ミトコンドリア原生生物のない例と損失の原因。 ミトコンドリア病
ミトコンドリア型病理遺伝の重要な特徴は次のとおりです。病気の母親のすべての子供に病状が存在する; – 病気の父親と健康な母親から健康な子供が生まれる。 これらの特徴は、ミトコンドリアが母親からのみ受け継がれるという事実によって説明されます。 受精卵における父親のミトコンドリアゲノムの割合は、ミトコンドリア0～4個のDNAであり、母親のゲノムは約2500個のミトコンドリアのDNAです。 さらに、受精後、父方の DNA 複製はブロックされます。
ミトコンドリアのゲノムが解読されました。 16,569 塩基対を含み、2 つのリボソーム RNA (12S および 16S)、22 のトランスファー RNA、および 13 のポリペプチドをコードします。 – 酸化的リン酸化の酵素複合体のサブユニット。 呼吸鎖の他の 66 のサブユニットは、核内にコード化されています。
疾患例ミトコンドリア型の遺伝 (ミトコンドリア病): 視神経萎縮 レバー、症候群 レイ（ミトコンドリア筋脳症）、MERRF（ミオクローヌスてんかん）、拡張型家族性心筋症。 ミトコンドリア型の病理遺伝（視神経萎縮症）を有する患者の血統 レーバー) 4世代の様子を図に示しました。 4–13。
インストール ファイル「PF Fig 04 13 Pedigree with mitochondrial type of inheritance of the Disease」を挿入します。
米.4–13 .-病気の遺伝のミトコンドリア型の血統. 丸 - 女性の性別、四角 - 男性の性別、くまおよび/または四角 - 病気。
臨床現場で最も一般的に遭遇する単一遺伝子疾患の例
フェニルケトン尿症
フェニルケトン尿症のすべての形態は、多くの酵素の欠乏の結果です。 それらの遺伝子は肝細胞で転写され、常染色体劣性遺伝形式で継承されます。 フェニルケトン尿症の最も一般的な形態は、フェニルアラニン 4-モノオキシゲナーゼ遺伝子 (フェニルアラニン 4-ヒドロキシラーゼ、フェニルアラニナーゼ) の変異で発生します。 最も一般的なタイプの突然変異 – 一塩基置換（ミスセンス、ナンセンス変異、スプライシング部位の変異）。 フェニルケトン尿症の主要な病原性リンク – 有毒な代謝産物（フェニルピルビン酸、フェニル酢酸、フェニル乳酸およびその他のケト酸）の組織への蓄積を伴う高フェニルアラニン血症。 これは、中枢神経系の損傷、肝機能の障害、タンパク質代謝、リポタンパク質と糖タンパク質、およびホルモン代謝につながります.
フェニルケトン尿症が出現: 興奮性および筋緊張亢進の増加、反射亢進および痙攣、アレルギー性皮膚炎の徴候、皮膚、毛髪、虹彩の色素沈着低下; 尿や汗の「ねずみ」臭、精神運動発達の遅延。 未治療の子供は、小頭症および精神遅滞を発症します。 これは病気の別名です。 – フェニルピルビン酸オリゴフレニア。
フェニルケトン尿症の治療食事療法の助けを借りて実行されます（食品中のフェニルアラニンの含有量を除いて、または減少させます）。 食事は診断の瞬間 (出生後 1 日目) から観察する必要があり、血中のフェニルアラニンの含有量を少なくとも 8 ～ 10 年間監視する必要があります。 (用語集付録の血友病の記事を参照)
症候群 マルファーナ
症候群の頻度 マルファーナこの症候群は常染色体優性遺伝形式で遺伝します。 症候群の原因 – フィブリリン遺伝子変異 ( FBN1）。 この遺伝子の約 70 の変異 (ほとんどがミスセンス型) が確認されています。 遺伝子の異なるエクソンの変異 FBN1中程度に顕著 (無症状) から重度まで、表現型にさまざまな変化を引き起こします。
マルファン症候群が出現結合組織への一般的な損傷（フィブリリンは、皮膚、肺、血管、腎臓、筋肉、軟骨、腱、靭帯の結合組織のマトリックスに広く存在するため）; 骨格損傷、背の高い身長、不釣り合いに長い手足、くも指症、心臓血管系の損傷、剥離性大動脈瘤、僧帽弁逸脱、目の損傷: 水晶体の脱臼または亜脱臼、虹彩の震え。
異常ヘモグロビン症 S
ヘモグロビン症 S (常染色体劣性遺伝) は、地球のいわゆるマラリア ベルトの国々で一般的です。 これは、HbS ヘテロ接合体が熱帯マラリアに耐性があるという事実によるものです。 特に、トランスコーカシアおよび中央アジアでは HbS キャリアが一般的であり、ロシアでは、ダゲスタンでヘテロ接合型 HbS キャリアの最大頻度が認められました。
HbSの理由は6塩基中1塩基の置換 ‑ m トリプレット (ミスセンス変異) ‑ グロビン鎖。 これにより、グルタミン酸がバリンに置き換わります。 このようなＨｂは溶解度が極めて低い。 結晶性タクトイドは、HbS から細胞内で形成されます。 それらは赤血球に鎌の形を与えます。 だから病名 – 「鎌状赤血球貧血」。
HbS のヘテロ接合保因者は、通常の状態では健康ですが、低 pO 2 (ケーソン作業、高地条件など) または低酸素血症 (心臓の先天性奇形、呼吸不全、長時間の麻酔など) では、溶血性貧血が発生します。
ホモ接合体は4から6まで重度の溶血性貧血に苦しんでいます ‑ 月齢。 鎌状の赤血球による毛細血管または細静脈の血栓症の結果として、栄養性潰瘍が発生し（多くの場合、下肢に）、腹痛、心臓、目の損傷が発生します。 骨関節系の病変、肝脾腫が特徴的です。
嚢胞性線維症
嚢胞性線維症は、粘性分泌物の蓄積と放出を伴う外分泌腺の多発性病変です。 新生児の嚢胞性線維症の発生率は 1:1500 ～ 1:2000 です。 嚢胞性線維症は、ヨーロッパで最も一般的な単一遺伝子疾患の 1 つです。 嚢胞性線維症は、常染色体劣性遺伝形式で遺伝します。 130 を超える変異対立遺伝子が知られています。 最も一般的な突然変異 – デルF508。 これにより、膜貫通の 508 位にフェニルアラニンが存在しなくなります。 調節タンパク質. 変異の種類とその局在に応じて、遺伝子の機能が完全にまたは部分的に損なわれる可能性があります。 同時に、上皮細胞の膜を介したCl - の移動の調節が乱れます（Cl - の輸送が阻害され、Na +が増加します）。
この疾患は、粘性分泌物による腺管の閉鎖によって特徴付けられます。これは、外分泌腺管の細胞によるNa +の再吸収の増加に関連して形成されます。 多くの場合、管に嚢胞が形成され、炎症が発生します。 慢性的な経過では、過剰な結合組織（硬化症）が腺に発生します。 新生児では、腸閉塞（胎便イレウス）がしばしば検出されます。 子供はほとんどの場合、肺または肺腸型の病気を発症します。 それは、吸収不良症候群（吸収不良症候群）の発症までの、繰り返される気管支炎、肺炎、肺気腫、ならびに腹部および頭頂部の消化障害によって明らかになります。 長い経過で、呼吸不全、肝硬変、門脈圧亢進症が発症し、しばしば死に至ります。
ヒトの遺伝性疾患-世代から世代へと受け継がれる病理学的突然変異による。 これらの変異は、X 性染色体または Y 性染色体と正常染色体の両方に局在する可能性があります。 最初のケースでは、病気の遺伝の性質は男性と女性で異なります.2番目のケースでは、遺伝子変異の遺伝のパターンに性別は関係ありません. 遺伝性疾患は2つのグループに分けられます : 染色体と遺伝子.
次に、遺伝病は次のように分類されます。 単一遺伝子および多因子. 前者の起源は、特定の遺伝子の突然変異の存在に依存します。 突然変異は、構造を破壊し、遺伝子によってコードされるタンパク質の量的含有量を増減させる可能性があります。
多くの場合、患者は変異タンパク質の活性もその免疫学的形態も示さない。 その結果、対応する代謝プロセスが中断され、患者のさまざまな臓器やシステムの異常な発達や機能につながる可能性があります。 多因子性疾患 - 病気の遺伝的素因を形成する有害な環境要因と遺伝的リスク要因の複合作用による。 このグループの疾患には、心血管系、呼吸器系、内分泌系およびその他の系に影響を与える慢性ヒト疾患の大部分が含まれます。 多くの感染症もこのグループの疾患に起因する可能性があり、多くの場合、感受性も遺伝的に決定されます。
ある程度の条件付きで、多因子性疾患は次のように分類できます。
先天奇形
一般的な精神および神経疾患
中年に多い病気。
多因子性の CDF- 口唇裂および口蓋裂、脊椎ヘルニア、幽門狭窄、無脳症および頭蓋脳ヘルニア、股関節脱臼、水頭症、尿道下裂、内反足、気管支喘息、真性糖尿病、胃および十二指腸の消化性潰瘍、関節リウマチ、膠原病。 遺伝病 - これは、単一遺伝子疾患に関連して使用される、遺伝子レベルでの DNA 損傷に起因する疾患の大きなグループです。 例:
フェニルケトン尿症 - フェニルアラニンヒドロキシラーゼの活性の急激な低下によるフェニルアラニンからチロシンへの変換の違反
アルカプトン尿症は、ホモゲンチシナーゼ酵素の活性が低下し、体の組織にホモテンチジン酸が蓄積することによるチロシン代謝の違反です。
眼皮膚白皮症 - 酵素チロシナーゼの合成の欠如によるものです。
ニーマン・ピック病 - 酵素スフィンゴミエリナーゼの活性低下、神経細胞の変性および神経系の破壊
ゴーシェ病は、酵素グルコセレブロシダーゼの欠乏による、神経系および細網内皮系の細胞におけるセレブロシドの蓄積です。
マルファン症候群クモの指、くも指症 - フィブリリンの合成に関与する遺伝子の突然変異による結合組織の損傷。
染色体疾患 - 個々の染色体のゲノム変異または構造変化によって引き起こされる疾患を含みます。 染色体疾患は、両親の一方の生殖細胞の突然変異に起因します。 例：非性染色体の常染色体数異常による疾患
ダウン症候群 - 染色体 21 のトリソミー、徴候には以下が含まれます: 認知症、成長遅延、特徴的な外観、皮膚の形の変化
Patau症候群 - 複数の奇形、白痴、しばしば - 多指症、生殖器官の構造の違反、難聴を特徴とする13番染色体のトリソミー。 ほとんどの患者は 1 年も生きられない
エドワーズ症候群 - 染色体18のトリソミー、下顎と口の開口部が小さく、眼瞼裂が狭くて短く、耳介が変形しています。 子供の 60% は生後 3 か月になる前に死亡し、1 年まで生きられるのはわずか 10% であり、主な原因は呼吸停止と心臓の混乱です。
性染色体数の違反に関連する疾患
Shereshevsky-Turner症候群 - 性染色体の分岐の違反による女性45 XOの1つのX染色体の欠如; 徴候には、低身長、性的な乳幼児期および不妊症、小顎症のさまざまな身体障害、短い首などが含まれます。
X染色体ポリソミー - トリソミー核47、XXX、テトラソミー48、XXXX、ペンタソミー49、XXXXXを含み、知能がわずかに低下し、好ましくないタイプのコースで精神病や統合失調症を発症する可能性が高くなります
Y 染色体ポリソミー - X 染色体ポリソミーと同様、トリソミー核 47、XYY、テトラソミー 48、XYYY、ペンタソミー 49、XYYYY を含み、臨床症状も X 染色体ポリソミーに類似しています。
クラインフェルター症候群 - 男児 47、XXY における X および Y 染色体のポリソミー; 48、XXYYなど、徴候：宦官体型、女性化乳房、顔面、脇の下、恥骨の発毛が弱い、性的幼児期、不妊。 精神発達は遅れていますが、知性は正常な場合があります。
倍数性による疾患三倍体、四倍体など。 その理由は、突然変異による減数分裂プロセスの違反です。その結果、娘の性細胞は、一倍体23の代わりに二倍体46セットの染色体、つまり男性では69個の染色体を受け取り、核型は69、XYYです、女性 - 69、XXX; ほとんどの場合、出生前に致命的です。
ミトコンドリア病- ミトコンドリアの機能の欠陥に関連する遺伝性疾患のグループで、真核細胞、特にヒトのエネルギー機能の破壊につながります。 ミトコンドリアの遺伝的、構造的、生化学的欠陥によって引き起こされ、組織の呼吸障害を引き起こします。 精子は核ゲノムの半分を受精卵に移し、卵子はゲノムの後半部分とミトコンドリアの両方を供給するため、雌雄の子供にのみ伝達されます。
例: 比較的一般的なものに加えて ミトコンドリアミオパシー 、 会う
ミトコンドリア 糖尿病難聴を伴う DAD、MIDD、
MELAS 症候群は、ミトコンドリアの MT-TL1 遺伝子の変異が原因である可能性がありますが、糖尿病と難聴は、ミトコンドリア病と他の原因の両方によって引き起こされる可能性があります。
レーバー遺伝性視神経症、思春期初期の失明を特徴とする
ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群
多発性硬化症および関連疾患
リー症候群または亜急性壊死性脳筋症：生物の正常な生後発達の発症後、この疾患は通常、生後1年の終わりに発症しますが、成人に現れることもあります. この疾患は身体機能の急速な喪失を伴い、痙攣、意識障害、認知症、および呼吸停止を特徴とします。
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ミトコンドリア病は、ミトコンドリアの構造的、遺伝的、または生化学的欠陥によって引き起こされる遺伝性疾患の異種グループであり、真核生物の細胞のエネルギー機能の破壊につながります。 ヒトでは、ミトコンドリア病は主に筋肉と神経系に影響を与えます。
| ICD-9 | 277.87 |
|---|---|
| メッシュ | D028361 |
| 病気DB | 28840 |
一般情報
別のタイプの病理としてのミトコンドリア病は、ミトコンドリアタンパク質の合成に関与する遺伝子の変異が発見された後、20世紀の終わりに特定されました。
1960 年代に発見されたミトコンドリア DNA の変異と、これらの変異によって引き起こされる疾患は、核とミトコンドリアの相互作用の障害 (核 DNA 変異) によって引き起こされる疾患よりも多く研究されています。
現在までに、医学で知られている少なくとも 50 の疾患がミトコンドリア障害に関連しています。 これらの病気の有病率は 1:5000 です。
種類
ミトコンドリアは独自の DNA を持つユニークな細胞構造です。
多くの研究者によると、ミトコンドリアは、内部共生生物（「所有者」の体内に住み、彼に利益をもたらす微生物）になった古細菌の子孫です。 真核細胞への導入の結果として、それらはゲノムの大部分を真核生物宿主の核に徐々に失うか、または移し、これは分類で考慮されます。 酸化的リン酸化の生化学反応への欠陥タンパク質の関与も考慮され、ミトコンドリアにATPの形でエネルギーを蓄えることが可能になります。
一般に受け入れられている単一の分類はありません。
ミトコンドリア病の一般化された現代の分類では、次のように区別されます。
- ミトコンドリア DNA の突然変異によって引き起こされる病気。 欠陥は、タンパク質、tRNA または rRNA の点突然変異 (通常は母性遺伝)、または構造再編成 (散発的 (不規則な) 重複および欠失) によって引き起こされる可能性があります。 これらは、顕著な遺伝性症候群を含む原発性ミトコンドリア病です - Kearns-Sayre 症候群、Leber 症候群、Pearson 症候群、NAPR 症候群、MERRF 症候群など。
- 核DNAの欠陥によって引き起こされる病気。 核変異は、酸化的リン酸化、電子伝達鎖の操作、基質の利用または輸送など、ミトコンドリアの機能を混乱させる可能性があります。 また、核 DNA の突然変異は、循環的な生化学的プロセスを確保するために必要な酵素の欠陥を引き起こします。クレブス サイクルは、酸素を使用するすべての細胞の呼吸における重要なステップであり、体内の代謝経路の交差点です。 このグループには、消化管ミトコンドリア病、ルフト症候群、フリードリヒ運動失調症、アルパー症候群、結合組織病、糖尿病などが含まれます。
- 核 DNA の障害およびこれらの障害によって引き起こされるミトコンドリア DNA の二次的変化の結果として生じる疾患。 二次欠陥は、ミトコンドリア DNA の組織特異的な欠失または重複、およびミトコンドリア DNA のコピー数の減少または組織におけるそれらの欠如です。 このグループには、肝不全、De Toni-Debre-Fanconi 症候群などが含まれます。
開発の理由
ミトコンドリア病は、細胞の細胞質 - ミトコンドリア - にあるオルガネラの欠陥によって引き起こされます。 これらのオルガネラの主な機能は、細胞質に入る細胞代謝の生成物からのエネルギーの生成であり、これは約80の酵素の関与により発生します。 放出されたエネルギーはATP分子の形で蓄えられ、機械エネルギーや生体電気エネルギーなどに変換されます。
ミトコンドリア病の原因は、酵素の1つの欠陥によるエネルギーの生成と蓄積の違反です。 まず第一に、慢性的なエネルギー欠乏症では、中枢神経系、心筋と骨格筋、肝臓、腎臓、内分泌腺など、最もエネルギーに依存する臓器や組織が苦しんでいます。 慢性的なエネルギー欠乏は、これらの臓器に病理学的変化を引き起こし、ミトコンドリア病の発症を引き起こします。
ミトコンドリア病の病因には独自の特徴があります。ミトコンドリアのオルガネラでは酸化還元プロセスが激しく、DNA に損傷を与えるフリーラジカルが形成されるため、ほとんどの変異はミトコンドリアの遺伝子で発生します。 ミトコンドリア DNA では、ヒストンタンパク質によって保護されていないため、損傷修復メカニズムは不完全です。 その結果、欠損遺伝子は核 DNA よりも 10 ～ 20 倍速く蓄積します。
変異した遺伝子はミトコンドリアの分裂の際に伝達されるため、1つの細胞でも異なるゲノムバリアントを持つオルガネラが存在します（ヘテロプラスミー）。 ヒトのミトコンドリア遺伝子が変異すると、変異 DNA と正常な DNA の混合物が任意の比率で観察されるため、同じ変異が存在する場合でも、ヒトのミトコンドリア病はさまざまな程度で発現します。 10% の欠陥のあるミトコンドリアの存在は、病理学的影響を与えません。
突然変異は 長い時間正常なミトコンドリアは、欠陥のあるミトコンドリアの機能の不足を初期段階で補うため、それ自体は現れません。 時間が経つにつれて、欠陥のあるオルガネラが蓄積し、病気の病理学的徴候が現れます。 初期の症状では、病気の経過はより深刻であり、予後は否定的かもしれません。
これらのオルガネラを含む細胞質は卵子に存在し、精子には実質的に存在しないため、ミトコンドリア遺伝子は母親からのみ伝達されます。
核 DNA の欠陥によって引き起こされるミトコンドリア病は、常染色体劣性遺伝、常染色体優性遺伝、または X 連鎖遺伝パターンによって伝染します。
病因
ミトコンドリアのゲノムは核の遺伝暗号とは異なり、細菌の遺伝暗号に非常によく似ています。 ヒトでは、ミトコンドリアゲノムは小さな環状 DNA 分子のコピーで表されます (その数は 1 から 8 の範囲です)。 各ミトコンドリア染色体は以下をコードします：
- ATPの合成に関与する13のタンパク質。
- ミトコンドリアでのタンパク質合成に関与するrRNAとtRNA。
約 70 のミトコンドリアタンパク質遺伝子が核 DNA 遺伝子によってコードされており、これによりミトコンドリア機能の集中的な調節が行われています。
ミトコンドリア病の病因は、ミトコンドリアで発生するプロセスに関連しています。
- 基質（グルコース代謝の最終産物である有機ケト酸ピルビン酸、および脂肪酸）の輸送による。 カルニチン パルミトイル トランスフェラーゼとカルニチンの影響下で発生します。
- 3つの酵素（ピルビン酸デヒドロゲナーゼ、リポ酸アセチルトランスフェラーゼ、リポアミドデヒドロゲナーゼ）の影響下で起こる基質の酸化を伴います。 酸化プロセスの結果として、クレブス回路に関与するアセチルCoAが形成されます。
- トリカルボン酸回路 (クレブス回路) では、エネルギー代謝の中心的な場所を占めるだけでなく、アミノ酸、炭水化物、およびその他の化合物の合成のための中間化合物も供給します。 サイクルのステップの半分は、エネルギーを放出する酸化プロセスです。 このエネルギーは、還元された補酵素 (非タンパク質性の分子) の形で蓄積されます。
- 酸化的リン酸化を伴う。 クレブス回路でピルビン酸が完全に分解された結果、呼吸電子伝達系（ETC）への電子の移動に関与する補酵素NADとFADが形成されます。 ETC はミトコンドリアと核ゲノムによって制御され、4 つの多酵素複合体を使用して電子伝達を実行します。 5 番目の多酵素複合体 (ATP 合成酵素) は、ATP の合成を触媒します。
病理学は、核 DNA 遺伝子の突然変異とミトコンドリア遺伝子の突然変異の両方で発生する可能性があります。
症状
ミトコンドリア病は、さまざまな臓器やシステムが病理学的プロセスに関与しているため、非常に多様な症状を特徴としています。
神経系と筋肉系は最もエネルギーに依存しているため、そもそもエネルギー不足に苦しんでいます.
筋肉系の損傷の症状には次のものがあります。
- 筋力低下による運動機能の低下または喪失 (ミオパシー症候群);
- 低血圧;
- 痛みと痛みを伴う筋肉のけいれん（けいれん）。
子供のミトコンドリア病は、運動後の頭痛、嘔吐、筋力低下によって現れます。
神経系への損傷は、次のように現れます。
- 精神運動発達の遅延;
- 以前に獲得したスキルの喪失;
- 発作の存在;
- 無呼吸の定期的な発生の存在;
- 繰り返される昏睡と体の酸塩基バランスの変化（アシドーシス）;
- 歩行障害。
思春期には、頭痛、末梢神経障害（しびれ、感覚喪失、麻痺など）、脳卒中様エピソード、病的不随意運動、めまいがあります。
ミトコンドリア病は、感覚器官の損傷も特徴としており、次のような症状が現れます。
- 視神経の萎縮;
- 眼瞼下垂および外眼筋麻痺;
- 白内障、角膜の混濁、色素性網膜変性;
- 青年期に見られる視野欠損;
- 難聴または感音性難聴。
ミトコンドリア病の徴候は、内臓の病変でもあります。
- 心筋症および心臓ブロック;
- 肝臓の病理学的拡大、その機能の侵害、肝不全;
- グルコース、アミノ酸およびリン酸塩の排泄の増加を伴う近位尿細管の病変;
- 嘔吐、膵機能障害、下痢、セリアック病。
赤血球の平均サイズが増加する大球性貧血、およびすべてのタイプの血液細胞の数の減少を特徴とする汎血球減少症もあります。
内分泌系の敗北には、次のものが伴います。
- 成長遅延および性的発達の違反;
- 低血糖および糖尿病;
- GH欠乏症を伴う視床下部-下垂体症候群;
- 甲状腺機能障害;
- 甲状腺機能低下症、リンとカルシウムの代謝障害、および.
診断
ミトコンドリア病の診断は、以下に基づいています。
- 既往歴研究。 ミトコンドリア病のすべての症状は非特異的であるため、診断は 3 つ以上の症状の組み合わせによって示唆されます。
- 持久力と強度のテストを含む身体検査。
- 視覚、反射、発話、認知能力の検査を含む神経学的検査。
- 最も有益なテストである筋肉生検、リン磁気共鳴分光法、その他の非侵襲的方法を含む特殊なサンプル。
- 脳損傷の徴候を検出できる CT および MRI。
- ミトコンドリア病を特定できるDNA診断。 以前に記載されていない変異は、直接 mtDNA シーケンスによって検出されます。
処理
ミトコンドリア病の効果的な治療法が活発に開発されています。 次の点に注意してください。
- チアミン、リボフラビン、ニコチンアミド、コエンザイムQ10（MELAS症候群に良い結果を示します）、ビタミンC、シトクロムCなどの助けを借りて、エネルギー代謝の効率を高めます.
- ミトコンドリア膜の損傷防止 フリーラジカル、α-リポ酸とビタミンE（抗酸化剤）、および膜保護剤（シチコリン、メチオニンなど）が使用されます。
治療には、代替エネルギー源としてのクレアチン一水和物、乳酸の減少、および運動も含まれます.
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いくつか 遺伝性疾患の血統核遺伝子の典型的なメンデル遺伝では説明できません。 それらは現在、突然変異によって引き起こされ、母性遺伝を示すことが知られています。 mitDNA の突然変異によって引き起こされる疾患は、ミトコンドリアの生物学と機能の独自の特徴に由来する多くの異常な特徴を示します。
ミトコンドリアゲノム
すべてではない RNA細胞内で合成されたタンパク質は、核のDNAによってコードされています。 小さいながらも重要な割合がミトコンドリアゲノムの遺伝子にコードされています。 このゲノムは、核ではなくミトコンドリア細胞小器官に位置する 16.5 キロベースの環状染色体で構成されています。 ほとんどの細胞には、数百の個々のミトコンドリアに分布する少なくとも 1000 の mitDNA 分子が含まれています。 重要な例外は成熟卵母細胞で、100,000 コピー以上の mitDNA を持ち、これらの細胞の全 DNA 量の 3 分の 1 を占めています。
ミトコンドリア染色体 37個の遺伝子が含まれています。 それらは、ミトコンドリア遺伝子転写産物の翻訳に必要な 13 のポリペプチド - 酸化的リン酸化酵素の成分、2 種類の rRNA および 22 の tRNA をコードしています。 酸化的リン酸化複合体の残りのポリペプチドは、核ゲノムによってコードされています。
で ミットDNA 100 以上の異なる再構成と 100 の異なる点変異が見つかりました。 病気の原因人間では、しばしば中枢神経系と筋骨格系に影響を与えます（たとえば、「引き裂かれた」赤い繊維を伴うミオクローヌスてんかん-MERRF）。 これらの突然変異によって引き起こされる疾患は、ミトコンドリアの 3 つの異常な特徴、すなわち複製分離、ホモプラスミーとヘテロプラスミー、および母性遺伝により、異なる遺伝様式を持っています。
ミトコンドリア染色体の複製分離
最初のユニークな機能 ミトコンドリア染色体- 46 核染色体の有糸分裂および減数分裂で観察される制御された分離の欠如。 細胞分裂の間、細胞の各ミトコンドリアにある多数の mitDNA のコピーがコピーされ、新しく合成されたミトコンドリアにランダムに分散します。 次に、ミトコンドリアは娘細胞にランダムに分布しています。 このプロセスは、複製分離として知られています。
ミトコンドリア染色体のホモプラスミーとヘテロプラスミー
遺伝学の第二の特徴 ミットDNAほとんどの細胞には、多くの mitDNA 分子のコピーが含まれているために発生します。 突然変異が mitDNA で発生すると、最初はミトコンドリア内の分子の 1 つだけに存在します。 複製分離中に、変異体 mitDNA を含むミトコンドリアは、変異体分子の複数のコピーを生成します。
分裂するとき、正常と変異の混合物を含む細胞 ミトコンドリアDNA、変異体と野生の mitDNA の非常に異なる割合を娘細胞に渡すことができます。 1 つの娘細胞は、正常なミトコンドリア DNA の純粋な集団または突然変異ミトコンドリア DNA の純粋な集団を含むミトコンドリアをランダムに取得できます (ホモプラスミーとして知られる状況)。 さらに、娘細胞は、突然変異の有無にかかわらずミトコンドリアの混合物を受け取ることができます (ヘテロプラスミー)。
変異の表現型発現以来 ミットDNAさまざまな組織を形成する細胞内の正常な mitDNA と変異体の mitDNA の相対的な割合に依存し、不完全な浸透度、さまざまな表現力、および多面発現性は、ミトコンドリア病の典型的な特徴です。
ミトコンドリアDNAの母性遺伝
特性によって定義される結果 mitDNA遺伝学、母性遺伝といいます。 通常、精子のミトコンドリアは胚には存在しないため、mitDNA は母親から受け継がれます。 したがって、mitDNA 変異がホモプラスミックである女性のすべての子供は変異を継承しますが、同じ変異を持つ男性の子孫はいずれも欠陥 DNA を継承しません。
母系遺伝 同質の mitDNA 突然変異レーバー遺伝性視神経症を引き起こします。
特徴 母系遺伝母親のヘテロプラスミーでは、医学的に重要な mitDNA 遺伝学の追加の特徴が特定されています。 第一に、発育中の卵母細胞では少数の mitDNA 分子が、その後成熟卵母細胞で見られる膨大な数に増加します。 この制限と、それに続く卵形成中の mitDNA の増殖は、ミトコンドリア遺伝学のいわゆる「ボトルネック」の特徴です。
そのため、変動率は 変異型 mitDNA 分子、ヘテロプラスミーを有する母親の子孫に見られる、少なくとも部分的には、卵形成におけるミトコンドリア染色体の一部のみの増加が原因で発生します。 変異型 mitDNA 分子の割合が高い母親は、変異型 mitDNA 分子の割合が高い卵子を産む可能性が高く、したがって、割合が低い母親よりも臨床的に影響を受ける子孫が多くなると予想されます。 母親が mitDNA の欠失のためにヘテロプラスミーを持っている場合、母親の遺伝には例外が 1 つあります。 理由は不明ですが、mitDNA 分子の欠失は、通常、臨床的に病気の母親から子供に受け継がれることはありません。
ミトコンドリアはほとんどの場合、独占的に遺伝しますが、 母親、ミトコンドリアミオパシーの患者における mitDNA の父方の遺伝の少なくとも 1 つの例があります。 したがって、散発的な mitDNA 変異が観察された患者では、まれに父方の mitDNA 遺伝の可能性を考慮する必要があります。
家族の正確な定義 血統患者さん一人ひとりに向き合う大切な仕事です。 血統は、典型的なメンデル遺伝パターンと、ミトコンドリアの突然変異と性的モザイク現象によって引き起こされるまれなものの両方を示すことができます。 または、どのタイプの継承にも対応しない家族のケースの複雑なバリアント。 遺伝の種類の決定は、発端者の診断を確立するために重要であるだけでなく、リスクがあり、検査とカウンセリングを必要とする家族内の他の個人を特定するためにも重要です。
困難にもかかわらず 細胞遺伝学的および分子分析家系図を含む正確な家族歴は、遺伝学者によって使用されており、すべての臨床医と遺伝コンサルタントが個別の患者ケアを計画する際に使用する基本的なツールであり続けています。
ミトコンドリア遺伝の特徴付け:
突然変異がホモプラスミックである女性は、この突然変異をすべての子供に伝えます。 同じ突然変異を持つ男性はそうではありません。
女性は、点突然変異と重複のためにヘテロプラスミックであり、それらをすべての子供に伝えます。 子孫の変異ミトコンドリアの割合、したがって発症のリスクと疾患の重症度は、母親の変異ミトコンドリアの割合に応じて大きく異なり、「ボトルネック」のミトコンドリアの数が少ないために偶然にも異なります。 「卵母細胞の成熟期。 通常、ヘテロプラスミック欠失は遺伝しません。
ヘテロプラスミック変異を有する患者のさまざまな組織における変異ミトコンドリアの割合は、大幅に異なる可能性があり、ミトコンドリア変異ヘテロプラスミーを伴う同じ家族で疾患のさまざまな症状を引き起こします。 多面発現性と可変表現性は、多くの場合、同じ家族の異なる患者で観察されます。
ミトコンドリアの病態と精神疾患の発症機序の問題
VS スコルコフ
ミトコンドリアの病態と精神疾患の病態生理の問題点
VS スコルコフ
モスクワ小児科および小児外科研究所、Rosmedtekhnologii
過去数十年にわたって、細胞エネルギー代謝障害の役割の研究に関連して、新しい方向性が医学で積極的に発展してきました - 普遍的な細胞小器官 - ミトコンドリアに影響を与えるプロセス。 この点で、「ミトコンドリア病」という概念が登場しました。
ミトコンドリアは多くの機能を果たしますが、その主な役割は、細胞呼吸の生化学的サイクルにおける ATP 分子の形成です。 ミトコンドリアで発生する主なプロセスは、トリカルボン酸サイクル、脂肪酸の酸化、カルニチン サイクル、呼吸鎖の電子伝達 (酵素複合体 I ～ IV を使用)、および酸化的リン酸化 (酵素複合体 V) です。 ミトコンドリアの機能不全は、細胞損傷の最も重要な (多くの場合初期の) 段階の 1 つです。 これらの障害は、細胞へのエネルギー供給の欠如につながり、他の多くの重要な機能を破壊します 代謝プロセス、細胞死までの細胞損傷のさらなる進展。 臨床医にとって、ミトコンドリア機能障害の程度の評価は、組織レベルで発生するプロセスの本質と程度に関するアイデアの形成と、病状の治療的修正のための計画の開発の両方に不可欠です。
「ミトコンドリア病」の概念は、20 世紀の終わりに、その直前に発見された遺伝性疾患のために医学で形成されました。その主な病因要因は、ミトコンドリアタンパク質の合成に関与する遺伝子の変異です。 まず、1960 年代初頭に発見されたミトコンドリア DNA の変異に関連する疾患が研究されました。 比較的単純な構造を持ち、細菌の環状染色体に似ているこの DNA は、詳細に研究されてきました。 ヒトミトコンドリア DNA (mitDNA) の完全な一次構造は 1981 年に発表され、1980 年代の終わりにはすでに、多くの遺伝性疾患の発症におけるその突然変異の主要な役割が証明されていました。 後者には、レーバー遺伝性視神経萎縮症、NARP 症候群 (神経障害、運動失調症、網膜色素変性症)、MERRF 症候群 (骨格筋に「引き裂かれた」赤い繊維を伴うミオクローヌスてんかん)、MELAS 症候群 (ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様エピソード) が含まれます。 、カーンズ・セイヤー症候群（網膜色素変性症、外眼筋麻痺、心臓ブロック、眼瞼下垂、小脳症候群）、ピアソン症候群（骨髄損傷、膵臓および肝機能障害）など。このような疾患の記述数は年々増加しています。 最新のデータによると、mitDNA 変異に関連する遺伝性疾患の累積頻度は、一般人口の 1:5000 に達します。
程度は低いですが、核ゲノムの損傷に関連する遺伝性ミトコンドリアの欠陥が研究されています。 今日まで、それらのうちの比較的少数しか知られていない（さまざまな形態の乳児ミオパシー、アルパー病、レイ病、バース病、メンケス病、カルニチン欠乏症候群、クレブス回路のいくつかの酵素、およびミトコンドリアの呼吸鎖）。 ミトコンドリアタンパク質の 98% の情報をコードする遺伝子は核内にあるため、その数ははるかに多いはずです。
一般に、ミトコンドリア機能の遺伝性障害によって引き起こされる疾患の研究は、人間のエネルギー代謝の医学的側面に関する現代の考え方に一種の革命をもたらしたと言えます。 理論的病理学と医療系統学への貢献に加えて、医療「ミトコンドリア学」の主な成果の 1 つは、効果的な診断ツールキット (多体系性ミトコンドリア不全症の臨床的、生化学的、形態学的、および分子遺伝学的基準) の作成でした。細胞エネルギー代謝の多体系障害を評価する。
精神医学に関しては、すでに20世紀の30年代に、統合失調症患者では運動後に乳酸レベルが急激に上昇するというデータが得られました。 後に、正式な科学的仮定の形で、エネルギー交換のいくつかの調節メカニズムがこの病気の「精神エネルギー」の欠如に関与しているという仮定が現れました. しかし、かなり長い間、そのような仮定は、控えめに言っても「科学的観点からは有望ではない」と認識されていました。 1965 年、S. Kety は次のように書いています。 しかし、その後の 40 年で状況は一変しました。 「ミトコンドリア医学」の成功は非常に説得力があり、精神科医を含むより広い範囲の医師の注目を集め始めました. 関連する研究数の一貫した増加の結果は、A. Gardner と R. Boles の研究に要約されています。 . タイトルに含まれる仮定の疑問形は、誇張された謙虚さの色合いを持っていました. 記事で提供された情報量は非常に多く、著者の論理は非常に完璧であり、「ミトコンドリア精神医学」の見通しについてもはや疑いの余地がありませんでした.
今日まで、精神疾患の病因におけるエネルギー過程の乱れの関与についての証拠のいくつかのグループがあります。 証拠の各グループについて、以下で説明します。
ミトコンドリア病における精神障害
不十分な ATP 産生に対する組織の閾値感受性の違いは、ミトコンドリア病の臨床像に重要な痕跡を残します。 この点で、神経組織は主に、最もエネルギーに依存する組織として注目されています。 ニューロンの ATP エネルギーの 40 ～ 60% は、ニューロンの外殻のイオン勾配の維持と神経インパルスの伝達に費やされます。 したがって、古典的な「ミトコンドリア病」における中枢神経系の機能障害は最も重要であり、主な症状を「ミトコンドリア脳筋症」と呼ぶ理由を与えます。 臨床的には、精神遅滞、けいれん、脳卒中のようなエピソードなどの脳障害が前面に出ました。 重度の身体障害と組み合わされたこれらの形態の病状の重症度は非常に大きく、特に人格や感情の変化に関連する他の軽度の障害は影に残る.
ミトコンドリア病における精神障害に関する情報の蓄積は、上記の障害に比べてかなり遅れて発生し始めました。 それにもかかわらず、現在、それらの存在を示す十分な量の証拠があります。 抑うつ性および双極性感情障害、幻覚、および人格の変化は、Kearns-Sayre 症候群、MELAS 症候群、慢性進行性外眼筋麻痺、および Leber 遺伝性視神経症で報告されています。
多くの場合、古典的な記号の開発 ミトコンドリア病中程度の重度の精神障害が先行します。 したがって、患者は最初に精神科医によって観察されることがあります。 このような場合、ミトコンドリア病の他の症状（羞明、めまい、疲労、筋力低下など）が心身症とみなされることがあります。 ミトコンドリア病理学の著名な研究者である P. チネリーは、D. ターンブルと共同で書いた記事の中で次のように指摘しています。 彼らは通常、反応性うつ病の形をとります... 診断が確立される前から、重度のうつ病と自殺未遂の症例を繰り返し観察してきました（記事の著者によって強調が追加されました）。
検討中の疾患における精神障害の真の役割を確立することの難しさは、精神医学的症状および症候群が、場合によっては困難な状況への反応として、他の場合には器質的な脳損傷の結果として見なされるという事実にも関連しています。後者の場合、「精神医学」という用語は一般的に使用されません)。
多くのレビューの資料に基づいて、証明されたミトコンドリア病の患者に記載されている精神障害のリストを以下に示します 1 。 これらの違反は、3 つのグループに分けることができます。 I.精神障害 - 幻覚（聴覚および視覚）、統合失調症および統合失調症様状態の症状、せん妄。 場合によっては、これらの障害は進行性の認知障害に続きます。 Ⅱ． 感情障害および不安障害 - 双極性および単極性の抑うつ状態 (最も頻繁に説明されます)、パニック状態、恐怖症。 III. 注意欠陥多動性障害の形での認知障害。 この症候群は、「ミトコンドリア」疾患と診断された患者だけでなく、その近親者にも報告されています。 特に、トランスファー RNA 遺伝子の領域にある mitDNA の 1 つのヌクレオチド ペアの欠失に基づく疾患が、注意欠陥多動性障害の形で男子学生時代に最初に現れた場合について説明します。 ミトコンドリア脳筋症の進行により、この患者は 23 歳で死亡しました。 IV. 人格障害。 このような障害は、分子遺伝学的研究によって診断が確認された多くの症例で報告されています。 原則として、パーソナリティ障害は認知障害の後に発症します。 トランスファー RNA 遺伝子の領域に mitDNA の点変異を有する患者の自閉症の 1 例を説明します。
ミトコンドリアおよび精神疾患に特徴的な共通の特徴
私たちは、いくつかの精神疾患とミトコンドリア症候群の特定の臨床的類似性、およびそれらの遺伝の一般的なタイプについて話している.
まず第一に、特定の精神疾患、特に双極性障害の母性遺伝の症例の有病率に関するデータに注意が向けられています。 このような遺伝は常染色体のメカニズムでは説明できず、双極性障害患者の男性と女性の数が同数であることから、この場合 X 連鎖遺伝が可能である可能性は低くなります。 これについての最も適切な説明は、mitDNA を介した遺伝情報の伝達の概念である可能性があります。 また、統合失調症患者では母性遺伝の傾向があります。 確かに、この点に関して、私たちの文脈で使用される別の説明があります。この傾向は、パートナーを探す際に異なる性別の患者の不平等な条件が原因である可能性があると想定されています.
ミトコンドリアと一部の精神疾患との関連を間接的に確認することは、それらの臨床症状の周期性への傾向でもあります。 双極性障害などの病気では、これは常識です。 しかし、現在、ミトコンドリア学においても、筋力低下状態の臨床症状の超、概日、および季節的リズムに関するデータが蓄積され始めています。 この特徴は、彼らの病理学的ミトコンドリア細胞障害の 1 つである「周期性嘔吐症候群」の名前さえも決定しました。
最後に、疾患の 2 つのグループの考慮された類似性は、付随する身体的徴候に現れます。 聴覚障害、筋肉痛、疲労、片頭痛、過敏性腸症候群など、精神科医によく知られている心身症の症状は、ミトコンドリア病の複合症状として常に説明されています。 A. Gardner と R. Boles が書いているように、「ミトコンドリアの機能不全が特定の精神疾患の発症の危険因子の 1 つである場合、これらの併存する身体症状は、「コミュニケーション障害」の発現ではなく、ミトコンドリアの機能不全の結果である可能性があります」心気症パターン」または「二次獲得」（「二次利得」）」。 そのような用語は、精神障害の身体化の現象を指すために使用されることがあります。
結論として、もう 1 つの類似点を指摘します。磁気共鳴画像法を使用して決定された白質密度の増加は、双極性感情障害および遅発性の大うつ病だけでなく、ミトコンドリア脳症の虚血性変化の場合にも見られます。
精神疾患におけるミトコンドリア機能障害の兆候
統合失調症
上記のように、統合失調症におけるエネルギー代謝の違反を示す乳酸アシドーシスおよびその他の生化学的変化の徴候の言及は、20世紀の30年代から現れ始めました。 しかし、1990 年代以降、関連する研究の数が特に顕著に増加し始め、実験室での研究の方法論的レベルも高まり、多くのレビュー出版物に反映されました。
公開された作品に基づいて、D. Ben-Shachar と D. Laifenfeld は、統合失調症におけるミトコンドリア障害のすべての兆候を 3 つのグループに分類しました。1) ミトコンドリアの形態学的障害。 2) 酸化的リン酸化システムの違反の兆候; 3) ミトコンドリアタンパク質の原因となる遺伝子の発現の障害。 この分割は、他の作品の例によってサポートできます。
L. Kung と R. Roberts は、統合失調症患者の脳組織の剖検により、前頭皮質、尾状核、および被殻のミトコンドリアの数が減少していることを明らかにしました。 同時に、抗精神病薬で治療された患者ではそれほど顕著ではないことが指摘されたため、著者らは、抗精神病薬療法の影響下での脳内のミトコンドリアプロセスの正常化について話すことが可能であると考えました. これは、N. S. の記事に言及する理由になります。 コロミーツとN. 統合失調症の黒質領域のシナプス前軸索終末におけるミトコンドリア過形成に関するUranova。
L.Cavelierら。 、統合失調症患者の脳の剖検材料を調べると、尾状核の呼吸鎖のIV複合体の活性の低下が明らかになりました。
これらの結果により、統合失調症の病因におけるミトコンドリア機能障害の一次的または二次的役割を示唆することができました。 しかし、研究された剖検材料は抗精神病薬で治療された患者に関連しており、当然のことながら、ミトコンドリア障害は薬物曝露に関連していました. そのような仮定は、しばしば根拠のないものではないことに注意してください。 いろいろな体および精神疾患およびその他の疾患のシステム。 神経弛緩薬自体の影響の可能性に関しては、統合失調症患者の乳酸アシドーシスの傾向が、出現のほぼ20年前の1932年に発見されたことを思い出してください.
統合失調症患者の血小板やリンパ球など、脳の基底核やその他の組織要素だけでなく、前頭皮質や側頭葉皮質にも呼吸鎖のさまざまな成分の活性の低下が見られました。 これにより、ミトコンドリア不全の多体系性について話すことが可能になりました。 S.ワットリー等。 、特に、前頭皮質では複合体IVの活動が減少し、側頭葉では複合体I、III、およびIVが減少することが示されました。 大脳基底核-IおよびIII複合体では、小脳に変化は見られませんでした。 ミトコンドリア内酵素であるクエン酸シンターゼの活性は、研究されたすべての領域の対照値に対応し、統合失調症に対して得られた結果の特異性について話す根拠を与えたことに注意する必要があります。
検討された研究に加えて、1999 年から 2000 年に実施された研究を挙げることができます。 J.プリンスらの作品。 統合失調症患者の脳のさまざまな部分における呼吸複合体の活動を研究した人。 これらの著者は、複合体 I の活性に変化の兆候は見られませんでしたが、複合体 IV の活性は尾状核で減少していました。 同時に、複合体IIの活性と同様に、後者は、殻と側坐核で増加しました。 さらに、シェル内の複合体 IV の活性の増加は、感情および認知機能障害の重症度と有意に相関していましたが、運動障害の程度とは相関していませんでした。
上に引用したほとんどの作品の著者は、エネルギー代謝障害の徴候を神経弛緩薬の影響に帰していることに注意する必要があります。 2002 年に、この点に関して非常に興味深いデータが A. Gardner らによって発表されました。 抗精神病薬で治療された統合失調症患者とそれらで治療されていない統合失調症患者の筋生検標本におけるミトコンドリア酵素とATP産生。 彼らは、ミトコンドリア酵素の活性と ATP 産生の減少が、抗精神病薬を受けていない 8 人中 6 人の患者で発見され、ATP 産生の増加が抗精神病薬治療を受けている患者で発見されたことを発見しました。 これらのデータは、L. Kung と R. Roberts による初期の結論をある程度裏付けています。
2002 年には、別の注目すべき研究の結果が発表されました。 統合失調症患者 113 人の血小板中の呼吸鎖の複合体 I の活性を、健康な 37 人の患者と比較して研究しました。 患者は 3 つのグループに分けられました: グループ 1 - 急性精神病エピソード、グループ 2 - 慢性活動型、およびグループ 3 - 残留統合失調症。 その結果、コンプレックス I の活性は、グループ 1 および 2 の患者ではコントロールと比較して有意に増加し、グループ 3 の患者では減少したことが示されました。病気。 同じ RNA およびタンパク質材料中の複合体 I のフラビンタンパク質サブユニットの研究でも、同様の変化が得られました。 したがって、この研究の結果は、統合失調症における多系統ミトコンドリア障害の可能性が高いことを確認しただけでなく、著者が疾患モニタリングのための適切な実験方法を推奨することを可能にしました.
2004 年の 2 年後、D. Ben-Shachar 等。 統合失調症の病因に重要な役割を果たしているミトコンドリアの呼吸鎖に対するドーパミンの影響に関する興味深いデータを発表しました。 ドーパミンは、複合体 I の活動と ATP 産生を阻害できることがわかっています。 同時に、IVおよびV複合体の活性は変化しません。 ドーパミンとは異なり、ノルエピネフリンとセロトニンは ATP 産生に影響を与えないことが判明しました。
注目に値するのは、ミトコンドリア呼吸鎖の複合体 I の機能不全に関する上記の研究で強調されていることです。 この種の変化は、ミトコンドリア活性の比較的穏やかな乱れを反映している可能性があり、エネルギー代謝の機能的調節の観点からは、シトクロムオキシダーゼ活性の大幅な（細胞にとって致死に近い）低下よりも重要です。
ここで、統合失調症におけるミトコンドリア病理学の遺伝的側面について簡単に考えてみましょう.
1995年～1997年 L.Cavelierら。 mitDNA の「正常な欠失」のレベル (4977 塩基対の最も一般的な欠失であり、サブユニット I、IV、および V 複合体の遺伝子に影響を与え、カーンズ-セイヤー症候群などのいくつかの深刻なミトコンドリア病の根底にある. ) は統合失調症患者の脳の検死材料で変化せず、年齢とともに蓄積せず、シトクロムオキシダーゼ活性の変化と相関しません。 統合失調症患者のミトコンドリアゲノムを配列決定することにより、このグループの研究者は、対照とは異なるシトクロム b 遺伝子多型の存在を示しました。
これらの年には、R. Marchbanks らのグループによる一連の作品も出版されました。 統合失調症の前頭皮質における核およびミトコンドリア RNA の両方の発現を研究した。 彼らは、対照から拡大されたすべての配列がミトコンドリア遺伝子に関連していることを発見しました。 特にシトクロムオキシダーゼの第2サブユニットのミトコンドリア遺伝子の発現が有意に増加した。 他の 4 つの遺伝子は、ミトコンドリアのリボソーム RNA に関連していました。
統合失調症の 300 例を調べた日本の研究者は、3243AG 変異の徴候を発見しませんでした (これは MELAS 症候群のコンプレックス I の違反を引き起こします)。 K. Gentry と V. Nimgaonkar の研究では、統合失調症の複合体 I、シトクロム b、およびミトコンドリア リボソームの 2 番目のサブユニットのミトコンドリア遺伝子に変異頻度の増加は見られませんでした。
R.マーチバンクス等。 は、統合失調症の男性患者に見られ、女性には見られなかった mitDNA の 12027 ヌクレオチド ペア (複合体 I の 4 番目のサブユニットの遺伝子) に変異を発見しました。
R. Karry らによって、統合失調症患者の前頭前野および視覚野における複合体 I の 3 つの核遺伝子の特性が研究されました。 . 彼らは、いくつかのサブユニットの転写と翻訳が前頭前皮質で減少し、視覚野で増加することを発見しました（著者は統合失調症の「低前頭症」の概念に従ってこれらのデータを解釈しました）。 抗精神病薬で治療された統合失調症患者の海馬組織の遺伝子（ミトコンドリアタンパク質の遺伝子を含む）の研究では、変化は見られませんでした。
日本人研究者 K. Iwamoto et al. 、抗精神病薬による治療に関連して統合失調症の前頭前野皮質のミトコンドリアタンパク質の遺伝情報に関与する遺伝子の変化を研究し、細胞エネルギー代謝に対する薬物効果を支持する証拠を得ました。
上記の結果は、W. Katon らによってレビューされた生体内研究のデータによって補足することができます。 : 磁気共鳴分光法を使用してリン同位体 31P の分布を調べると、統合失調症患者の脳の大脳基底核と側頭葉における ATP 合成レベルの低下が明らかになりました。
うつ病と双極性感情障害
日本人研究者 加藤隆太ほか 磁気共鳴分光法により、治療を受けていない患者を含む双極性障害患者の脳の前頭葉における細胞内pHとクレアチンリン酸レベルの低下が明らかになりました。 同じ著者は、リチウム療法に耐性のある患者の側頭葉のクレアチンリン酸レベルの低下を明らかにしました. 他の著者は、大うつ病患者の前頭葉と大脳基底核の ATP レベルの低下を発見しました。 一部のミトコンドリア病の患者でも同様の徴候が観察されたことに注意してください。
分子遺伝学的データに関しては、多くの研究の結果が、気分障害の発症における mitDNA 欠失の関与に関する証拠がないことを示していることにすぐに注意する必要があります。
mitDNA 多型の多くの研究は、双極性障害患者と対照群から検査された患者のハプロタイプの違いの事実に加えて、前者に特徴的ないくつかの変異、特に位置 5178 と 10398 を明らかにしました -両方の位置は、複雑な I 遺伝子のゾーンにあります。
ミトコンドリアだけでなく、核のものでも、複合体Iの遺伝子に変異が存在するという報告があります。 そのため、双極性障害の患者から得られたリンパ芽球様細胞の培養では、18 番目の染色体 (18p11) に局在し、複合体 I のサブユニットの 1 つをコードする NDUFV2 遺伝子に変異が見つかりました。 双極性障害患者の MitDNA 配列決定により、複合体 I にも属する ND1 サブユニット遺伝子の 3644 位に特徴的な変異が明らかになりました。 双極性障害患者の視覚野の複合体 I のいくつかのサブユニットで、翻訳レベルの増加 (転写レベルではない) が発見されています。 他の研究の中から、呼吸鎖の遺伝子が調査され、それらの分子遺伝的障害が双極性障害患者の前頭前皮質と海馬で発見された2つの研究を引用します。 A.ガードナーらの作品の1つ。 大うつ病患者では、ミトコンドリア酵素の多くの障害と骨格筋組織のATP産生レベルの低下が明らかになりましたが、ATP産生の低下の程度と 臨床症状精神障害。
その他の精神障害
他の精神疾患におけるミトコンドリア機能障害に関する研究はほとんどありません。 それらのいくつかは、レビューの前のセクションで言及されました。 ここでは、特に P. Filipek らの研究について言及します。 、自閉症と領域 15q11-q13 の 15 番目の染色体の突然変異を持つ 2 人の子供を説明しました。 両方の子供は、中等度の運動発達遅延、無気力、重度の低血圧、乳酸アシドーシス、複合体 III の活動の低下、および筋線維のミトコンドリア過剰増殖を示しました。 この研究は、ゲノムの特定の領域に病因学的に関連する疾患の複合症状におけるミトコンドリア障害を初めて記述したという事実で注目に値します。
精神疾患の病因におけるミトコンドリア障害の役割の可能性に関する系図データ
上記で、母性遺伝の症例の頻度の増加など、多くの精神疾患の特徴についてすでに言及しましたが、これは、病因におけるミトコンドリア病理学の関与を間接的に示している可能性があります。 ただし、文献には後者のより説得力のある証拠があります。
2000 年には、F. McMahon らによって得られたデータが公開されました。 血縁関係のない 9 人の発端者のミトコンドリアゲノム全体の配列を決定した人で、全員が双極性障害の母性感染症を持つ大家族の出身でした。 コントロールファミリーと比較して、ハプロタイプに明らかな違いはありませんでした。 ただし、mitDNA の一部の位置 (709、1888、10398、および 10463) では、病気の人と健康な人の間の不均衡が見つかりました。 同時に、10398A の mitDNA 多型が双極性障害の発症の危険因子であることを示唆した日本人著者のデータと、10398 位のデータが一致していることに注目することができます。
精神障害の発症におけるミトコンドリア機能不全の役割の最も重要な家系学的証拠は、古典的なミトコンドリア病の患者には、中等度の精神障害を持つ親族 (より多くの場合、母体側) がいるという事実です。 そのような障害の中でも、不安や抑うつがしばしば挙げられます。 それで、J.Shoffnerらの仕事で。 「ミトコンドリア」患者の母親のうつ病の重症度は、対照群の 3 倍であることがわかりました。
注目に値するのは、B. バーネットらの研究です。 ミトコンドリア病の患者とその家族の匿名調査を12か月間実施した. 質問の中には、患者の両親と近親者（父系と母系）の健康状態に関するものもありました。 したがって、ミトコンドリア病の母性遺伝が疑われる 55 家族 (グループ 1) と非母性遺伝様式が疑われる 111 家族 (グループ 2) が研究されました。 その結果、母方の患者の近親者は、父方の患者と比較して、いくつかの病態の頻度が高かった。 その中には、片頭痛や過敏性腸症候群とともに、うつ病が含まれていました。 グループ 1 では、腸の機能障害、片頭痛、およびうつ病が、調査対象の家族の母親のより大きな割合 (それぞれ 60、54、および 51%) で観察されました。 2番目のグループ - それぞれ16、26、12％（p<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.
精神疾患におけるミトコンドリア病態の薬理学的側面
精神医学で使用される薬物がミトコンドリア機能に及ぼす影響
レビューの前のセクションでは、治療の問題について簡単に触れました。 特に、ミトコンドリア機能に対する抗精神病薬の影響の可能性の問題が議論されました。 クロルプロマジンやその他のフェノチアジン誘導体、および三環系抗うつ薬は、脳組織のエネルギー代謝に影響を与える可能性があることがわかりました。脳の特定の領域で酸化的リン酸化のレベルを低下させ、酸化とリン酸化を分離し、複雑な I と ATPase は、ATP の利用レベルを下げます。 ただし、この分野の事実の解釈には細心の注意が必要です。 したがって、神経弛緩薬の影響下での酸化とリン酸化の脱共役は、脳のすべての領域で決して認められたわけではありません（皮質、視床、および尾状核では決定されていません）。 さらに、神経遮断薬によるミトコンドリア呼吸の刺激に関する実験データがあります。 レビューの前のセクションでは、ミトコンドリア機能に対する抗精神病薬のプラスの効果を証明する研究も紹介しています.
カルバマゼピンとバルプロ酸は、ミトコンドリア機能を抑制する能力で知られています。 カルバマゼピンは脳内の乳酸レベルの上昇をもたらし、バルプロ酸は酸化的リン酸化のプロセスを阻害することができます。 セロトニン再取り込み阻害剤の実験的研究では、同じ種類の効果が（高用量でのみ）明らかにされました.
双極性障害の治療に広く使用されているリチウムも、明らかに、細胞のエネルギー代謝のプロセスにプラスの効果をもたらす可能性があります。 ナトリウム イオンと競合し、ミトコンドリアのカルシウム ポンプの調節に関与しています。 A. Gardner と R. Boles はレビューの中で、ミトコンドリアのカルシウム代謝の有名な専門家である T. Gunter の言葉を引用しています。T. Gunter は、リチウムが「このシステムがさまざまな条件や ATP のさまざまなニーズに適応する速度に影響を与える可能性がある」と考えています。 さらに、リチウムはアポトーシスカスケードの活性化を低下させると仮定されています。
A. Gardner と R. Boles は、上記の総説で、向精神薬が症状にプラスの効果を及ぼすことを示す多くの間接的な臨床的証拠を引用しています。 したがって、クロルプロマジンおよび他の抗精神病薬の静脈内投与は、片頭痛を軽減します。 片頭痛、周期性嘔吐症候群、過敏性腸症候群の治療における三環系抗うつ薬の有効性はよく知られています。 カルバマゼピンとバルプロ酸は、神経痛や片頭痛を含むその他の疼痛症候群の治療に使用されます。 リチウムおよびセロトニン再取り込み阻害剤も片頭痛の治療に有効です。
上記のかなり矛盾した情報を分析すると、向精神薬は間違いなく脳のエネルギー交換とミトコンドリアの活動のプロセスに影響を与えることができると結論付けることができます. さらに、この影響は独特の刺激や抑制ではなく、むしろ「調節」です。 同時に、脳の異なる部分のニューロンでは異なる場合があります。
前述のことは、脳のエネルギー不足は、おそらく、主に病理学的プロセスによって特に影響を受ける領域に関係していることを示唆しています.
精神障害における向エネルギー薬の有効性
検討中の問題の側面では、ミトコンドリア症候群の精神病理学的要素の減少または消失の証拠を得ることが重要です。
この点で、まず鈴木達也らのメッセージが注目に値する。 MELAS症候群の背景にある統合失調症様疾患の患者について。 コエンザイムQ10とニコチン酸の塗布後、患者の無言症は数日間消失した。 また、MELAS 症候群の 19 歳の男性におけるジクロロアセテート (「ミトコンドリア医学」で乳酸値を下げるためによく使用される) の成功を、聴覚および視覚を伴うせん妄の画像への影響と関連させて報告する論文もあります。幻覚。
文献には、点突然変異 3243 mitDNA が検出された MELAS 症候群の患者の病歴の説明も含まれています。 この患者は、幻聴と迫害の妄想を伴う精神病を発症しましたが、低用量のハロペリドールで 1 週間以内に管理されました。 しかし、彼は後に無言症と感情の鈍さを発症し、ハロペリドールによる治療には反応しませんでしたが、160 mg /日の用量でイデベノン（コエンザイムQ10の合成類似体）による1か月の治療後に消失しました. 別のMELAS症候群の患者では、1日70mgのコエンザイムQ10が迫害マニアや攻撃的な行動に対処するのに役立ちました. MELAS 症候群の治療におけるコエンザイム Q10 の使用の成功もこの作品で述べられています。私たちは、脳卒中のようなエピソードを予防しただけでなく、頭痛、耳鳴り、精神病のエピソードも止めた患者について話しているのです。
精神疾患患者におけるエナジートロピック療法の有効性に関する報告もあります。 このように、治療抵抗性うつ病の23歳の患者が記載されており、その重症度は、コエンザイムQ10を1日90 mgの用量で2か月使用した後、大幅に減少しました. 似たような事例が作品に描かれています。 カルニチンをエネルギー代謝補因子と組み合わせて使用すると、自閉症の治療に効果的であることが証明されました.
したがって、現代の文献には、精神障害の病因におけるミトコンドリア障害の重要な役割の証拠がいくつかあります. このレビューでは、ミトコンドリア障害の重要性がすでに証明されている高齢者の神経変性疾患について詳しく説明しなかったことに注意してください。その検討には別の出版物が必要です。
上記のデータに基づいて、ミトコンドリア病を扱う精神科医と専門家の努力を組み合わせる必要性が生じたと主張することができます.細胞エネルギー代謝の障害に関連する疾患の研究。 この側面では、新しい診断 (臨床および検査) アプローチと新しい治療法の開発の両方に注意が必要です。
対応する説明の中で、MELAS症候群の発症の一般的に認識されている原因である、検出されたmitDNA 3243AG変異を伴う症例が大きな場所を占めていることに注意する必要があります。
文学