토콘드리아 질환"의 개념은 20세기 말 의학에서 직전에 발견된 유전 질환으로 인해 형성되었으며, 주요 병인 원인은 미토콘드리아 단백질 합성을 담당하는 유전자의 돌연변이입니다. 먼저 1960년대 초반에 발견된 미토콘드리아 DNA의 돌연변이와 관련된 질병을 연구했다. 비교적 구조가 단순하고 세균의 원형 염색체와 유사한 이 DNA가 자세히 연구되어 왔다. 인간 미토콘드리아 DNA(mitDNA)의 완전한 1차 구조는 1981년에 발표되었으며, 이미 1980년대 말에 수많은 유전 질환의 발병에서 돌연변이의 주도적 역할이 입증되었습니다. 후자는 Leber의 유전성 시신경 위축, NARP 증후군(신경병증, 운동실조, 색소성 망막염), MERRF 증후군(골격근에 "찢어진" 적색 섬유가 있는 간대성 근간대성 간질), MELAS 증후군(미토콘드리아 뇌근병증, 젖산증, 뇌졸중 유사 에피소드)을 포함합니다. , 컨스-세이어 증후군(색소망막염, 외안근마비, 심장차단, 안검하수, 소뇌증후군), 피어슨 증후군(골수손상, 췌장 및 간기능장애) 등 이러한 질환에 대한 설명이 매년 증가하고 있다. 최신 데이터에 따르면 mitDNA 돌연변이와 관련된 유전 질환의 누적 빈도는 일반 인구에서 1:5000명에 이릅니다.
덜하지만, 핵 게놈 손상과 관련된 유전성 미토콘드리아 결함이 연구되었습니다. 현재까지 비교적 적은 수가 알려져 있습니다(다양한 형태의 유아 근병, Alpers', Ley's, Barth's, Menkes' 질병, 카르니틴 결핍 증후군, Krebs 주기의 일부 효소 및 미토콘드리아의 호흡 사슬). 미토콘드리아 단백질의 98%에 대한 정보를 암호화하는 유전자가 핵에 있기 때문에 그 수는 훨씬 더 많아야 한다고 가정할 수 있다.
일반적으로 미토콘드리아 기능의 유전적 장애로 인한 질병에 대한 연구는 인간 에너지 대사의 의학적 측면에 대한 현대적 아이디어에 일종의 혁명을 일으켰다고 말할 수 있습니다. 이론적 병리학 및 의료 체계에 대한 기여 외에도 의료 "미토콘드리아학"의 주요 성과 중 하나는 효과적인 진단 도구(다전신 미토콘드리아 부전에 대한 임상, 생화학적, 형태학적 및 분자 유전적 기준)의 생성이었습니다. 세포 에너지 대사의 다전신 장애를 평가합니다.
정신과에 관해서는 이미 20 세기의 30 대에 정신 분열증 환자의 경우 운동 후 젖산 수치가 급격히 증가한다는 데이터가 얻어졌습니다. 나중에 공식화 된 과학적 가정의 형태로 에너지 교환의 일부 규제 메커니즘이이 질병의 "정신 에너지"결핍에 책임이 있다는 가정이 나타났습니다. 그러나 꽤 오랫동안 그러한 가정은 "과학적 관점에서 볼 때 유망하지 않은" 것으로 인식되었습니다. 1965년에 S. Kety는 다음과 같이 썼습니다. "에너지 대사의 일반적인 결함(신체의 모든 세포에 기본이 되는 과정)이 정신분열증의 고도로 전문화된 특징의 원인이 될 수 있다고 상상하기 어렵습니다." 그러나 40년 후 상황은 달라졌다. "미토콘드리아 의학"의 성공은 매우 설득력이 있어 정신과 의사를 포함한 광범위한 의사의 관심을 끌기 시작했습니다. 관련 연구의 수의 지속적인 증가의 결과는 A. Gardner와 R. Boles의 작업에 요약되어 있습니다. ""미토콘드리아 정신의학"에 미래가 있습니까?" . 제목에 포함된 가정의 의문형은 과장된 겸손의 그늘을 지녔습니다. 기사에서 제공하는 정보의 양은 너무 많았고 저자의 논리는 너무 완벽하여 "미토콘드리아 정신 의학"의 전망에 대해 더 이상 의심의 여지가 없었습니다.
현재까지 정신 질환의 발병기전에 에너지 과정의 교란이 관여한다는 증거 그룹이 여러 개 있습니다. 각 증거 그룹은 아래에서 논의됩니다.
미토콘드리아 질환의 정신 장애
불충분한 ATP 생산에 대한 조직의 역치 민감도의 차이는 미토콘드리아 질병의 임상 양상에 중요한 흔적을 남깁니다. 이와 관련하여 신경 조직은 주로 에너지 의존도가 가장 높은 조직입니다. 뉴런에서 ATP 에너지의 40~60%는 외부 껍질의 이온 기울기를 유지하고 신경 자극을 전달하는 데 사용됩니다. 따라서 고전적인 "미토콘드리아 질환"에서 중추신경계의 기능장애는 가장 중요하며 주요 증상을 "미토콘드리아 뇌근병증"이라고 부르는 이유를 제공합니다. 임상적으로는 정신지체, 경련, 뇌졸중과 같은 뇌질환이 대두되었습니다. 심각한 신체 장애와 함께 이러한 형태의 병리학의 심각성은 너무 커서 특히 성격이나 감정적 변화와 관련된 다른 가벼운 장애가 그림자 속에 남을 수 있습니다.
미토콘드리아 질환에서 정신 장애에 대한 정보의 축적은 위의 장애에 비해 훨씬 늦게 발생하기 시작했습니다. 그럼에도 불구하고 지금은 그들의 존재에 대한 충분한 증거가 있습니다. Kearns-Sayre 증후군, MELAS 증후군, 만성 진행성 외안근마비 및 Leber 유전성 시신경병증에서 우울 및 양극성 정동 장애, 환각 및 성격 변화가 설명되었습니다.
꽤 자주 고전 표지판의 개발 미토콘드리아 질환중등도의 정신 장애가 선행됩니다. 따라서 환자는 처음에 정신과 의사가 관찰할 수 있습니다. 이러한 경우 미토콘드리아 질환의 다른 증상(광 공포증, 현기증, 피로, 근력 약화 등)이 때때로 정신신체 장애로 간주됩니다. 미토콘드리아 병리학의 저명한 연구원인 P. Chinnery는 D. Turnbull과 공동으로 작성한 기사에서 다음과 같이 지적합니다. 그들은 일반적으로 반응성 우울증의 형태를 취합니다 ... 우리는 진단이 확립되기 전에도 심각한 우울증과 자살 시도의 사례를 반복적으로 관찰했습니다(이 기사의 저자가 강조함).
고려 중인 질병에서 정신 장애의 진정한 역할을 확립하는 것의 어려움은 정신과적 증상 및 증후군이 어떤 경우에는 어려운 상황에 대한 반응으로 간주될 수 있고 다른 경우에는 기질적 뇌 손상의 결과로 간주될 수 있다는 사실과 관련이 있습니다. 후자의 경우 "정신과"라는 용어는 일반적으로 사용되지 않음).
여러 리뷰 자료를 바탕으로 미토콘드리아 질환 1 의 입증된 형태를 가진 환자에게 기술된 정신 장애 목록이 있습니다. 이러한 위반은 세 그룹으로 나눌 수 있습니다. I. 정신병 장애 - 환각(청각 및 시각), 정신분열증 및 정신분열증 유사 상태의 증상, 섬망. 어떤 경우에는 이러한 장애가 진행성 인지 장애를 따릅니다. Ⅱ. 정동 및 불안 장애 - 양극성 및 단극성 우울 상태(가장 자주 설명됨), 공황 상태, 공포증. III. 주의력 결핍 과잉 행동 장애의 형태로 인지 장애. 이 증후군은 "미토콘드리아" 질환으로 진단된 환자뿐만 아니라 그들의 친척에게서도 기술되었습니다. 특히, 트랜스퍼 RNA 유전자 영역에서 mitDNA의 한 뉴클레오티드 쌍의 결실에 기초한 질병이 주의력 결핍 과잉행동 장애의 형태로 소년의 학창시절에 처음 발현된 경우를 기술한다. 미토콘드리아 뇌근병증의 진행으로 이 환자는 23세의 나이로 사망했습니다. IV. 성격 장애. 이러한 장애는 분자 유전 연구에 의해 확인된 진단과 함께 다수의 사례에서 설명되었습니다. 일반적으로 성격 장애는인지 장애 후에 발생합니다. 전이 RNA 유전자 영역에 mitDNA 점 돌연변이가 있는 환자의 자폐증 사례가 설명됩니다.
미토콘드리아 및 정신 질환의 공통적 특징
우리는 일부 정신 질환과 미토콘드리아 증후군의 임상적 유사성과 유전의 일반적인 유형에 대해 이야기하고 있습니다.
우선, 특정 정신 질환, 특히 양극성 장애의 모성 유전 사례의 유병률에 대한 데이터에주의를 기울입니다. 이러한 유전은 상염색체 기전으로 설명할 수 없고, 양극성 장애를 가진 환자 중 남녀의 수가 같기 때문에 이 경우 X-연관 유전이 가능할 것 같지 않습니다. 이에 대한 가장 적절한 설명은 mitDNA를 통한 유전 정보의 전달 개념일 수 있습니다. 정신분열증 환자의 모계 유전 경향도 있습니다. 사실, 이와 관련하여 우리의 맥락에서 사용되는 대체 설명이 있습니다. 이러한 경향은 파트너를 찾는 데 있어 성별이 다른 환자의 불평등한 조건 때문일 수 있다고 가정합니다.
미토콘드리아와 일부 정신 질환 사이의 연관성에 대한 간접적인 확인은 임상 증상의 주기성에 대한 경향이기도 합니다. 양극성 장애와 같은 질병의 경우 이것은 일반적인 지식입니다. 그러나 에너지 이상 상태의 임상 증상의 초, 일주기 및 계절 리듬에 대한 데이터는 이제 미토콘드리아에서도 축적되기 시작했습니다. 이 기능은 심지어 조직학적 미토콘드리아 세포병증 중 하나인 "주기적인 구토 증후군"의 이름을 결정했습니다.
마지막으로, 두 질병 그룹의 고려된 유사성은 동반되는 신체 징후에서 나타납니다. 청각 장애, 근육통, 피로, 편두통, 과민성 대장 증후군과 같은 정신과 의사에게 잘 알려진 심인성 증상은 미토콘드리아 질환의 복합 증상에 지속적으로 기술됩니다. A. Gardner와 R. Boles는 "미토콘드리아 기능 장애가 특정 정신 질환 발병의 위험 요소 중 하나라면 이러한 동반된 신체 증상은 "의사 소통 곤란"의 징후라기보다는 미토콘드리아 기능 장애의 결과일 수 있습니다." hypochondrial 패턴" 또는 "2차 획득"("이차 이득")". 때때로 그러한 용어는 정신 장애의 신체화 현상을 나타내는 데 사용됩니다.
결론적으로, 우리는 또 하나의 유사성을 지적합니다. 자기 공명 영상을 사용하여 결정된 백질 밀도의 증가는 양극성 정동 장애 및 늦게 발병하는 주요 우울증뿐만 아니라 미토콘드리아 뇌병증의 허혈성 변화의 경우에도 나타납니다.
정신 질환에서 미토콘드리아 기능 장애의 징후
정신 분열증
위에서 언급했듯이 정신 분열증에서 에너지 대사의 위반을 나타내는 젖산증 및 기타 생화학 적 변화의 징후에 대한 언급은 20 세기의 30 대부터 나타나기 시작했습니다. 그러나 1990년대를 기점으로 관련 연구가 특히 눈에 띄게 증가하기 시작했고, 연구실 연구의 방법론적 수준도 높아져 여러 평론에 반영되었다.
출판된 연구를 바탕으로 D. Ben-Shachar와 D. Laifenfeld는 정신분열증의 모든 미토콘드리아 장애 징후를 세 그룹으로 나누었습니다. 1) 미토콘드리아의 형태학적 장애; 2) 산화적 인산화 시스템의 위반 징후; 3) 미토콘드리아 단백질을 담당하는 유전자의 발현 장애. 이 구분은 다른 작품의 사례로 뒷받침될 수 있습니다.
L. Kung과 R. Roberts 정신분열증 환자의 뇌 조직을 부검한 결과 전두엽 피질, 미상핵 및 피질의 미토콘드리아 수가 감소한 것으로 나타났습니다. 동시에 항 정신병 치료를받은 환자에서 덜 두드러 졌기 때문에 저자는 항 정신병 치료의 영향으로 뇌에서 미토콘드리아 과정의 정상화에 대해 이야기하는 것이 가능하다고 생각했습니다. 이것은 N.S.의 기사를 언급하는 이유를 제공합니다. 콜로미츠와 N.A. 정신 분열증의 흑질 영역에서 시냅스 전 축삭 말단의 미토콘드리아 증식에 관한 Uranova.
L. Cavelier et al. , 정신 분열증 환자의 뇌 부검 물질을 조사한 결과 미상 핵에서 호흡 사슬의 IV 복합체 활성이 감소한 것으로 나타났습니다.
이러한 결과는 정신분열증의 발병기전에서 미토콘드리아 기능장애의 1차적 또는 2차적 역할을 제안할 수 있게 해주었다. 그러나 연구된 부검 자료는 항정신병제를 투여받은 환자와 관련이 있었고, 당연히 미토콘드리아 장애는 약물 노출과 관련이 있었습니다. 종종 근거가 없는 그러한 가정은 미토콘드리아 변화 발견의 전체 역사를 동반한다는 점에 유의하십시오. 다양한 신체정신 및 기타 질병의 시스템. 신경이완제 자체의 가능한 영향과 관련하여 정신분열증 환자의 젖산증 경향은 약 20년 전인 1932년에 발견되었음을 상기해야 합니다.
호흡 사슬의 다양한 구성 요소의 활동 감소는 전두엽 및 측두엽 피질뿐만 아니라 뇌의 기저핵 및 기타 조직 요소 - 정신 분열증 환자의 혈소판 및 림프구에서 발견되었습니다. 이것은 미토콘드리아 부족의 다전신적 특성에 대해 말할 수 있게 했습니다. S. Whatley et al. , 특히, 전두엽 피질에서 복합 IV의 활성이 측두 피질 - I, III 및 IV 복합에서 감소하는 것으로 나타났습니다. 기저핵 - I 및 III 복합체에서는 소뇌에서 변화가 발견되지 않았습니다. 미토콘드리아 내 효소인 citrate synthase의 활성은 모든 연구 영역에서 대조군 값과 일치했으며, 이는 정신 분열증에 대해 얻은 결과의 특이성에 대해 말할 근거를 제공했습니다.
고려된 연구 외에도 1999-2000년에 수행된 작업을 인용할 수 있습니다. J. Prince et al. 그는 정신분열증 환자의 뇌의 다른 부분에서 호흡 복합체의 활동을 연구했습니다. 이 저자들은 복합체 I의 활성에서 변화의 징후를 발견하지 못했지만 복합체 IV의 활성은 꼬리 핵에서 감소했습니다. 동시에 후자와 복합체 II의 활성이 껍질과 측위 핵에서 증가했습니다. 더욱이, 껍질에서 복합 IV의 활성 증가는 정서적 및 인지 기능 장애의 심각성과 유의한 상관 관계가 있었지만 운동 장애의 정도와는 관련이 없었습니다.
위에 인용된 대부분의 연구의 저자는 에너지 대사 장애의 징후를 신경이완제의 영향으로 돌렸다는 점에 유의해야 합니다. 2002년 A. Gardner et al.은 이와 관련하여 매우 흥미로운 데이터를 발표했습니다. 항정신병약으로 치료를 받고 치료를 받지 않은 정신분열증 환자의 근육 생검 표본에서 미토콘드리아 효소와 ATP 생산에 대한 연구. 그들은 항정신병제를 투여받지 않은 환자 8명 중 6명에서 미토콘드리아 효소의 활성과 ATP 생성의 감소가 발견되었고, 항정신병 치료를 받은 환자에서 ATP 생성의 증가가 발견되었음을 발견했습니다. 이 데이터는 L. Kung과 R. Roberts가 이전에 내린 결론을 어느 정도 확인시켜 주었습니다.
2002년에는 또 다른 주목할만한 연구 결과가 발표되었습니다. 정신분열증 환자 113명의 혈소판에서 호흡기 사슬의 복합체 I의 활성을 37명의 건강한 환자와 비교하여 연구했습니다. 환자를 세 그룹으로 나누었습니다: 그룹 1 - 급성 정신병 에피소드, 그룹 2 - 만성 활동성, 그룹 3 - 잔여 정신분열증. 그 결과, 복합체 I의 활성은 그룹 1과 그룹 2의 환자에서 대조군에 비해 유의하게 증가하고 그룹 3의 환자에서 감소하는 것으로 나타났습니다. 더욱이 획득된 생화학적 매개변수와 환자의 임상 증상의 중증도 간에는 유의한 상관관계가 발견되었습니다. 질병. 동일한 RNA 및 단백질 물질에서 복합체 I의 플라보단백질 서브유닛 연구에서도 유사한 변화가 얻어졌습니다. 따라서 이 연구의 결과는 정신분열증에서 다중계 미토콘드리아 부전의 가능성이 높다는 것을 확인했을 뿐만 아니라 저자가 질병 모니터링을 위한 적절한 실험실 방법을 권장할 수 있게 했습니다.
2004년 2년 후 D. Ben-Shachar et al. 는 정신분열증의 발병기전에 중요한 역할을 하는 미토콘드리아의 호흡 사슬에 대한 도파민의 효과에 대한 흥미로운 데이터를 발표했습니다. 도파민이 복합 I 활성과 ATP 생성을 억제할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. 동시에 IV 및 V 복합체의 활성은 변경되지 않습니다. 도파민과 달리 노르에피네프린과 세로토닌은 ATP 생성에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다.
주목할만한 것은 미토콘드리아 호흡 사슬의 복합체 I의 기능 장애에 대한 위의 작업에서 강조한 것입니다. 이러한 종류의 변화는 미토콘드리아 활성의 상대적으로 중간 정도의 교란을 반영할 수 있으며, 이는 에너지 대사의 기능적 조절의 관점에서 시토크롬 산화효소 활성의 총 감소(세포에 거의 치명적임)보다 더 중요합니다.
이제 정신분열증에서 미토콘드리아 병리의 유전적 측면에 대해 간략히 살펴보겠습니다.
1995-1997년 L. Cavelier et al. mitDNA의 "정상적 결실" 수준(4977 염기쌍의 가장 흔한 결실, 서브유닛 I, IV 및 V 복합체의 유전자에 영향을 미치고 Kearns-Sayre 증후군 등과 같은 몇 가지 심각한 미토콘드리아 질환의 기저에 있음)의 수준이 발견되었습니다. ) 정신분열증 환자의 뇌 부검 물질에서 변화가 없으며 나이가 들어감에 따라 축적되지 않으며 변화된 시토크롬 산화효소 활성과 상관관계가 없습니다. 정신분열증 환자의 미토콘드리아 게놈 시퀀싱을 통해 이 그룹의 연구자들은 대조군과 다른 사이토크롬 b 유전자 다형성의 존재를 보여주었습니다.
이 해에는 R. Marchbanks et al. 그룹의 일련의 작업도 출판되었습니다. 정신 분열증의 경우 전두엽 피질에서 핵 및 미토콘드리아 RNA의 발현을 연구했습니다. 그들은 대조군에서 확장된 모든 서열이 미토콘드리아 유전자와 관련이 있음을 발견했습니다. 특히 cytochrome oxidase의 2nd subunit인 미토콘드리아 유전자의 발현이 유의하게 증가하였다. 4개의 다른 유전자는 미토콘드리아 리보솜 RNA와 관련이 있습니다.
300건의 정신분열증 사례를 조사한 일본 연구자들은 3243AG 돌연변이의 징후를 찾지 못했습니다(이는 MELAS 증후군에서 복합 I의 위반을 유발함). K. Gentry 및 V. Nimgaonkar의 연구에서 정신분열증 환자의 복합체 I, 시토크롬 b 및 미토콘드리아 리보솜의 2번째 소단위의 미토콘드리아 유전자에서 돌연변이 빈도가 증가하지 않았습니다.
R. Marchbanks et al. 12027 뉴클레오티드 쌍의 mitDNA(복합체 I의 4번째 소단위 유전자)에서 돌연변이를 발견했는데, 이는 남성 정신분열증 환자에게 존재하고 여성에게는 없었습니다.
R. Karry et al.은 정신분열증 환자의 전전두엽과 시각 피질에서 복합체 I의 3가지 핵 유전자의 특성을 연구했습니다. . 그들은 일부 소단위의 전사와 번역이 전전두엽 피질에서 감소되고 시각 피질에서 증가한다는 것을 발견했습니다(저자들은 정신분열증의 "최소전면성" 개념에 따라 이러한 데이터를 해석했습니다). 항정신병 약물로 치료받은 정신분열증 환자의 해마 조직에서 유전자(미토콘드리아 단백질 유전자 포함) 연구에서 변화가 발견되지 않았습니다.
일본 연구원 K. Iwamoto et al. , 항 정신병 약물 치료와 관련하여 정신 분열증의 전두엽 피질에서 미토콘드리아 단백질에 대한 유전 정보를 담당하는 유전자의 변화를 연구하여 세포 에너지 대사에 대한 약물 효과에 대한 증거를 얻었습니다.
위의 결과는 W. Katon et al. : 자기공명분광법을 이용하여 인 동위원소 31P의 분포를 연구한 결과, 정신분열병 환자의 뇌 기저핵과 측두엽에서 ATP 합성 수준이 감소하는 것으로 나타났다.
우울증 및 양극성 정동 장애
일본 연구원 T. Kato et al. 자기 공명 분광법은 치료를 받지 않은 환자를 포함하여 양극성 장애 환자에서 세포 내 pH와 뇌 전두엽의 phosphocreatine 수치의 감소를 보여주었습니다. 동일한 저자는 리튬 요법에 내성이 있는 환자의 측두엽에서 phosphocreatine 수치가 감소함을 밝혔습니다. 다른 저자들은 주요 우울증 환자의 전두엽과 기저핵에서 ATP 수준의 감소를 발견했습니다. 일부 미토콘드리아 질환이 있는 환자에서도 유사한 징후가 관찰되었습니다.
분자 유전 데이터와 관련하여 많은 연구 결과가 기분 장애의 발달에 mitDNA 결실이 관여한다는 증거가 없다는 것을 즉시 지적해야 합니다.
양극성 장애가 있는 환자와 대조군에서 검사한 일배체형의 차이에 대한 사실 외에도 mitDNA 다형성에 대한 많은 연구에서 전자의 특징인 일부 돌연변이, 특히 위치 5178 및 10398이 밝혀졌습니다. 두 위치 모두 복잡한 I 유전자 영역에 있습니다.
미토콘드리아뿐만 아니라 핵에서도 복합체 I의 유전자에 돌연변이가 있다는 보고가 있습니다. 따라서 양극성 장애 환자로부터 얻은 림프모구양 세포의 배양에서 NDUFV2 유전자에서 돌연변이가 발견되었으며, 이는 18번째 염색체(18p11)에 국한되고 복합체 I의 소단위 중 하나를 인코딩합니다. 양극성 장애가 있는 환자의 MitDNA 시퀀싱은 ND1 서브유닛 유전자의 위치 3644에서 특징적인 돌연변이를 나타내었으며, 이는 역시 복합체 I에 속합니다. 양극성 장애 환자의 시각 피질에서 복잡한 I의 일부 소단위에서 번역 수준의 증가(전사 아님)가 발견되었습니다. 다른 연구들 중에서 우리는 양극성 장애 환자의 전두엽 피질과 해마에서 호흡 사슬의 유전자를 조사하고 분자 유전 적 장애가 발견 된 두 가지 연구를 인용 할 것입니다. A. Gardner 등의 작품 중 하나에서. 주요 우울증 환자에서 미토콘드리아 효소의 여러 장애와 골격근 조직의 ATP 생산 수준 감소가 나타났으며 ATP 생산 감소 정도와 ATP 생산 감소 사이에는 상당한 상관 관계가 발견되었습니다. 임상 증상정신 이상.
기타 정신 장애
다른 정신 장애에서 미토콘드리아 기능 장애에 대한 연구는 거의 없습니다. 그 중 일부는 리뷰의 이전 섹션에서 언급되었습니다. 여기에서 우리는 P. Filipek et al.의 작업을 구체적으로 언급합니다. , 15q11-q13 영역에서 자폐증과 15번째 염색체에 돌연변이가 있는 2명의 어린이를 설명했습니다. 두 어린이 모두 중등도의 운동 발달 지연, 혼수, 심각한 저혈압, 젖산증, 복합 III의 활동 감소 및 근육 섬유의 미토콘드리아 과증식을 보였습니다. 이 연구는 게놈의 특정 영역과 병인학적으로 관련된 질병의 복합 증상에서 미토콘드리아 장애를 최초로 기술했다는 점에서 주목할 만하다.
정신 질환의 병인에서 미토콘드리아 장애의 가능한 역할에 관한 계보 데이터
위에서 우리는 모계 유전 사례의 빈도 증가와 같은 여러 정신 질환의 특징을 이미 언급했으며, 이는 병인에 미토콘드리아 병리학이 관여함을 간접적으로 나타낼 수 있습니다. 그러나 문헌에는 후자에 대한 더 설득력 있는 증거가 있습니다.
2000년 F. McMahon et al.이 얻은 데이터가 발표되었습니다. 그는 9개의 무관한 proband에서 전체 미토콘드리아 게놈의 염기서열을 분석했으며, 모두 양극성 장애의 모계 전염이 있는 확대 가족에서 왔습니다. 대조군과 비교하여 일배체형에는 명백한 차이가 없었다. 그러나 mitDNA의 일부 위치(709, 1888, 10398 및 10463)에서 아픈 사람과 건강한 사람 사이의 불균형이 발견되었습니다. 동시에 10398A mitDNA 다형성이 양극성 장애 발병의 위험 요소라고 제안한 일본 저자의 이미 언급된 데이터와 위치 10398의 데이터가 일치함을 확인할 수 있습니다.
정신 장애의 발병에서 미토콘드리아 기능 장애의 역할에 대한 가장 중요한 계보학적 증거는 고전적인 미토콘드리아 질환을 앓고 있는 환자에게 중등도 정신 장애가 있는 친척(더 자주는 산모 쪽)이 있다는 사실입니다. 그러한 장애 중에는 불안과 우울증이 자주 언급됩니다. 따라서 J. Shoffner et al. "미토콘드리아" 환자의 어머니의 우울증 중증도는 대조군보다 3배 더 높은 것으로 밝혀졌습니다.
주목할만한 것은 B. Burnet et al. 그는 12개월 동안 미토콘드리아 질환 환자와 그 가족을 대상으로 익명 설문조사를 실시했습니다. 질문 중에는 환자의 부모 및 가까운 친척(부계 및 모계)의 건강 상태와 관련이 있습니다. 따라서, 미토콘드리아 질병의 의심되는 모성 유전이 있는 55개 가족(그룹 1)과 의심되는 비모성 유전 방식이 있는 111개 가족(그룹 2)이 연구되었습니다. 그 결과 부계측보다 모계측 환자의 친척이 여러 병리학적 상태의 발생률이 더 높은 것으로 나타났다. 그 중 편두통, 과민성 대장 증후군과 함께 우울증이 있었습니다. 그룹 1에서 장 기능 장애, 편두통 및 우울증이 조사 대상 가족의 더 많은 비율(각각 60%, 54% 및 51%)에서 관찰되었습니다. 두 번째 그룹에서 - 각각 16, 26 및 12%(p<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.
정신 질환에서 미토콘드리아 병리의 약리학적 측면
정신과에서 사용되는 약물이 미토콘드리아 기능에 미치는 영향
리뷰의 이전 섹션에서 우리는 이미 치료 문제에 대해 간략하게 다루었습니다. 특히, 항정신병 약물이 미토콘드리아 기능에 미칠 수 있는 영향에 대한 질문이 논의되었습니다. 삼환계 항우울제뿐만 아니라 클로르프로마진 및 기타 페노티아진 유도체가 뇌 조직의 에너지 대사에 영향을 줄 수 있음이 밝혀졌습니다. 뇌의 특정 영역에서 산화적 인산화 수준을 감소시킬 수 있고, 산화 및 인산화를 분리하고, 활성을 감소시킬 수 있습니다. 복잡한 I 및 ATPase는 ATP 활용 수준을 낮춥니다. 그러나 이 분야의 사실 해석에는 세심한 주의가 필요합니다. 따라서 신경이완제의 영향 하에 산화와 인산화의 분리는 뇌의 모든 영역에서 전혀 확인되지 않았습니다(피질, 시상 및 미상핵에서는 결정되지 않음). 또한 신경이완제에 의한 미토콘드리아 호흡 자극에 대한 실험 데이터가 있습니다. 리뷰의 이전 섹션에서 우리는 또한 미토콘드리아 기능에 대한 항정신병 약물의 긍정적인 효과에 대해 증언하는 작업을 제시합니다.
Carbamazepine과 valproate는 미토콘드리아 기능을 억제하는 능력으로 알려져 있습니다. Carbamazepine은 뇌의 젖산 수치를 증가시키고 발프로산은 산화적 인산화 과정을 억제할 수 있습니다. 세로토닌 재흡수 억제제에 대한 실험 연구에서 같은 종류의 효과(고용량에서만)가 나타났습니다.
양극성 장애 치료에 널리 사용되는 리튬도 분명히 세포 에너지 대사 과정에 긍정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 나트륨 이온과 경쟁하여 미토콘드리아의 칼슘 펌프 조절에 참여합니다. A. Gardner와 R. Boles는 리뷰에서 리튬이 "이 시스템이 ATP에 대한 다양한 조건과 요구에 적응하는 속도에 영향을 미칠 수 있다"고 믿는 미토콘드리아 칼슘 대사의 유명한 전문가인 T. Gunter를 인용합니다. 또한 리튬은 세포 사멸 캐스케이드의 활성화를 감소시키는 것으로 가정됩니다.
A. Gardner와 R. Boles는 위의 리뷰에서 아마도 에너지 부족 과정에 의존하는 증상에 대한 향정신성 약물의 긍정적인 효과에 대한 많은 간접적인 임상 증거를 인용합니다. 따라서 클로르프로마진 및 기타 항정신병약물의 정맥내 투여는 편두통을 감소시킵니다. 편두통, 주기성 구토 증후군 및 과민성 대장 증후군의 치료에 삼환계 항우울제의 효과는 잘 알려져 있습니다. Carbamazepine과 valproate는 신경통 및 편두통을 포함한 기타 통증 증후군의 치료에 사용됩니다. 리튬 및 세로토닌 재흡수 억제제도 편두통 치료에 효과적입니다.
위에 제공된 다소 모순된 정보를 분석하면 향정신성 약물이 의심할 여지 없이 뇌 에너지 교환 및 미토콘드리아 활동 과정에 영향을 미칠 수 있다는 결론을 내릴 수 있습니다. 더욱이 이 영향은 고유하게 자극하거나 억제하는 것이 아니라 오히려 "조절"합니다. 동시에 뇌의 다른 부분의 뉴런에서 다를 수 있습니다.
전술한 내용은 아마도 뇌의 에너지 부족이 주로 병리학적 과정에 의해 특히 영향을 받는 영역과 관련이 있음을 시사합니다.
정신 장애에 대한 에너지 트로픽 약물의 효과
고려중인 문제의 측면에서 미토콘드리아 증후군의 정신 병리학 적 요소의 감소 또는 소멸의 증거를 얻는 것이 중요합니다.
그런 면에서 T. Suzuki 등의 메시지는 우선 주목해야 한다. MELAS 증후군의 배경에 정신분열병 유사 장애를 가진 환자에 대해. 코엔자임 Q10과 니코틴산을 투여한 후 환자의 함구증은 며칠 동안 사라졌습니다. MELAS 증후군이 있는 19세 남성의 청각 및 시각 장애가 있는 섬망 그림에 미치는 영향과 관련하여 디클로로아세테이트(젖산 수치를 줄이기 위해 "미토콘드리아 의학"에서 종종 사용됨)의 성공을 보고하는 논문도 있습니다. 환각.
문헌에는 점 돌연변이 3243 mitDNA가 검출된 MELAS 증후군 환자의 병력에 대한 설명도 포함되어 있습니다. 이 환자는 환청과 박해에 대한 망상을 동반한 정신병을 앓았으며, 이는 저용량의 할로페리돌로 1주일 이내에 치료되었습니다. 그러나 그는 나중에 할로페리돌 치료에 반응하지 않았지만 160mg / day의 용량으로 idebenone (코엔자임 Q10의 합성 유사체)으로 한 달 동안 치료 한 후 사라졌습니다. MELAS 증후군이 있는 다른 환자에서 하루 70mg의 코엔자임 Q10은 박해 조증과 공격적인 행동에 대처하는 데 도움이 되었습니다. MELAS 증후군의 치료에 코엔자임 Q10을 사용한 성공은 또한 연구에서 언급되었습니다. 우리는 뇌졸중과 유사한 에피소드를 예방할 뿐만 아니라 두통, 이명 및 정신병 에피소드도 멈춘 환자에 대해 이야기하고 있습니다.
정신 질환이 있는 환자에서 에너지 트로픽 요법의 효과에 대한 보고도 있습니다. 따라서 치료 저항성 우울증이 있는 23세 환자가 설명되었으며, 이 환자의 중증도는 하루 90mg 용량의 코엔자임 Q10을 2개월 동안 사용한 후 유의하게 감소했습니다. 비슷한 사례가 작품에 설명되어 있습니다. 에너지 대사 보조인자와 함께 카르니틴을 사용하면 자폐증 치료에 효과적인 것으로 입증되었습니다.
따라서 현대 문헌에는 정신 장애의 발병기전에서 미토콘드리아 장애의 중요한 역할에 대한 일부 증거가 있습니다. 이 리뷰에서 우리는 미토콘드리아 장애의 중요성이 이미 대부분 입증된 노인의 신경퇴행성 질환에 대해 언급하지 않았으며, 이에 대한 고려는 별도의 출판이 필요합니다.
위의 데이터에 기초하여, 고등 신경 활동 장애의 에너지 이상 기반을 연구하고 정신 병리학 적 징후를 분석하기 위해 미토콘드리아 질환을 다루는 정신과 의사와 전문가의 노력을 결합해야 할 필요가 있다고 주장 할 수 있습니다 세포 에너지 대사 장애와 관련된 질병. 이러한 측면에서 새로운 진단(임상 및 실험실) 접근과 새로운 치료 방법의 개발 모두에 주의가 필요합니다.
1 해당 설명 중 MELAS 증후군 발병의 일반적으로 인식되는 원인인 mitDNA 3243AG 돌연변이가 검출된 사례가 많은 부분을 차지한다는 점에 유의해야 합니다.
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