Diagnóstico de enfermedades mitocondriales. Patología mitocondrial en niños

Introducción(características de las mitocondrias humanas). Una característica del funcionamiento de las mitocondrias es la presencia de su propio genoma mitocondrial: ADN mitocondrial circular (ADNmt) que contiene 37 genes cuyos productos están involucrados en el proceso de producción de energía en la cadena respiratoria de las mitocondrias. El mtDNA se encuentra en la membrana interna de las mitocondrias y consta de cinco complejos enzimáticos conjugados, que tienen un total de 86 subunidades. Están codificadas principalmente por genes nucleares (ADNn), pero siete subunidades del primer complejo enzimático (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), una del tercero (citocromo b), tres del cuarto (COI , COII, COIII) y dos de la quinta (ATPasa 6 y 8) están codificadas por genes estructurales de mtDNA. Por lo tanto, los complejos enzimáticos (es decir, proteínas) codificados tanto por genes nucleares (nDNA) como mitocondriales (mtDNA) están involucrados en proporcionar diversas funciones bioquímicas de las mitocondrias.

Nota! Los principales procesos bioquímicos que se relacionan con el metabolismo energético y ocurren en las mitocondrias son: el ciclo de los ácidos tricarboxílicos (ciclo de Krebs), la beta-oxidación de los ácidos grasos, el ciclo de la carnitina, el transporte de electrones en la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa. Cualquiera de estos procesos puede verse alterado y causar insuficiencia mitocondrial.

Causa de la enfermedad mitocondrial (en adelante MB). Las principales propiedades del genoma mitocondrial son la herencia citoplasmática de genes, la ausencia de recombinaciones (es decir, la reorganización del material genético a través del intercambio de segmentos individuales, regiones, dobles hélices de ADN) y una alta tasa de mutación. El genoma mitocondrial se caracteriza por una pronunciada inestabilidad y una alta tasa de sustituciones de nucleótidos, en promedio 10 a 17 veces mayor que la tasa de mutación de los genes nucleares, y las mutaciones somáticas a menudo ocurren en él durante la vida de un individuo. La causa inmediata del inicio y desarrollo de la disfunción mitocondrial radica en defectos en el sistema de fosforilación oxidativa, la imperfección de los mecanismos de reparación, la ausencia de histonas y la presencia de radicales libres El oxígeno es un subproducto de la respiración aeróbica.

Las mutaciones en el genoma mitocondrial se caracterizan por el fenómeno [ !!! ] heteroplasmia, en la que (debido a la especificidad de la herencia mitocondrial), como resultado de la división celular, la distribución (que varía ampliamente, del 1 al 99%) del ADNmt mutante entre las células hijas se produce de manera aleatoria y desigual, como resultado de qué copias de mtDNA llevan alelo normal y/o mutante. Al mismo tiempo, diferentes tejidos del cuerpo o áreas vecinas del mismo tejido pueden diferir en el grado de heteroplasmia, es decir, según el grado de presencia y proporción en las células del cuerpo de mitocondrias con mtDNA mutante y normal (en generaciones posteriores, algunas células pueden tener solo mtDNA normal, otra parte solo mutante y una tercera parte, ambos tipos de mtDNA) . El contenido de mitocondrias con mtDNA mutante aumenta gradualmente. Debido a este "período de retraso" (del inglés "lag" - demora), los futuros pacientes a menudo alcanzan la madurez sexual (y dan descendencia, casi siempre con las mismas mutaciones en el ADNmt). Cuando el número de copias mutantes de mtDNA en una célula alcanza un cierto umbral de concentración, el metabolismo energético en las células se ve significativamente afectado y se manifiesta en forma de enfermedad (nota: una característica de los MB hereditarios a menudo es ausencia completa cualquier signo patológico al comienzo de la vida del paciente).

Nota! La heteroplasmia se caracteriza por la existencia simultánea de mtDNA mutante y normal en la misma célula, tejido u órgano, lo que determina la gravedad, la naturaleza y la edad de la manifestación de MB. El número de mtDNA alterado también puede aumentar con la edad bajo la influencia de varios factores y gradualmente alcanzar un nivel que puede causar manifestaciones clínicas de la enfermedad.

De acuerdo con las características anteriores del genoma mitocondrial doble, el tipo de herencia MB puede ser diferente. Dado que el mtDNA en el cuerpo es casi exclusivamente de origen materno, cuando una mutación mitocondrial se transmite a la descendencia, se produce un tipo de herencia materna en el pedigrí: todos los hijos de una madre enferma se enferman. Si se produce una mutación en un gen nuclear (ADNn) que codifica la síntesis de una proteína mitocondrial, la enfermedad se transmite según las leyes mendelianas clásicas. A veces, una mutación del mtDNA (generalmente una deleción) ocurre de novo en una etapa temprana de la ontogenia y luego la enfermedad se manifiesta como un caso esporádico.

Nota! Actualmente, se sabe que más de 100 mutaciones puntuales y varios cientos de reordenamientos estructurales del mtDNA están asociados con síndromes neuromusculares característicos y otros síndromes mitocondriales, que van desde letales en el período neonatal de la vida hasta enfermedades de aparición tardía.

Definición. MB se puede caracterizar como enfermedades causadas por defectos genéticos y bioquímicos estructurales de las mitocondrias y acompañadas por una violación de la respiración tisular y, como resultado, un defecto sistémico en el metabolismo energético, como resultado de lo cual los tejidos más dependientes de energía y objetivo Los órganos se ven afectados en varias combinaciones: el cerebro, los músculos esqueléticos y el miocardio (encefalomiopatías mitocondriales), el páncreas, el órgano de la visión, los riñones, el hígado. Clínicamente, las violaciones en estos órganos se pueden realizar a cualquier edad. Al mismo tiempo, la heterogeneidad de los síntomas complica el diagnóstico clínico de estas enfermedades. La necesidad de excluir MB surge en presencia de manifestaciones multisistémicas que no encajan en el proceso patológico habitual. La frecuencia de disfunción de la cadena respiratoria se estima de 1 por 5-10 mil a 4-5 por 100 mil recién nacidos.

Semiótica. La patología neuromuscular en MB suele estar representada por demencia, convulsiones, ataxia, neuropatía óptica, retinopatía, sordera neurosensorial, neuropatía periférica y miopatía. Sin embargo, alrededor de 1/3 de los pacientes con MB tienen una inteligencia normal y no presentan manifestaciones neuromusculares. MB incluye, en particular, la encefalocardiomiopatía de Kearns-Sayre (retinitis pigmentosa, oftalmoplejía externa, bloqueo cardíaco completo); síndrome MERRF (epilepsia mioclónica, fibras rojas "desgarradas"); (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica, episodios similares a accidentes cerebrovasculares); síndrome de Pearson (encefalomiopatía, ataxia, demencia, oftalmoplejía externa progresiva); síndrome NAPR (neuropatía, ataxia, retinosis pigmentaria); y algunas formas de miopatía oftalmopática. Todas estas formas están unidas por un síndrome miopático expresado en un grado u otro.

Nota! Los dos signos clínicos principales de MB son el aumento en el tiempo del número de órganos y tejidos involucrados en el proceso patológico, así como el daño casi inevitable en el sistema nervioso central. Polimorfismo manifestaciones clínicas, incluida la derrota de órganos, a primera vista, fisiológica y morfológicamente no relacionados, en combinación con diferentes períodos de manifestación y la progresión constante de los síntomas de la enfermedad con la edad, y permite sospechar una mutación [genética] del ADNmt.

Nota! En la práctica clínica gran importancia tiene la capacidad de diferenciar el cuadro clínico de MB de condiciones somáticas, autoinmunes, endocrinas y otras condiciones patológicas más comunes, la mayoría de las cuales son tratables. Es necesario realizar una evaluación exhaustiva de los antecedentes familiares, datos de métodos de examen clínicos e instrumentales de laboratorio de rutina, antes de asignar pruebas genéticas y bioquímicas específicas al paciente, destinadas a encontrar patología mitocondrial.

Diagnóstico . El algoritmo para diagnosticar cualquier MB debe incluir los siguientes pasos: [ 1 ] identificación de un cuadro clínico típico del síndrome mitocondrial o de una lesión multisistémica "inexplicable" y antecedentes hereditarios que confirmen el tipo de herencia materna; [ 2 ] la búsqueda diagnóstica adicional debe estar dirigida a detectar marcadores comunes de disfunción mitocondrial: un aumento en el nivel de lactato/piruvato en el suero sanguíneo y líquido cefalorraquídeo, una violación del metabolismo de carbohidratos, proteínas, aminoácidos, así como un cuadro clínico que involucra al menos tres de estos sistemas en el proceso patológico: SNC, sistema cardiovascular, muscular, endocrino, renal, órganos de la visión y del oído; [ 3 ] en caso de signos clínicos y de laboratorio confirmados e instrumentales de patología mitocondrial, se realiza un análisis de PCR de linfocitos sanguíneos para una búsqueda específica de mutaciones puntuales de mtDNA; un estudio que se considera el estándar de oro para diagnosticar MB [citopatías]: una biopsia de los músculos esqueléticos con análisis histoquímicos, microscópicos electrónicos, inmunológicos y genéticos moleculares, cuyos cambios característicos estarán con cualquier MB (ver más abajo); [ 5 ] las pruebas más sensibles para el diagnóstico de MB son métodos para evaluar el nivel de heteroplasmia del ADNmt patológico en varios cuerpos y tejidos: PCR fluorescente, clonación, cromatografía líquida de alta resolución desnaturalizante, secuenciación, hibridación Southern blot, etc.

El estudio histoquímico de muestras de biopsia muscular de pacientes, incluida la tinción tricrómica según el método de Gomory, demuestra cambios característicos de MB: fibras rojas desgarradas de miofibrillas, que contienen una gran cantidad de mitocondrias proliferantes y dañadas, que forman aglomerados a lo largo de la periferia de la fibra muscular. . En este caso, el número de fibras rojas desgarradas en la biopsia debe ser ≥ 2%. El análisis enzimático-histoquímico muestra una deficiencia de citocromo C-oxidasa en 2 y 5% de las miofibrillas (para pacientes menores de 50 años y mayores de 50 años) de su número total en muestras de biopsia. El análisis histoquímico de la actividad de la succinato deshidrogenasa (SDH) demuestra una tinción CDH positiva de las miofibrillas: fibras azules rasgadas (fibras azules rasgadas), que, en combinación con la tinción SDH positiva de las paredes de las arterias que irrigan los músculos, indica alto grado daño a las mitocondrias de los miocitos. Al realizar una microscopía electrónica de muestras de biopsia muscular, se determinan inclusiones patológicas, reordenamientos estructurales de las mitocondrias, cambios en su forma, tamaño y número.

Nota! A pesar del progreso significativo desde el descubrimiento de las mutaciones genéticas del mtDNA, la mayoría de los métodos de diagnóstico utilizados en la práctica clínica tienen un bajo grado de especificidad para los MB individuales. Por lo tanto, los criterios diagnósticos para un MB particular, en primer lugar, consisten en una combinación de patrones clínicos y morfológicos específicos.

Principios de tratamiento . La terapia para MB (citopatías) es exclusivamente sintomática y está dirigida a reducir la tasa de progresión de la enfermedad, así como a mejorar la calidad de vida de los pacientes. Para este propósito, a los pacientes se les prescribe una combinación estándar de medicamentos, que incluye coenzima Q10, idebenona, un análogo sintético de CoQ10, creatina, ácido fólico, vitaminas B2, B6, B12 y otros. medicamentos que mejoran las reacciones redox en las células (fármacos transportadores de electrones en la cadena respiratoria y cofactores de reacciones enzimáticas del metabolismo energético). Estos compuestos estimulan la síntesis de moléculas de ATP y reducen la actividad de los procesos de radicales libres en las mitocondrias. Mientras tanto, según una revisión sistemática, la mayoría de los fármacos con efectos antioxidantes y metabólicos utilizados en MB no han sido evaluados en grandes ensayos aleatorizados controlados con placebo. Por lo tanto, es difícil evaluar la gravedad de su efecto terapéutico y la presencia de efectos secundarios significativos.

Lea más sobre MB en las siguientes fuentes:

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rápido: Enfermedades mitocondriales(neurodegeneración) - al sitio con 17 enlaces a fuentes (artículos, presentaciones, etc.).

© Láeso De Liro

Las enfermedades mitocondriales, y en particular el síndrome mitocondrial, que puede manifestarse por lesiones del sistema nervioso central, patologías cardíacas y musculoesqueléticas, constituyen hoy uno de los apartados más importantes de la neuropediatría.

Mitocondrias: ¿qué es?

Como muchos recuerdan de curso escolar En biología, la mitocondria es uno de los orgánulos celulares, cuya función principal es la formación de la molécula de ATP durante la respiración celular. Además, en él tiene lugar el ciclo de los ácidos tricarboxílicos y muchos otros procesos. Los estudios realizados a finales del siglo XX revelaron el papel clave de las mitocondrias en procesos como la sensibilidad a los medicamentos y el envejecimiento (muerte celular programada). En consecuencia, una violación de sus funciones conduce a la falta de intercambio de energía y, como resultado, al daño y la muerte de la célula. Estos trastornos son especialmente pronunciados en las células del sistema nervioso y los músculos esqueléticos.

mitocondriología

Los estudios genéticos han permitido determinar que las mitocondrias tienen un genoma propio, diferente del genoma del núcleo celular, y las alteraciones en su funcionamiento se asocian con mayor frecuencia a las mutaciones que allí ocurren. Todo esto permitió señalar una dirección científica que estudia enfermedades asociadas con funciones mitocondriales alteradas: las citopatías mitocondriales. Pueden ser tanto esporádicos como congénitos, heredados a través de la madre.

Síntomas

El síndrome mitocondrial puede manifestarse en varios sistemas humanos, pero las manifestaciones más pronunciadas son los síntomas neurológicos. Esto se debe al hecho de que el tejido nervioso es el más afectado por la hipoxia. Rasgos característicos hipotensión, incapacidad para tolerar adecuadamente la actividad física, diversas miopatías, oftalmoparesia (ptosis parálisis. Desde el sistema nervioso, puede haber manifestaciones similares a un accidente cerebrovascular, convulsiones, trastornos piramidales, trastornos mentales. Como regla general, el síndrome mitocondrial en un niño siempre se manifiesta por un retraso en el desarrollo o pérdida de habilidades ya adquiridas, trastornos psicomotores. Por parte del sistema endocrino, no se excluye el desarrollo de diabetes, disfunción de la tiroides y el páncreas, retraso del crecimiento, pubertad. Las lesiones cardíacas pueden desarrollarse tanto en el contexto de patologías de otros órganos, y de forma aislada El síndrome mitocondrial en este caso está representado por cardiomiopatía.

Diagnóstico

Las enfermedades mitocondriales se detectan con mayor frecuencia en o durante los primeros años de vida de un niño. Según estudios extranjeros, esta patología se diagnostica en un recién nacido de cada 5 mil. Para el diagnóstico se realiza un exhaustivo examen clínico, genético, instrumental, bioquímico y molecular. Hasta la fecha, existen varios métodos para determinar esta patología.

1. Electromiografía: con resultados normales en el contexto de una debilidad muscular pronunciada en un paciente, es posible sospechar patologías mitocondriales.
2. La acidosis láctica acompaña muy a menudo a las enfermedades mitocondriales. Por supuesto, su sola presencia no es suficiente para hacer un diagnóstico, pero medir el nivel de ácido láctico en la sangre después del ejercicio puede ser muy informativo.
3. La biopsia y el examen histoquímico de la biopsia obtenida son los más informativos.
4. Se muestran buenos resultados mediante el uso simultáneo de microscopía óptica y electrónica de los músculos esqueléticos.

Una de las enfermedades infantiles más comunes asociadas con cambios genéticos en las mitocondrias es el síndrome de Leigh, descrito por primera vez en 1951. Los primeros signos aparecen a la edad de uno a tres años, pero son posibles manifestaciones más tempranas, en el primer mes de vida o, por el contrario, después de siete años. Las primeras manifestaciones son retraso en el desarrollo, pérdida de peso, pérdida de apetito, vómitos repetidos. Con el tiempo, los síntomas neurológicos se unen: una violación del tono muscular (hipotensión, distonía, hipertonicidad), convulsiones, alteración de la coordinación.

La enfermedad afecta los órganos de la visión: se desarrolla degeneración de la retina, trastornos oculomotores. En la mayoría de los niños, la enfermedad progresa gradualmente, aumentan los signos de trastornos piramidales, aparecen trastornos de la deglución y de la función respiratoria.

Uno de los niños que padecía tal patología era Efim Pugachev, a quien se le diagnosticó síndrome mitocondrial en 2014. Su madre, Elena, pide ayuda a todas las personas solidarias.

El pronóstico, desafortunadamente, hoy en día suele ser decepcionante. Esto se debe tanto al diagnóstico tardío de la enfermedad, la falta de información detallada sobre la patogenia, el estado grave de los pacientes asociado a las lesiones multisistémicas y la falta de un criterio único para evaluar la eficacia de la terapia.

Por lo tanto, el tratamiento de tales enfermedades aún está en desarrollo. Por regla general, todo se reduce a una terapia sintomática y de apoyo.

La aparición de estas enfermedades está asociada con cambios en el ADN de las mitocondrias. El genoma del ADN mitocondrial ha sido completamente descifrado. Contiene genes de ARN ribosomal, 22 ARNt y 13 polipéptidos implicados en reacciones de fosforilación oxidativa. La mayoría de las proteínas mitocondriales están codificadas por genes de ADN nuclear, se traducen en el citoplasma y luego ingresan a las mitocondrias. El ADN mitocondrial se hereda por vía materna. El citoplasma del óvulo contiene miles de mitocondrias, mientras que las mitocondrias del espermatozoide no acaban en el cigoto. Por lo tanto, los machos heredan el mtDNA de sus madres pero no lo transmiten a su descendencia.

Cada mitocondria contiene 10 o más moléculas de ADN. Por lo general, todas las copias de mtDNA son idénticas. A veces, sin embargo, se producen mutaciones en el mtDNA que pueden transmitirse tanto a las mitocondrias hijas como a las células hijas.

Clínicamente, las mutaciones pueden manifestarse en forma de diversos síntomas en cualquier órgano o tejido ya cualquier edad. Los más dependientes de energía y, por lo tanto, vulnerables, son el cerebro, el corazón, los músculos esqueléticos, el sistema endocrino y el hígado. Las lesiones del sistema nervioso suelen ir acompañadas de convulsiones, alteración de la coordinación (ataxia), disminución de la inteligencia, sordera neurosensorial.

Ejemplos de enfermedades hereditarias: atrofia del disco óptico de Leber (pérdida aguda de la visión central, puede ocurrir a cualquier edad), encefalomiopatía mitocondrial, síndrome de epilepsia mioclónica y rotura de fibras musculares.

Enfermedades multifactoriales

Se presentan en individuos con una adecuada combinación de alelos predisponentes, existe un polimorfismo de los signos clínicos, las enfermedades se manifiestan a cualquier edad, cualquier sistema u órgano puede estar involucrado en el proceso patológico. Ejemplos: hipertensión, aterosclerosis, úlcera péptica, esquizofrenia, epilepsia, glaucoma, psoriasis, asma bronquial, etc.

Peculiaridades:

Alta frecuencia de ocurrencia en la población

Existencia de diversas formas clínicas.

La dependencia del grado de riesgo para los familiares del paciente:

Cuanto más rara es la enfermedad en la población, mayor es el riesgo para los familiares del probando

Cuanto más pronunciada es la enfermedad en el probando, mayor es el riesgo de la enfermedad en su familiar

El riesgo para los familiares del probando será mayor si hay otro familiar consanguíneo enfermo.

Asesoramiento genético médico

Este es uno de los tipos de atención médica especializada para la población. En la consulta trabajan genetistas, así como otros especialistas (obstetras, pediatras, endocrinólogos, neuropatólogos). Las principales tareas de la consulta:

Ayudar a los médicos a diagnosticar una enfermedad hereditaria.

Determinación de la probabilidad de tener un hijo con una patología hereditaria

Explicaciones a los padres sobre el significado del riesgo genético

Etapas de la consejería:

1. Examen del paciente y diagnóstico de una enfermedad hereditaria. Para esto se utilizan varios métodos: citogenético, bioquímico, diagnóstico de ADN. Las indicaciones para el asesoramiento son:

Enfermedad hereditaria establecida o sospechada en la familia

Nacimiento de un niño con malformaciones

Abortos espontáneos repetidos, mortinatos, infertilidad

Niños rezagados en desarrollo mental y físico

Violación del desarrollo sexual.

matrimonios consanguíneos

Posible exposición a teratógenos en los primeros 3 meses de embarazo

2. Determinar el riesgo de tener un hijo enfermo. Al determinar el riesgo, las siguientes situaciones son posibles:

a) en caso de enfermedades de herencia monogénica, el cálculo del riesgo se basa en las leyes de G. Mendel. Esto tiene en cuenta el genotipo de los padres y las características de la expresión del gen (penetrancia y expresividad).

b) para enfermedades hereditarias poligénicas (enfermedades con predisposición hereditaria), se utilizan tablas especiales para calcular el riesgo y se tienen en cuenta las siguientes características:

Cuanto más rara es la enfermedad en la población, mayor es el riesgo para los familiares del probando

Cuanto más pronunciada sea la enfermedad en el probando, mayor será el riesgo de la enfermedad en sus familiares.

El riesgo para los familiares del probando será mayor si hay otro familiar consanguíneo enfermo

c) casos esporádicos de la enfermedad: nace un niño enfermo de padres fenotípicamente sanos, mientras que no hay datos de una patología similar en familiares. Las razones:

Mutaciones generativas en uno de los progenitores o mutaciones somáticas en las primeras etapas del desarrollo embrionario

La transición de un gen recesivo a un estado homocigoto

Ocultamiento por uno de los padres de patología familiar.

3. Conclusión de la consulta y asesoramiento a los padres. Un riesgo genético de hasta el 5% se considera bajo y no es una contraindicación para tener hijos. El riesgo es del 6 al 20% - se define como medio y se considera una contraindicación para la concepción o una indicación para la interrupción del embarazo. Independientemente del grado de riesgo, es recomendable el diagnóstico prenatal.

Diagnóstico prenatal (prenatal).

Muchas enfermedades se pueden detectar incluso antes del nacimiento de un niño. Si se detectan enfermedades graves en el feto, el médico ofrece a la familia una interrupción artificial del embarazo. La decisión final sobre este tema debe ser tomada por la familia. Los métodos de diagnóstico prenatal incluyen:

1. Biopsia de vellosidades coriónicas. Producido a las 7-9 semanas de embarazo. Sirve para detectar defectos cromosómicos, actividad enzimática para diagnosticar enfermedades metabólicas hereditarias y diagnósticos de ADN.

2. Amniocentesis (toma de líquido amniótico con células contenidas en él). Producido a partir de las 12-14 semanas de embarazo.

3. La cordocentesis (toma de muestras de sangre de los vasos umbilicales) se realiza a las 20-25 semanas de gestación y se utiliza para los mismos fines.

4. Análisis de sangre materna. Detección de α-fetoproteína (una proteína que es producida por el hígado del feto y penetra a través de la barrera placentaria en la sangre de la madre). Un aumento varias veces en la semana 16 de embarazo puede indicar defectos del tubo neural. Una disminución en su concentración en relación con la norma puede indicar síndrome de Down.

5. Se realiza un examen de ultrasonido del feto en todas las etapas del embarazo. El examen de ultrasonido es el principal método de determinación visual de las malformaciones fetales y el estado de la placenta. Se recomienda un examen de ultrasonido para todas las mujeres al menos 2 veces durante el embarazo.

Las enfermedades mitocondriales son un gran grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias y condiciones patológicas causadas por trastornos en la estructura y funciones de las mitocondrias y la respiración tisular. Según investigadores extranjeros, la frecuencia de estas enfermedades en los recién nacidos es de 1:5000.

código CIE-10

Trastornos metabólicos, clase IV, E70-E90.

El estudio de la naturaleza de estas condiciones patológicas se inició en 1962, cuando un grupo de investigadores describió a un paciente de 30 años con hipermetabolismo no tiroideo, debilidad muscular y tasa metabólica basal elevada. Se ha sugerido que estos cambios están asociados con una violación de los procesos de fosforilación oxidativa en las mitocondrias del tejido muscular. En 1988, otros científicos informaron por primera vez del descubrimiento de una mutación en el ADN mitocondrial (ADNmt) en pacientes con miopatía y neuropatía óptica. Diez años más tarde, se encontraron mutaciones en los genes nucleares que codifican los complejos de la cadena respiratoria en niños pequeños. Por lo tanto, se ha formado una nueva dirección en la estructura de las enfermedades infantiles: patología mitocondrial, miopatías mitocondriales, encefalomiopatías mitocondriales.

Las mitocondrias son orgánulos intracelulares que están presentes en forma de varios cientos de copias en todas las células (excepto los eritrocitos) y producen ATP. La longitud de las mitocondrias es de 1,5 µm, el ancho es de 0,5 µm. Su renovación se produce de forma continua a lo largo de todo el ciclo celular. El orgánulo tiene 2 membranas: externa e interna. Desde la membrana interna, los pliegues llamados crestas se extienden hacia adentro. El espacio interior está lleno de matriz, la principal sustancia homogénea o de grano fino de la célula. Contiene una molécula circular de ADN, ARN específico, gránulos de calcio y sales de magnesio. Las enzimas involucradas en la fosforilación oxidativa (complejo de citocromos b, c, ay a3) y la transferencia de electrones se fijan en la membrana interna. Esta es una membrana convertidora de energía que convierte la energía química de la oxidación del sustrato en energía que se acumula en forma de ATP, fosfato de creatina, etc. Las enzimas involucradas en el transporte y oxidación de ácidos grasos se concentran en la membrana externa. Las mitocondrias son capaces de autorreplicarse.

La función principal de las mitocondrias es la oxidación biológica aeróbica (respiración tisular usando oxígeno por parte de la célula) - un sistema de uso de energía materia orgánica con su liberación gradual en la célula. En el proceso de respiración tisular, hay una transferencia secuencial de iones de hidrógeno (protones) y electrones a través de varios compuestos (aceptores y donantes) al oxígeno.

En el proceso de catabolismo de aminoácidos, se forman carbohidratos, grasas, glicerol, dióxido de carbono, agua, acetil-coenzima A, piruvato, oxaloacetato, cetoglutarato, que luego ingresan al ciclo de Krebs. Los iones de hidrógeno resultantes son aceptados por los nucleótidos de adenina: nucleótidos de adenina (NAD +) y flavina (FAD +). Las coenzimas reducidas NADH y FADH se oxidan en la cadena respiratoria, que está representada por 5 complejos respiratorios.

En el proceso de transferencia de electrones, la energía se acumula en forma de ATP, fosfato de creatina y otros compuestos macroérgicos.

La cadena respiratoria está representada por 5 complejos proteicos que llevan a cabo todo el complejo proceso de oxidación biológica (Tabla 10-1):

• 1er complejo: NADH-ubiquinona reductasa (este complejo consta de 25 polipéptidos, cuya síntesis de 6 está codificada por mtDNA);
• segundo complejo: succinato-ubiquinona oxidorreductasa (consiste en 5-6 polipéptidos, incluida la succinato deshidrogenasa, codificada solo por mtDNA);
• 3er complejo: citocromo C-oxidorreductasa (transfiere electrones de la coenzima Q al complejo 4, consta de 9-10 proteínas, la síntesis de una de ellas está codificada por mtDNA);
• 4to complejo - citocromo oxidasa [consiste en 2 citocromos (a y a3), codificados por mtDNA];
• 5to complejo - H + -ATPasa mitocondrial (consiste en 12-14 subunidades, lleva a cabo la síntesis de ATP).

Además, los electrones de los 4 ácidos grasos que experimentan la oxidación beta son transportados por una proteína transportadora de electrones.

En las mitocondrias, se lleva a cabo otro proceso importante: la oxidación beta de los ácidos grasos, que da como resultado la formación de ésteres de acetil-CoA y carnitina. En cada ciclo de oxidación de ácidos grasos ocurren 4 reacciones enzimáticas.

La primera etapa la proporcionan las acil-CoA deshidrogenasas (cadena corta, media y larga) y 2 transportadores de electrones.

En 1963, se descubrió que las mitocondrias tienen su propio genoma único heredado por la madre. Está representado por un solo cromosoma circular pequeño de 16 569 pb de largo, que codifica 2 ARN ribosómicos, 22 ARN de transferencia y 13 subunidades de complejos enzimáticos de la cadena de transporte de electrones (siete de ellos pertenecen al complejo 1, uno al complejo 3, tres al complejo 4, dos - al complejo 5). La mayoría de las proteínas mitocondriales involucradas en los procesos de fosforilación oxidativa (alrededor de 70) están codificadas por el ADN nuclear, y solo el 2% (13 polipéptidos) se sintetizan en la matriz mitocondrial bajo el control de genes estructurales.

La estructura y función del mtDNA difiere de la del genoma nuclear. Primero, no contiene intrones, lo que proporciona una alta densidad de genes en comparación con el ADN nuclear. En segundo lugar, la mayoría de los ARNm no contienen secuencias no traducidas 5'-3'. En tercer lugar, el ADNmt tiene un bucle D, que es su región reguladora. La replicación es un proceso de dos pasos. También se revelaron diferencias entre el código genético del mtDNA y el nuclear. De particular interés es que hay Número grande copias del primero. Cada mitocondria contiene de 2 a 10 copias o más. Teniendo en cuenta el hecho de que las células pueden contener cientos y miles de mitocondrias, pueden existir hasta 10.000 copias de mtDNA. Es muy sensible a las mutaciones y actualmente se han identificado 3 tipos de tales cambios: mutaciones puntuales de proteínas que codifican genes de mtDNA (mit- mutaciones), mutaciones puntuales en los genes mtDNA-tRNA (mutaciones sy/7) y grandes reordenamientos de mtDNA (mutaciones p).

Normalmente, todo el genotipo celular del genoma mitocondrial es idéntico (homoplasmia), sin embargo, cuando se producen mutaciones, una parte del genoma permanece idéntica, mientras que la otra parte permanece modificada. Este fenómeno se llama heteroplasmia. La manifestación de un gen mutante ocurre cuando el número de mutaciones alcanza un cierto nivel crítico (umbral), después de lo cual hay una violación de los procesos de bioenergética celular. Esto explica el hecho de que con alteraciones mínimas, los órganos y tejidos más dependientes de energía (sistema nervioso, cerebro, ojos, músculos) serán los primeros en sufrir.

Charlie Guard, un bebé con una enfermedad terminal en el Reino Unido, está recibiendo atención internacional mientras sus padres buscan un tratamiento experimental que esperan pueda ayudar a su hijo, cuyo raro tipo de "agotamiento del ADN" generalmente resulta en la muerte en los primeros meses de vida. Pero, ¿qué causa esta condición y por qué tiene un efecto tan devastador en el cuerpo?

Charlie Guard con sus padres

Charlie nació el 4 de agosto de 2016 y ha estado ingresado en el Hospital Great Ormond Street en Londres desde octubre, según The New York Times. Se informa que el bebé de 11 meses no puede respirar por sí mismo, tiene convulsiones, es ciego y sordo. Sus padres quieren llevarlo a los Estados Unidos para un tratamiento experimental, pero los médicos no están de acuerdo y afirman que el tratamiento no ayudará y solo prolongará el sufrimiento de Charlie. En cambio, el hospital concluyó que la solución más humana sería la eutanasia.

Este caso reabrió el debate sobre los derechos de los padres a tratar a sus hijos. Varios tribunales británicos del lado del hospital. Sin embargo, sus padres dijeron que el hospital retrasó la eutanasia para darles más tiempo para despedirse de su hijo.

El síndrome de agotamiento del ADN mitocondrial encefalomiopático es causado por mutaciones en los genes que ayudan a mantener el ADN que se encuentra dentro de las mitocondrias (las "centrales eléctricas" de las células) que convierten los nutrientes en energía y tienen su propio conjunto de ADN.

En el caso de Charlie, la mutación está en un gen llamado RRM2B, que está involucrado en la fabricación de este ADN mitocondrial. La mutación conduce a una disminución en la cantidad de ADN mitocondrial e impide el funcionamiento normal de las mitocondrias.

La enfermedad afecta a muchos órganos del cuerpo, pero especialmente a los músculos, el cerebro y los riñones, que tienen altos requerimientos energéticos. Esto puede causar debilidad muscular, microcefalia (tamaño de la cabeza más pequeño de lo normal), problemas renales, convulsiones y pérdida de la audición. La debilidad en los músculos que se usan para respirar puede provocar problemas respiratorios graves y, en el caso de Charlie, se requirió ventilación.

La enfermedad es extremadamente rara. Antes del caso de Charlie, solo unos 15 bebés en todo el mundo tenían esta forma particular de síndrome de agotamiento del ADN mitocondrial.

Los síntomas suelen comenzar muy temprano. Según The Times, Charlie comenzó a mostrar signos cuando tenía solo unas pocas semanas. Y los niños con esta condición generalmente no sobreviven más allá de la infancia. En una revisión de 2008 de los casos de siete niños con síndrome de desgaste del ADN mitocondrial debido a mutaciones en el gen RRM2B, todos murieron antes de cumplir los 4 meses de edad.

No hay cura, solo el control de los síntomas, como brindar apoyo nutricional o ventilación para ayudar con la respiración, según una revisión de la Universidad de Washington.

Los padres de Charlie dijeron que quieren que su hijo reciba un tratamiento experimental llamado terapia con nucleósidos, un tratamiento no probado que ataca materiales de ADN que sus células no pueden producir. Este tratamiento se ha utilizado anteriormente para pacientes con una forma menos grave de agotamiento del ADN mitocondrial conocida como mutación TK2, según el Times. Sin embargo, la terapia nunca se ha utilizado para la mutación RRM2B. E incluso el médico que inicialmente accedió a ayudar a los Gard con este tratamiento admitió más tarde que era poco probable que la terapia ayudara a Charlie porque el niño se encontraba en las etapas avanzadas de la enfermedad.

Recientemente, el hospital Bambino Ges en Italia preguntó si se les podía trasladar al bebé, pero Great Ormond Street se negó a trasladarlo alegando razones legales, según The Washington Post. El secretario de Relaciones Exteriores británico, Boris Johnson, también dijo que "la decisión continúa siendo guiada por el consejo médico de expertos respaldado por los tribunales".