ミトコンドリア病の診断。 小児におけるミトコンドリアの病理

投稿更新 2019 年 2 月 28 日

序章（ヒトミトコンドリアの特徴）. ミトコンドリアの機能の特徴は、ミトコンドリアの呼吸鎖におけるエネルギー生産のプロセスに関与する 37 の遺伝子を含む環状ミトコンドリア DNA (mtDNA) という独自のミトコンドリア ゲノムの存在です。 mtDNA はミトコンドリアの内膜に位置し、合計 86 のサブユニットを持つ 5 つの共役酵素複合体で構成されています。 それらは主に核遺伝子（nDNA）によってコードされていますが、最初の酵素複合体の7つのサブユニット（ND1、2、3、4、4L、5、6）、3番目の1つ（シトクロムb）、4番目の3つ（COI 、COII、COIII) と 5 番目の 2 つ (ATPase 6 および 8) は、mtDNA 構造遺伝子によってコードされています。 したがって、核 (nDNA) とミトコンドリア遺伝子 (mtDNA) の両方によってコードされる酵素複合体 (すなわち、タンパク質) は、ミトコンドリアの多様な生化学的機能の提供に関与しています。

ノート! エネルギー代謝に関連し、ミトコンドリアで発生する主な生化学的プロセスは、トリカルボン酸サイクル (クレブス サイクル)、脂肪酸のベータ酸化、カルニチン サイクル、呼吸鎖の電子伝達、および酸化的リン酸化です。 これらのプロセスのいずれかが妨げられ、ミトコンドリアの機能不全を引き起こす可能性があります。

ミトコンドリア病の原因 （以下MB）。 ミトコンドリアゲノムの主な特性は、遺伝子の細胞質遺伝、組換えの欠如 (すなわち、個々のセグメント、領域、DNA 二重らせんの交換による遺伝物質の再編成)、および高い突然変異率です。 ミトコンドリアゲノムは、顕著な不安定性と、核遺伝子の突然変異率よりも平均で10〜17倍高いヌクレオチド置換率が高いという特徴があり、体細胞突然変異は個体の生涯でしばしば発生します。 ミトコンドリア機能障害の発症と進行の直接の原因は、酸化的リン酸化システムの欠陥、修復メカニズムの不完全さ、ヒストンの欠如、およびミトコンドリアの存在にある. フリーラジカル酸素は好気呼吸の副産物です。

ミトコンドリアゲノムにおける突然変異は、以下の現象によって特徴付けられる [ !!! ] 細胞分裂の結果として (ミトコンドリア遺伝の特異性により)、娘細胞間の変異 mtDNA の分布 (1 から 99% まで広く変化する) がランダムかつ不均一に発生するヘテロプラスミー。正常および/または変異対立遺伝子を運ぶ mtDNA のコピー。 同時に、体の異なる組織または同じ組織の隣接領域は、ヘテロプラスミーの程度が異なる場合があります。 ミトコンドリア体の細胞内での変異体と正常な mtDNA の両方の存在の程度と比率に応じて (次の世代では、正常な mtDNA のみ、別の部分のみ変異体、および 3 番目の部分 - 両方のタイプの mtDNA) を持つ細胞があります)。 . 変異mtDNAを含むミトコンドリアの含有量は徐々に増加します。 この「ラグ期間」（英語の「ラグ」-遅延から）により、将来の患者はしばしば性的成熟に達します（そして、ほとんどの場合mtDNAに同じ突然変異を持った子孫を産みます）. 細胞内の mtDNA の変異コピーの数が特定の濃度閾値に達すると、細胞内のエネルギー代謝が著しく損なわれ、病気の形で現れます (注: 遺伝性 MB の特徴はしばしば 完全な不在患者の人生の始まりにおける病理学的徴候）。

ノート! ヘテロプラスミーは、同じ細胞、組織、または臓器に変異体と正常な mtDNA が同時に存在することを特徴とし、MB 症状の重症度、性質、および年齢を決定します。 変更されたmtDNAの数は、さまざまな要因の影響下で年齢とともに増加し、徐々に病気の臨床症状を引き起こす可能性のあるレベルに達する可能性があります.

二重ミトコンドリアゲノムの上記の特徴に従って、MB遺伝のタイプは異なる場合があります。 体内の mtDNA はほぼ例外なく母系に由来するため、ミトコンドリアの突然変異が子孫に伝わると、家系では母系の遺伝が起こります。つまり、病気の母親の子供はすべて病気になります。 ミトコンドリアタンパク質の合成をコードする核遺伝子 (nDNA) に突然変異が発生すると、古典的なメンデルの法則に従って病気が伝染します。 個体発生の初期段階で mtDNA 変異 (通常は欠失) が de novo で発生し、その後、散発的なケースとして現れることがあります。

ノート! 現在、100 を超える点突然変異と数百の mtDNA 構造再編成が、特徴的な神経筋症候群およびその他のミトコンドリア症候群に関連していることが知られており、新生児期の致死期から遅発性疾患にまで及びます。

意味. MB は、ミトコンドリアの遺伝的および構造的生化学的欠陥によって引き起こされ、組織呼吸の侵害と、その結果、エネルギー代謝の全身的欠陥を伴う疾患として特徴付けることができます。器官は、脳、骨格筋、心筋 (ミトコンドリア脳筋症)、膵臓、視覚器官、腎臓、肝臓など、さまざまな組み合わせで影響を受けます。 臨床的には、これらの臓器の違反はどの年齢でも実現できます。 同時に、症状の不均一性は、これらの疾患の臨床診断を複雑にします。 MB を除外する必要性は、通常の病理学的プロセスに当てはまらない多系統の症状が存在する場合に生じます。 呼吸鎖機能障害の頻度は、新生児 10 万人あたり 5 ～ 1 万人に 1 人から 4 ～ 5 人と推定されています。

記号論. MB の神経筋病理学は、通常、認知症、発作、運動失調、視神経症、網膜症、感音難聴、末梢神経障害、およびミオパシーによって表されます。 しかし、MB 患者の約 1/3 は正常な知能を持ち、神経筋症状はありません。 MBには、特に、Kearns-Sayre脳心筋症（網膜色素変性症、外眼筋麻痺、完全心ブロック）が含まれます。 MERRF症候群（ミオクローヌスてんかん、「引き裂かれた」赤い繊維）; (ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様エピソード); ピアソン症候群（脳筋症、運動失調、認知症、進行性外眼筋麻痺）; NAPR症候群（神経障害、運動失調、網膜色素変性症）; およびいくつかの形態の眼病性ミオパシー。 これらすべての形態は、ある程度表現されたミオパシー症候群によって結合されています。

ノート! MB の 2 つの主な臨床的徴候は、病理学的過程に関与する臓器や組織の数が経時的に増加することと、中枢神経系へのほぼ避けられない損傷です。 ポリモーフィズム 臨床症状一見したところ、生理学的および形態学的に無関係な器官の敗北を含み、さまざまな時期の発現および加齢に伴う疾患の症状の着実な進行と相まって、[遺伝的] mtDNA変異を疑うことを可能にします.

ノート! 臨床現場で 非常に重要 MB の臨床像を、より一般的な体細胞、自己免疫、内分泌、およびその他の病理学的状態と区別する能力があり、そのほとんどは治療可能です。 ミトコンドリアの病理を見つけることを目的として、特定の遺伝的および生化学的検査を患者に割り当てる前に、家族歴、日常的な臨床的および検査機器の検査方法からのデータの徹底的な評価を実施する必要があります。

診断 . MB を診断するためのアルゴリズムには、次の手順を含める必要があります。[ 1 ] ミトコンドリア症候群または「不可解な」多臓器性病変の典型的な臨床像と、母体型の遺伝を確認する遺伝歴の特定。 [ 2 ] ミトコンドリア機能障害の一般的なマーカーを検出することを目的として、さらなる診断的検索を行う必要があります。血清および脳脊髄液中の乳酸/ピルビン酸レベルの上昇、炭水化物、タンパク質、アミノ酸代謝の違反、および関連する臨床像。病理学的プロセスにおけるこれらのシステムのうち少なくとも3つ：CNS、心血管系、筋肉、内分泌、腎臓、視覚および聴覚の器官; [ 3 ] ミトコンドリア病理学の臨床的および確認された実験室および機器の兆候の場合、mtDNA点突然変異の標的検索のために血液リンパ球のPCR分析が行われます。 MB [細胞障害] を診断するためのゴールド スタンダードと考えられている研究 - 組織化学的、電子顕微鏡、免疫学的、および分子遺伝学的分析による骨格筋の生検、どの MB にも見られる特徴的な変化 (以下を参照)。 [ 5 ] MB の診断のための最も感度の高いテストは、病理学的 mtDNA のヘテロプラスミーのレベルを評価する方法です。 いろいろな体および組織: 蛍光 PCR、クローニング、変性高速液体クロマトグラフィー、シーケンシング、サザンブロット ハイブリダイゼーションなど。

ゴモリー法によるトリクローム染色を含む、患者の筋肉生検標本の組織化学的研究は、MBに特徴的な変化を示しています - 筋原線維の引き裂かれた赤い線維は、多数の増殖および損傷したミトコンドリアを含み、筋線維の周囲に沿って凝集塊を形成します. この場合、生検で引き裂かれた赤い繊維の数は 2% 以上である必要があります。 酵素組織化学分析では、生検標本中の筋原線維の総数の 2% および 5% (50 歳未満および 50 歳以上の患者) でシトクロム C-オキシダーゼの欠乏が示されています。 コハク酸デヒドロゲナーゼ (SDH) 活性の組織化学的分析は、筋原線維の CDH 陽性染色を示しています - ぼろぼろの青い繊維 (ぼろぼろの青い繊維)、これは、筋肉に供給している動脈の壁の SDH 陽性染色と組み合わせて、 高度筋細胞のミトコンドリアへの損傷。 筋生検標本の電子顕微鏡検査を行うと、病理学的封入体、ミトコンドリアの構造的再編成、それらの形状、サイズ、および数の変化が決定されます。

ノート! mtDNA 遺伝子変異の発見以来の大きな進歩にもかかわらず、臨床診療で使用される診断方法のほとんどは、個々の MB に対する特異度が低いです。 したがって、特定の MB の診断基準は、まず第一に、特定の臨床的および形態学的パターンの組み合わせで構成されます。

治療の原則 . MB（細胞障害）の治療はもっぱら対症療法であり、疾患の進行速度を低下させ、患者の生活の質を改善することを目的としています。 この目的のために、患者はコエンザイムQ10、イデベノン（CoQ10の合成類似体）、クレアチン、葉酸、ビタミンB2、B6、B12などを含む薬物の標準的な組み合わせを処方されます。 薬細胞内のレドックス反応を改善します（呼吸鎖の電子伝達物質およびエネルギー代謝の酵素反応の補因子）。 これらの化合物は ATP 分子の合成を刺激し、ミトコンドリアのフリーラジカル プロセスの活性を低下させます。 一方、システマティック レビューによると、MB で使用される抗酸化作用と代謝作用を持つ薬剤のほとんどは、大規模なランダム化プラセボ対照試験で評価されていません。 したがって、それらの治療効果の重症度と重大な副作用の存在を評価することは困難です。

MB の詳細については、次のソースを参照してください。:

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教材医科大学「遺伝性ミトコンドリア病」の医学診断学部の3年生向け T.S. Ugolnik、I. V. Manaenkova; 教育機関「ゴメル州立医科大学」、病理生理学部門、2012 [読む];

速い： ミトコンドリア病(神経変性) - ソース (記事、プレゼンテーションなど) への 17 のリンクがあるサイトへ。


©レサス・デ・リーロ

ミトコンドリア病、特にミトコンドリア症候群は、中枢神経系、心臓、および骨格筋の病変の病変によって現れる可能性があり、今日、神経小児科の最も重要なセクションの 1 つです。

ミトコンドリア - それは何ですか?

多くの人が覚えているように 学校のコース生物学では、ミトコンドリアは細胞小器官の 1 つであり、その主な機能は細胞呼吸中の ATP 分子の形成です。 さらに、トリカルボン酸のサイクルと他の多くのプロセスがその中で行われます。 20 世紀末に行われた研究により、薬物感受性や老化 (プログラムされた細胞死) などのプロセスにおけるミトコンドリアの重要な役割が明らかになりました。 したがって、それらの機能の違反は、エネルギー交換の欠如につながり、その結果、細胞の損傷と死に至ります。 これらの障害は、神経系および骨格筋の細胞で特に顕著です。

ミトコンドリア学

遺伝子研究により、ミトコンドリアには細胞核のゲノムとは異なる独自のゲノムがあり、その機能の障害はそこで発生する突然変異に関連していることが最も多いことが判明しました。 これらすべてにより、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患、つまりミトコンドリア細胞障害を研究する科学的方向性を特定することが可能になりました。 それらは散発性および先天性の両方であり、母親から受け継がれます。

症状

ミトコンドリア症候群は、さまざまな人間のシステムに現れる可能性がありますが、最も顕著な症状は神経学的症状です。 これは、神経組織が低酸素症の影響を最も強く受けるためです。 特性低血圧、身体活動に十分に耐えることができない、さまざまなミオパシー、眼球麻痺（眼瞼下垂麻痺。神経系からは、脳卒中のような症状、痙攣、錐体障害、精神障害がある場合があります。原則として、子供のミトコンドリア症候群は常に現れますすでに獲得したスキルの発達遅延または喪失、精神運動障害による。内分泌系の一部では、糖尿病の発症、甲状腺および膵臓の機能不全、成長遅延、思春期は除外されない。心臓病変は、背景に対して両方とも発症する可能性がある他の臓器の病状、および孤立して この場合のミトコンドリア症候群は、心筋症に代表されます。

診断

ミトコンドリア病は、ほとんどの場合、子供の生後 1 年間に発見されます。 外国の研究によると、この病状は5000人に1人の新生児で診断されています。 診断のために、包括的な臨床的、遺伝的、機器的、生化学的および分子的検査が行われます。 今日まで、この病状を判断する方法はいくつかあります。

  1. 筋電図検査 - 患者の顕著な筋力低下を背景に正常な結果が得られた場合、ミトコンドリアの病状が疑われる可能性があります。
  2. 乳酸アシドーシスは、ミトコンドリア病を伴うことが非常に多い。 もちろん、その存在だけでは診断を下すのに十分ではありませんが、運動後の血液中の乳酸レベルを測定することは非常に有益です.
  3. 得られた生検の生検および組織化学的検査は、最も有益です。
  4. 骨格筋の光学顕微鏡と電子顕微鏡を同時に使用すると、良好な結果が得られます。

ミトコンドリアの遺伝的変化に関連する最も一般的な小児疾患の 1 つは、1951 年に初めて報告されたリー症候群です。 最初の徴候は1〜3歳で現れますが、生後1か月または逆に7年後に、より早い症状が現れる可能性があります。 最初の症状は、発育遅延、体重減少、食欲不振、嘔吐の繰り返しです。 時間の経過とともに、神経学的症状が加わります-筋緊張の違反（低血圧、ジストニア、緊張亢進）、痙攣、協調障害。

この病気は視覚器官に影響を与えます：網膜の変性、眼球運動障害が発生します。 ほとんどの子供では、病気は徐々に進行し、錐体障害の徴候が増加し、嚥下および呼吸機能障害が現れます。

このような病状に苦しんでいる子供の 1 人は、2014 年にミトコンドリア症候群と診断された Efim Pugachev でした。 彼の母親、エレナは、思いやりのあるすべての人々に助けを求めています。

残念ながら、今日の予後はほとんどの場合がっかりしています。 これは、疾患の診断が遅れたこと、病因に関する詳細な情報が不足していること、多臓器性病変に関連する患者の重篤な状態、および治療の有効性を評価するための単一の基準がないことの両方によるものです。

したがって、そのような疾患の治療法はまだ開発中です。 原則として、対症療法と支持療法になります。

これらの疾患の発生は、ミトコンドリアの DNA の変化に関連しています。 ミトコンドリア DNA ゲノムは完全に解読されています。 これには、リボソーム RNA 遺伝子、22 の tRNA、および酸化的リン酸化反応に関与する 13 のポリペプチドが含まれています。 ほとんどのミトコンドリアタンパク質は、核 DNA 遺伝子によってコードされ、細胞質で翻訳された後、ミトコンドリアに入ります。 ミトコンドリアDNAは母性遺伝です。 卵子の細胞質には何千ものミトコンドリアが含まれていますが、精子のミトコンドリアは受精卵にはなりません。 したがって、男性は母親から mtDNA を継承しますが、子孫には渡しません。

各ミトコンドリアには、10 個以上の DNA 分子が含まれています。 通常、mtDNA のすべてのコピーは同一です。 ただし、娘ミトコンドリアと娘細胞の両方に伝達される可能性のある mtDNA に突然変異が発生することがあります。

臨床的には、突然変異はあらゆる臓器や組織、あらゆる年齢でさまざまな症状の形で現れる可能性があります。 最もエネルギーに依存しているため脆弱なのは、脳、心臓、骨格筋、内分泌系、肝臓です。 神経系の病変には、通常、痙攣、協調障害（運動失調）、知能低下、神経感覚難聴が伴います。

遺伝性疾患の例: レーバー視神経乳頭萎縮症 (中心視力の急性喪失、年齢を問わず発生する可能性があります)、ミトコンドリア脳筋症、ミオクローヌスてんかん症候群、筋線維断裂。

多因子性疾患

それらは、素因となる対立遺伝子の適切な組み合わせを持つ個人に発生し、臨床徴候の多型があり、疾患はあらゆる年齢で現れ、あらゆるシステムまたは臓器が病理学的プロセスに関与する可能性があります。 例：高血圧症、アテローム性動脈硬化症、消化性潰瘍、統合失調症、てんかん、緑内障、乾癬、気管支喘息など

特徴:

    集団内での発生頻度が高い

    様々な臨床形態の存在

    患者の親戚に対するリスクの程度の依存性：

集団内で疾患が稀であるほど、発端者の近親者のリスクが高くなる

発端者の病気がより顕著であるほど、彼の親戚の病気のリスクが高くなります

別の病気の血縁者がいる場合、発端者の親戚のリスクは高くなります。

医療遺伝カウンセリング

これは、人口のための専門医療の一種です。 遺伝学者だけでなく、他の専門家（産科医、小児科医、内分泌学者、神経病理学者）が相談に応じます。 相談の主なタスク：

遺伝性疾患の診断における医師の支援

遺伝性疾患を持つ子供を持つ確率の決定

遺伝的リスクの意味についての保護者への説明

カウンセリングの段階:

1.患者の検査と遺伝性疾患の診断. これには、細胞遺伝学的、生化学的、DNA 診断など、さまざまな方法が使用されます。 カウンセリングの適応は次のとおりです。

家族内に遺伝性疾患が確立されているか、疑われる

奇形児の誕生

自然流産、死産、不妊を繰り返す

心身の発達が遅れている子ども

性的発達の違反

近親婚

妊娠の最初の 3 か月間における催奇形物質への曝露の可能性

2. 病気の子供を持つリスクの決定. リスクを判断する場合、次の状況が考えられます。

a) 単一遺伝性疾患の場合、リスクの計算は G. Mendel の法則に基づいています。 これは、両親の遺伝子型と遺伝子の発現の特徴（浸透度と表現力）を考慮に入れています。

b) 多遺伝子遺伝性疾患 (遺伝的素因を持つ疾患) の場合、特別な表を使用してリスクを計算し、次の特徴を考慮します。

集団内で疾患が稀であるほど、発端者の近親者のリスクが高くなります

発端者の病気がより顕著であるほど、彼の親戚の病気のリスクが高くなります。

別の病気の血縁者がいる場合、発端者の親族のリスクは高くなります

c) 病気の散発例: 病気の子供は、表現型的に健康な両親から生まれますが、親戚の同様の病状に関するデータはありません。 理由:

胚発生の初期段階における親のいずれかの遺伝的突然変異または体細胞突然変異

劣性遺伝子からホモ接合状態への移行

家族の病状の両親の一人による隠蔽。

3.保護者への相談とアドバイスの結論。最大 5% の遺伝的リスクは低いと考えられており、出産の禁忌ではありません。 リスクは 6 ～ 20% で、中程度と定義され、受胎の禁忌または妊娠中絶の兆候と見なされます。 リスクの程度に関係なく、出生前診断が推奨されます。

出生前（出生前）診断。

多くの病気は、子供が生まれる前でも発見できます。 胎児に深刻な病気が発見された場合、医師は家族に人工妊娠中絶を提案します。 この問題に関する最終的な決定は、家族によって行われなければなりません。 出生前診断方法には次のものがあります。

1. 絨毛膜絨毛の生検。 妊娠7～9週で産出。 遺伝性代謝疾患や DNA 診断を診断するために、染色体異常、酵素活性を検出するのに役立ちます。

2.羊水穿刺（細胞を含む羊水を採取する）。 妊娠 12 ～ 14 週から製造されます。

3. 臍帯穿刺 (臍帯血管からの採血) は、妊娠 20 ～ 25 週に行われ、同じ目的で使用されます。

4.母体の血液検査。 α-フェトプロテイン（胎児の肝臓で産生され、胎盤関門を通過して母体の血液に浸透するタンパク質）の検出。 妊娠16週目に数回増加する場合は、神経管欠損症を示している可能性があります。 正常値に対する濃度の低下は、ダウン症候群を示している可能性があります。

5.胎児の超音波検査は、妊娠のすべての段階で行われます。 超音波検査は、胎児の奇形と胎盤の状態を視覚的に判断する主な方法です。 超音波検査は、妊娠中のすべての女性に少なくとも 2 回推奨されます。

ミトコンドリア病は、ミトコンドリアの構造と機能および組織呼吸の障害によって引き起こされる、遺伝性疾患と病理学的状態の大きな不均一なグループです。 海外の研究者によると、新生児におけるこれらの疾患の頻度は 1:5000 です。

ICD-10 コード

代謝障害、クラス IV、E70-E90。

これらの病理学的状態の性質に関する研究は、1962 年に研究者グループが非甲状腺性代謝亢進、筋力低下、および高レベルの基礎代謝率を有する 30 歳の患者について記述したときに始まりました。 これらの変化は、筋肉組織のミトコンドリアにおける酸化的リン酸化のプロセスの違反に関連していることが示唆されています。 1988 年に、ミオパシーと視神経症の患者のミトコンドリア DNA (mtDNA) に突然変異が発見されたことが、他の科学者によって初めて報告されました。 10年後、幼児の呼吸鎖複合体をコードする核遺伝子の変異が発見されました。 このように、ミトコンドリア病理学、ミトコンドリア筋疾患、ミトコンドリア脳筋症など、小児疾患の構造に新しい方向性が形成されました。

ミトコンドリアは、すべての細胞 (赤血球を除く) に数百のコピーの形で存在し、ATP を生成する細胞内小器官です。 ミトコンドリアの長さは 1.5 μm、幅は 0.5 μm です。 それらの更新は、細胞周期全体を通して継続的に発生します。 オルガネラには、外部と内部の 2 つの膜があります。 内膜からクリステと呼ばれる襞が内側に伸びています。 内部空間は、細胞の主要な均質または微粒子物質であるマトリックスで満たされています。 これには、環状 DNA 分子、特定の RNA、カルシウムおよびマグネシウム塩の顆粒が含まれています。 酸化的リン酸化 (シトクロム b、c、a、および a3 の複合体) および電子伝達に関与する酵素は、内膜に固定されています。 これは、基質の酸化の化学エネルギーを、ATP、クレアチンリン酸などの形で蓄積するエネルギーに変換するエネルギー変換膜です。脂肪酸の輸送と酸化に関与する酵素は、外膜に集中しています。 ミトコンドリアは自己複製が可能です。

ミトコンドリアの主な機能は、好気性の生物学的酸化 (細胞による酸素を使用した組織呼吸) - エネルギー使用システムです。 有機物細胞内で徐々に放出されます。 組織呼吸の過程では、水素イオン (プロトン) と電子が、さまざまな化合物 (受容体と供与体) を介して酸素に順次移動します。

アミノ酸の異化の過程で、炭水化物、脂肪、グリセロール、二酸化炭素、水、アセチル補酵素A、ピルビン酸、オキサロ酢酸、ケトグルタル酸が形成され、クレブス回路に入ります。 結果として生じる水素イオンは、アデニンヌクレオチド - アデニン (NAD +) およびフラビン (FAD +) ヌクレオチドによって受け入れられます。 還元型補酵素である NADH と FADH は、5 つの呼吸複合体で表される呼吸鎖で酸化されます。

電子伝達の過程で、エネルギーはATP、リン酸クレアチン、その他のマクロ作動性化合物の形で蓄積されます。

呼吸鎖は、生物学的酸化の複雑なプロセス全体を実行する 5 つのタンパク質複合体によって表されます (表 10-1)。

  • 第1の複合体 - NADH-ユビキノンレダクターゼ（この複合体は25個のポリペプチドで構成され、そのうち6個の合成はmtDNAによってコードされています）;
  • 2番目の複合体 - コハク酸-ユビキノン酸化還元酵素（mtDNAによってのみコードされるコハク酸デヒドロゲナーゼを含む5〜6個のポリペプチドで構成されています）;
  • 3番目の複合体 - シトクロムC-酸化還元酵素（電子をコエンザイムQから複合体4に移動し、9〜10個のタンパク質で構成され、そのうちの1つの合成はmtDNAによってコードされます）;
  • 4番目の複合体 - シトクロムオキシダーゼ[mtDNAによってコードされる2つのシトクロム（aおよびa3）からなる];
  • 5 番目の複合体 - ミトコンドリア H + -ATPase (12-14 サブユニットで構成され、ATP 合成を実行します)。

さらに、ベータ酸化を受ける 4 つの脂肪酸の電子は、電子運搬タンパク質によって運ばれます。

ミトコンドリアでは、脂肪酸のベータ酸化という別の重要なプロセスが行われ、アセチル-CoAとカルニチンエステルが形成されます。 各脂肪酸酸化サイクルでは、4 つの酵素反応が発生します。

第 1 段階は、アシル CoA デヒドロゲナーゼ (短鎖、中鎖、長鎖) と 2 つの電子伝達体によって提供されます。

1963年、ミトコンドリアが独自の母性遺伝ゲノムを持っていることが発見されました。 それは、2 つのリボソーム RNA、22 のトランスファー RNA、および電子伝達鎖の酵素複合体の 13 のサブユニットをコードする、長さ 16,569 bp の単一の小さな環状染色体によって表されます (そのうち 7 つが複合体 1 に属し、1 つが複合体 3 に、3 つが複合体に属します)。 4、2 - 複合体へ 5)。 酸化的リン酸化のプロセスに関与するミトコンドリアタンパク質のほとんど (約 70) は核 DNA によってコードされており、構造遺伝子の制御下でミトコンドリアマトリックスで合成されるのはわずか 2% (13 ポリペプチド) です。

mtDNA の構造と機能は、核ゲノムのものとは異なります。 まず、核 DNA と比較して高い遺伝子密度を提供するイントロンが含まれていません。 第二に、ほとんどの mRNA には 5'-3' 非翻訳配列が含まれていません。 第三に、mtDNA にはその調節領域である D ループがあります。 レプリケーションは 2 段階のプロセスです。 mtDNAの遺伝コードと核のものとの違いも明らかになりました。 特に注目すべきは、 大きな数最初のコピー。 各ミトコンドリアには 2 ～ 10 個以上のコピーが含まれています。 細胞が何百、何千ものミトコンドリアを含むことができるという事実を考慮すると、最大 10,000 の mtDNA のコピーが存在する可能性があります。 それは突然変異に対して非常に敏感で、現在3種類のそのような変化が確認されています: mtDNA遺伝子をコードするタンパク質の点突然変異 (ミット-突然変異)、mtDNA-tRNA 遺伝子の点突然変異 (sy/7 突然変異)、および大規模な mtDNA 再編成 (p 突然変異)。

通常、ミトコンドリアゲノムの細胞遺伝子型全体は同一 (ホモプラスミー) ですが、突然変異が発生すると、ゲノムの一部は同一のままで、他の部分は変更されたままになります。 この現象はヘテロプラスミーと呼ばれます。 突然変異遺伝子の発現は、突然変異の数が特定の臨界レベル（しきい値）に達したときに発生し、その後、細胞の生体エネルギーのプロセスに違反します。 これは、最小限の障害で、最もエネルギーに依存する臓器や組織（神経系、脳、目、筋肉）が最初に苦しむという事実を説明しています.

英国の末期患者であるチャーリー・ガードは、両親が息子を助けることができることを期待して実験的な治療法を模索しているため、国際的な注目を集めています. しかし、この状態は何が原因で、なぜ体にこれほど壊滅的な影響を与えるのでしょうか?

チャーリー・ガードと両親

ニューヨーク・タイムズによると、チャーリーは2016年8月4日に生まれ、10月からロンドンのグレート・オーモンド・ストリート病院に入院している. 生後 11 か月の赤ちゃんは、自力で呼吸することができず、けいれんを起こし、目が見えず、耳も聞こえないと報告されています。 彼の両親は実験的治療のために彼を米国に連れて行きたいと思っていますが、医師は治療は役に立たず、チャーリーの苦しみを長引かせるだけであると述べて同意しません. 代わりに、病院は、最も人道的な解決策は安楽死であると結論付けました。

この事件により、親が子供を治療する権利についての議論が再開されました。 いくつかの 英国の裁判所病院側についた。 しかし、彼の両親は、病院が子供に別れを告げる時間を与えるために安楽死を遅らせたと言いました.

脳筋症性ミトコンドリア DNA 枯渇症候群は、栄養素をエネルギーに変換し、独自の DNA セットを持つミトコンドリア (細胞の「発電所」) 内にある DNA を維持するのに役立つ遺伝子の突然変異によって引き起こされます。

チャーリーの場合、突然変異は、このミトコンドリア DNA の作成に関与する RRM2B と呼ばれる遺伝子にあります。 突然変異は、ミトコンドリア DNA の量の減少につながり、ミトコンドリアの正常な機能を妨げます。

この病気は体の多くの臓器に影響を及ぼしますが、特にエネルギーを必要とする筋肉、脳、腎臓に影響を及ぼします。 これにより、筋肉の衰弱、小頭症（通常よりも小さい頭のサイズ）、腎臓の問題、発作、および難聴を引き起こす可能性があります. 呼吸に使われる筋肉の衰弱は深刻な呼吸障害につながる可能性があり、チャーリーの場合は換気が必要でした.

この病気は非常にまれです。 チャーリーのケースに先立って、この特定の形態のミトコンドリア DNA 枯渇症候群を患っていた赤ちゃんは、世界中で約 15 人だけでした。

通常、症状は非常に早期に始まります。 The Times によると、チャーリーは生後数週間で兆候を示し始めました。 そして、この状態の子供は通常、幼児期を超えて生き残ることはできません. RRM2B 遺伝子の変異によるミトコンドリア DNA 消耗症候群の 7 人の子供の症例に関する 2008 年のレビューでは、全員が生後 4 か月に達する前に死亡しました。

ワシントン大学のレビューによると、治療法はなく、栄養補給や呼吸を助ける換気の提供などの症状管理のみです.

チャーリーの両親は、息子がヌクレオシド療法と呼ばれる実験的治療を受けることを望んでいる. タイムズによると、この治療法は以前、TK2 変異として知られるミトコンドリア DNA 枯渇の軽度の形態の患者に使用されていました。 ただし、この治療法は RRM2B 変異に対して使用されたことはありません。 そして、この治療でガーズを助けることに最初に同意した医師でさえ、チャーリーが病気の進行した段階にあったため、治療がチャーリーを助ける可能性は低いと後で認めました.

ワシントン・ポストによると、最近、イタリアのバンビーノ・ジェス病院は、赤ちゃんを病院に移すことができるかどうか尋ねたが、グレート・オーモンド・ストリートは法的な理由を理由に、彼を移すことを拒否した. 英国のボリス・ジョンソン外相も、「この決定は、裁判所が支持する専門家の医学的助言に基づいている」と述べた。