Ejemplos sin protistas mitocondriales y causas de pérdida. Enfermedades mitocondriales
Las características importantes del tipo de herencia patológica mitocondrial son: la presencia de patología en todos los hijos de una madre enferma; – el nacimiento de niños sanos de un padre enfermo y una madre sana. Estas características se explican por el hecho de que las mitocondrias se heredan solo de la madre. La proporción del genoma mitocondrial paterno en el cigoto es ADN de 0 a 4 mitocondrias, y el genoma materno es ADN de aproximadamente 2500 mitocondrias. Además, después de la fecundación, se bloquea la replicación del ADN paterno.
El genoma mitocondrial ahora ha sido secuenciado. Contiene 16 569 pares de bases y codifica dos ARN ribosómicos (12S y 16S), 22 ARN de transferencia y 13 polipéptidos. – subunidades de complejos enzimáticos de fosforilación oxidativa. Las otras 66 subunidades de la cadena respiratoria están codificadas en el núcleo.
Ejemplos de enfermedades con un tipo de herencia mitocondrial (enfermedades mitocondriales): atrofia del nervio óptico Léber, síndromes ley(mioencefalopatía mitocondrial), MERRF (epilepsia mioclónica), miocardiopatía dilatada familiar. Árbol genealógico de un paciente con herencia de patología de tipo mitocondrial (atrofia del nervio óptico Léber) en cuatro generaciones se muestra en la Fig. 4–13.
INSTALACIÓN inserte el archivo “PF Fig 04 13 Pedigree con tipo de herencia mitocondrial de la enfermedad”
Arroz.4–13 .Pedigrí con un tipo de herencia mitocondrial de la enfermedad.. Círculo - género femenino, cuadrado - género masculino, círculo oscuro y/o cuadrado - enfermo.
Ejemplos de enfermedades monogénicas más frecuentes en la práctica clínica
Fenilcetonuria
Todas las formas de fenilcetonuria son el resultado de una deficiencia de varias enzimas. Sus genes se transcriben en los hepatocitos y se heredan de forma autosómica recesiva. La forma más común de fenilcetonuria ocurre con mutaciones en el gen de la fenilalanina 4-monooxigenasa (fenilalanina 4-hidroxilasa, fenilalaninasa). El tipo de mutación más común. – sustituciones de un solo nucleótido (sin sentido, mutaciones sin sentido y mutaciones en los sitios de empalme). El principal vínculo patogénico de la fenilcetonuria – hiperfenilalaninemia con acumulación en tejidos de productos metabólicos tóxicos (fenilpirúvico, fenilacético, feniláctico y otros cetoácidos). Esto conduce a daños en el sistema nervioso central, deterioro de la función hepática, metabolismo de proteínas, lipoproteínas y glicoproteínas y metabolismo hormonal.
Aparece fenilcetonuria: aumento de la excitabilidad e hipertonicidad muscular, hiperreflexia y convulsiones, signos de dermatitis alérgica, hipopigmentación de la piel, cabello, iris; Olor a "ratón" a orina y sudor, desarrollo psicomotor retrasado. Los niños que no reciben tratamiento desarrollan microcefalia y retraso mental. Este es otro nombre para la enfermedad. – Oligofrenia de fenilpiruvato.
Tratamiento de la fenilcetonuria se lleva a cabo con la ayuda de la terapia de dieta (con la excepción o disminución en el contenido de fenilalanina en los alimentos). La dieta debe observarse desde el momento del diagnóstico (el primer día después del nacimiento) y el contenido de fenilalanina en la sangre debe controlarse durante al menos 8-10 años.Hemofilia A (Consulte el artículo sobre hemofilia en el apéndice Glosario de términos)
Síndrome Marfaná
Frecuencia del síndrome Marfaná está en el rango de 1:10 000 a 15 000. El síndrome se hereda de manera autosómica dominante. Causa del síndrome – mutación del gen de la fibrilina ( FBN1). Se han identificado aproximadamente 70 mutaciones de este gen (en su mayoría del tipo missense). Mutaciones de diferentes exones de un gen FBN1 causar diferentes cambios en el fenotipo, desde moderadamente pronunciados (subclínicos) hasta severos.
Aparece el síndrome de Marfan daño generalizado al tejido conectivo (ya que la fibrilina está ampliamente representada en la matriz del tejido conectivo de la piel, pulmones, vasos sanguíneos, riñones, músculos, cartílagos, tendones, ligamentos); daño esquelético, estatura alta, extremidades desproporcionadamente largas, aracnodactilia, lesiones del sistema cardiovascular, aneurismas aórticos exfoliantes, prolapso de la válvula mitral, daño ocular: dislocación o subluxación del cristalino, temblor del iris.
Hemoglobinopatías S
La hemoglobinopatía S (herencia autosómica recesiva) es común en los países del llamado cinturón palúdico de la Tierra. Esto se debe al hecho de que los heterocigotos HbS son resistentes a la malaria tropical. En particular, los portadores de HbS son comunes en Transcaucasia y Asia Central; en Rusia, la frecuencia máxima de portadores heterocigóticos de HbS se observó en Daguestán.
La razón de la HbS es la sustitución de una base en 6 ‑ m triplete (mutación sin sentido) ‑ cadenas de globina Esto da como resultado la sustitución del ácido glutámico por valina. Tal Hb tiene una solubilidad extremadamente baja. Los tactoides cristalinos se forman intracelularmente a partir de HbS. Dan a los eritrocitos la forma de una hoz. De ahí el nombre de la enfermedad. – "anemia falciforme".
Los portadores heterocigóticos de HbS son sanos en condiciones normales, pero con pO 2 baja (cajones, condiciones de gran altura, etc.) o hipoxemia (malformaciones congénitas cardíacas, insuficiencia respiratoria, anestesia prolongada, etc.), se desarrolla anemia hemolítica.
Los homocigotos sufren de anemia hemolítica severa de 4 a 6 ‑ mes de edad Como resultado de la trombosis de los capilares o vénulas por eritrocitos en forma de hoz, se desarrollan úlceras tróficas (a menudo en la parte inferior de la pierna), dolor abdominal, daño al corazón, ojos. Son características las lesiones del sistema osteoarticular, la hepatoesplenomegalia.
fibrosis quística
La fibrosis quística es una lesión múltiple de las glándulas exocrinas, acompañada de la acumulación y liberación de secreciones viscosas. Entre los recién nacidos, la incidencia de fibrosis quística es de 1:1500 a 1:2000. La fibrosis quística es una de las enfermedades monogénicas más comunes en Europa. La fibrosis quística se hereda de forma autosómica recesiva. Se conocen más de 130 alelos mutantes; mutación más común – delF508. Conduce a la ausencia de fenilalanina en la posición 508 de la transmembrana. proteína reguladora. Según el tipo de mutaciones y su localización, la función del gen puede verse afectada total o parcialmente. Al mismo tiempo, se altera la regulación de la transferencia de Cl - a través de las membranas de las células epiteliales (se inhibe el transporte de Cl - y aumenta el Na +).
La enfermedad se caracteriza por el cierre de los conductos de las glándulas con una secreción viscosa, que se forma en relación con el aumento de la reabsorción de Na + por las células de los conductos de las glándulas exocrinas. A menudo, se forman quistes en los conductos y se desarrolla inflamación. En un curso crónico, se desarrolla un exceso de tejido conectivo (esclerosis) en las glándulas. En los recién nacidos, a menudo se detecta una obstrucción intestinal (íleo meconial). Los niños desarrollan con mayor frecuencia la forma pulmonar o pulmonar-intestinal de la enfermedad. Se manifiesta por bronquitis repetida, neumonía, enfisema pulmonar, así como trastornos de la digestión abdominal y parietal, hasta el desarrollo del síndrome de malabsorción (síndrome de malabsorción). Con un curso prolongado, se desarrolla insuficiencia respiratoria, cirrosis hepática, hipertensión portal, que a menudo conduce a la muerte.
enfermedades hereditarias humanas- debido a mutaciones patológicas que se transmiten de generación en generación. Estas mutaciones pueden localizarse tanto en los cromosomas sexuales X o Y, como en los normales. En el primer caso, la naturaleza de la herencia de las enfermedades difiere en hombres y mujeres, en el segundo caso, el género no importará en los patrones de herencia de las mutaciones genéticas. Las enfermedades hereditarias se dividen en dos grupos. : cromosómico y gen.
Las enfermedades genéticas, a su vez, se dividen en monogénico y multifactorial. El origen de los primeros depende de la presencia de mutaciones en un gen en particular. Las mutaciones pueden alterar la estructura, aumentar o disminuir el contenido cuantitativo de la proteína codificada por el gen.
En muchos casos, los pacientes no muestran ni la actividad de la proteína mutante ni sus formas inmunológicas. Como resultado, se interrumpen los procesos metabólicos correspondientes, lo que, a su vez, puede conducir a un desarrollo o funcionamiento anormal de varios órganos y sistemas del paciente. Enfermedades multifactoriales - debido a la acción combinada de factores ambientales adversos y factores de riesgo genéticos que configuran una predisposición hereditaria a la enfermedad. Este grupo de enfermedades incluye la gran mayoría de las enfermedades humanas crónicas que afectan los sistemas cardiovascular, respiratorio, endocrino y otros. A este grupo de enfermedades también se le pueden atribuir una serie de enfermedades infecciosas, cuya sensibilidad en muchos casos también está determinada genéticamente.
Con cierto grado de condicionalidad, las enfermedades multifactoriales se pueden dividir en:
Malformaciones congénitas
Enfermedades mentales y nerviosas comunes
Enfermedades comunes de la mediana edad.
FCD de naturaleza multifactorial- labio y paladar hendido, hernia espinal, estenosis pilórica, anencefalia y hernia craneoencefálica, luxación de cadera, hidrocefalia, hipospadias, pie zambo, asma bronquial, diabetes mellitus, úlcera péptica de estómago y duodeno, artritis reumatoide, colagenosis. Enfermedades genéticas - este es un gran grupo de enfermedades resultantes del daño del ADN a nivel de gen, utilizado en relación con enfermedades monogénicas. Ejemplos:
Fenilcetonuria: una violación de la conversión de fenilalanina en tirosina debido a una fuerte disminución en la actividad de la fenilalanina hidroxilasa
La alcaptonuria es una violación del metabolismo de la tirosina debido a la actividad reducida de la enzima homogentisinasa y la acumulación de ácido homotentísico en los tejidos del cuerpo.
Albinismo oculocutáneo: debido a la falta de síntesis de la enzima tirosinasa.
Enfermedad de Niemann-Pick: disminución de la actividad de la enzima esfingomielinasa, degeneración de las células nerviosas y alteración del sistema nervioso
La enfermedad de Gaucher es la acumulación de cerebrósidos en las células del sistema nervioso y reticuloendotelial, debido a una deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa.
Síndrome de Marfan dedos de araña, aracnodactilia: daño al tejido conectivo debido a una mutación en el gen responsable de la síntesis de fibrilina.
Enfermedades cromosómicas - incluyen enfermedades causadas por mutaciones genómicas o cambios estructurales en cromosomas individuales. Las enfermedades cromosómicas resultan de mutaciones en las células germinales de uno de los padres. Ejemplos: enfermedades causadas por una violación del número de autosomas de cromosomas no sexuales
Síndrome de Down: trisomía en el cromosoma 21, los signos incluyen: demencia, retraso del crecimiento, apariencia característica, cambios en los dermatoglifos
Síndrome de Patau: trisomía en el cromosoma 13, caracterizada por múltiples malformaciones, idiotez, a menudo: polidactilia, violaciones de la estructura de los órganos genitales, sordera; casi todos los pacientes no viven hasta un año
Síndrome de Edwards: trisomía en el cromosoma 18, la mandíbula inferior y la abertura de la boca son pequeñas, las fisuras palpebrales son estrechas y cortas, las aurículas están deformadas; El 60% de los niños muere antes de los 3 meses de edad, solo el 10% vive hasta un año, la causa principal es el paro respiratorio y la interrupción del corazón.
Enfermedades asociadas con una violación del número de cromosomas sexuales.
Síndrome de Shereshevsky-Turner: la ausencia de un cromosoma X en mujeres 45 XO debido a una violación de la divergencia de los cromosomas sexuales; los signos incluyen baja estatura, infantilismo sexual e infertilidad, varios trastornos somáticos de micrognatia, cuello corto, etc.
Polisomía del cromosoma X: incluye trisomía karyoty 47, XXX, tetrasomía 48, XXXX, pentasomía 49, XXXXX, hay una ligera disminución de la inteligencia, una mayor probabilidad de desarrollar psicosis y esquizofrenia con un tipo de curso desfavorable
Polisomía del cromosoma Y: como la polisomía del cromosoma X, incluye trisomía karyoty 47, XYY, tetrasomía 48, XYYY, pentasomía 49, XYYYY, las manifestaciones clínicas también son similares a las de la polisomía del cromosoma X.
Síndrome de Klinefelter: polisomía en los cromosomas X e Y en niños 47, XXY; 48, XXYY y otros, signos: tipo de cuerpo eunucoide, ginecomastia, crecimiento débil de vello en la cara, en las axilas y en el pubis, infantilismo sexual, infertilidad; el desarrollo mental va a la zaga, pero a veces la inteligencia es normal.
Enfermedades causadas por poliploidía triploidía, tetraploidía, etc.; el motivo es una violación del proceso de meiosis debido a una mutación, como resultado de lo cual la célula sexual hija recibe un conjunto diploide de 46 cromosomas en lugar del haploide 23, es decir, 69 cromosomas en los hombres, el cariotipo es 69, XYY , en mujeres - 69, XXX; casi siempre fatal antes del nacimiento.
Enfermedades mitocondriales- un grupo de enfermedades hereditarias asociadas con defectos en el funcionamiento de las mitocondrias, que conducen a la interrupción de las funciones energéticas en las células eucariotas, en particular en los seres humanos. Causado por defectos genéticos, estructurales y bioquímicos en las mitocondrias, lo que conduce a una alteración de la respiración tisular. Se transmiten únicamente a través de la línea femenina a los niños de ambos sexos, ya que los espermatozoides transfieren la mitad del genoma nuclear al cigoto y el óvulo aporta tanto la segunda mitad del genoma como las mitocondrias.
Ejemplos: Además de los relativamente comunes miopatía mitocondrial , reunir
mitocondrial diabetes acompañada de sordera DAD, MIDD,
El síndrome MELAS es una combinación que se manifiesta a edades tempranas, puede ser causado por una mutación en el gen mitocondrial MT-TL1, pero la diabetes mellitus y la sordera pueden ser causadas tanto por enfermedades mitocondriales como por otras causas.
Neuropatía óptica hereditaria de Leber, caracterizada por pérdida de la visión en la pubertad temprana
Síndrome de Wolff-Parkinson-White
Esclerosis múltiple y enfermedades relacionadas
Síndrome de Leigh o encefalomiopatía necrosante subaguda: Tras el inicio del desarrollo posnatal normal del organismo, la enfermedad suele desarrollarse al final del primer año de vida, pero en ocasiones se manifiesta en adultos. La enfermedad se acompaña de una pérdida rápida de las funciones corporales y se caracteriza por convulsiones, alteración del estado de conciencia, demencia y paro respiratorio.
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Las enfermedades mitocondriales son un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias causadas por defectos estructurales, genéticos o bioquímicos en las mitocondrias, que conducen a la interrupción de las funciones energéticas en las células de los organismos eucariotas. En los seres humanos, las enfermedades mitocondriales afectan principalmente a los sistemas muscular y nervioso.
| CIE-9 | 277.87 |
|---|---|
| Malla | D028361 |
| EnfermedadesDB | 28840 |
Información general
Las enfermedades mitocondriales como un tipo separado de patología fueron identificadas a finales del siglo XX tras el descubrimiento de mutaciones en los genes responsables de la síntesis de proteínas mitocondriales.
Las mutaciones en el ADN mitocondrial descubiertas en la década de 1960 y las enfermedades causadas por estas mutaciones son más estudiadas que las enfermedades causadas por alteraciones en las interacciones nuclear-mitocondrial (mutaciones en el ADN nuclear).
Hasta la fecha, al menos 50 enfermedades conocidas por la medicina están asociadas con trastornos mitocondriales. La prevalencia de estas enfermedades es de 1:5000.
Tipos
Las mitocondrias son estructuras celulares únicas que tienen su propio ADN.
Según muchos investigadores, las mitocondrias son descendientes de arqueobacterias que se han convertido en endosimbiontes (microorganismos que viven en el cuerpo del "dueño" y lo benefician). Como resultado de la introducción en las células eucariotas, gradualmente perdieron o transfirieron al núcleo del huésped eucariota gran parte del genoma, y esto se tiene en cuenta en la clasificación. También se tiene en cuenta la participación de una proteína defectuosa en las reacciones bioquímicas de fosforilación oxidativa, lo que permite almacenar energía en forma de ATP en las mitocondrias.
No existe una única clasificación generalmente aceptada.
La clasificación moderna generalizada de las enfermedades mitocondriales distingue:
- Enfermedades causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial. Los defectos pueden ser causados por mutaciones puntuales en proteínas, tRNA o rRNA (generalmente heredados de la madre), o reordenamientos estructurales: duplicaciones y deleciones esporádicas (irregulares). Estas son enfermedades mitocondriales primarias, que incluyen síndromes hereditarios pronunciados: síndrome de Kearns-Sayre, síndrome de Leber, síndrome de Pearson, síndrome NAPR, síndrome MERRF, etc.
- Enfermedades causadas por defectos en el ADN nuclear. Las mutaciones nucleares pueden interrumpir las funciones de las mitocondrias: fosforilación oxidativa, operación de la cadena de transporte de electrones, utilización o transporte de sustratos. Además, las mutaciones en el ADN nuclear provocan defectos en las enzimas que son necesarias para garantizar un proceso bioquímico cíclico: el ciclo de Krebs, que es un paso clave en la respiración de todas las células que utilizan oxígeno y el centro de intersección de las vías metabólicas del cuerpo. Este grupo incluye la enfermedad mitocondrial gastrointestinal, el síndrome de Luft, la ataxia de Friedrich, el síndrome de Alpers, las enfermedades del tejido conectivo, la diabetes, etc.
- Enfermedades que surgen como resultado de trastornos en el ADN nuclear y cambios secundarios en el ADN mitocondrial causados por estos trastornos. Los defectos secundarios son deleciones o duplicaciones específicas de tejido del ADN mitocondrial y una disminución en el número de copias de ADN mitocondrial o su ausencia en los tejidos. Este grupo incluye insuficiencia hepática, síndrome de De Toni-Debre-Fanconi, etc.
Razones para el desarrollo
Las enfermedades mitocondriales son causadas por defectos en los orgánulos ubicados en el citoplasma celular: las mitocondrias. La función principal de estos orgánulos es la producción de energía a partir de los productos del metabolismo celular que ingresan al citoplasma, lo que ocurre debido a la participación de alrededor de 80 enzimas. La energía liberada se almacena en forma de moléculas de ATP y luego se convierte en energía mecánica o bioeléctrica, etc.
Las causas de las enfermedades mitocondriales son una violación de la producción y acumulación de energía debido a un defecto en una de las enzimas. En primer lugar, con la deficiencia energética crónica, sufren los órganos y tejidos más dependientes de la energía: el sistema nervioso central, el músculo cardíaco y los músculos esqueléticos, el hígado, los riñones y las glándulas endocrinas. La deficiencia energética crónica provoca cambios patológicos en estos órganos y provoca el desarrollo de enfermedades mitocondriales.
La etiología de las enfermedades mitocondriales tiene sus propios detalles: la mayoría de las mutaciones ocurren en los genes de las mitocondrias, ya que los procesos redox son intensos en estos orgánulos y se forman radicales libres que dañan el ADN. En el ADN mitocondrial, los mecanismos de reparación de daños son imperfectos, ya que no está protegido por proteínas histonas. Como resultado, los genes defectuosos se acumulan de 10 a 20 veces más rápido que en el ADN nuclear.
Los genes mutados se transmiten durante la división de las mitocondrias, por lo que incluso en una célula hay orgánulos con diferentes variantes genómicas (heteroplasmia). Cuando un gen mitocondrial está mutado en humanos, se observa una mezcla de ADN mutante y normal en cualquier proporción, por lo tanto, incluso en presencia de la misma mutación, las enfermedades mitocondriales en humanos se expresan en diversos grados. La presencia de un 10% de mitocondrias defectuosas no tiene un efecto patológico.
La mutación puede largo tiempo no se manifiesta, ya que las mitocondrias normales compensan en la etapa inicial la insuficiencia de la función de las mitocondrias defectuosas. Con el tiempo, se acumulan orgánulos defectuosos y aparecen signos patológicos de la enfermedad. Con una manifestación temprana, el curso de la enfermedad es más grave, el pronóstico puede ser negativo.
Los genes mitocondriales se transmiten únicamente de la madre, ya que el citoplasma que contiene estos orgánulos está presente en el óvulo y prácticamente ausente en los espermatozoides.
Las enfermedades mitocondriales, que son causadas por defectos en el ADN nuclear, se transmiten por patrones de herencia autosómico recesivo, autosómico dominante o ligado al cromosoma X.
Patogénesis
El genoma mitocondrial difiere del código genético del núcleo y se parece más al de las bacterias. En humanos, el genoma mitocondrial está representado por copias de una pequeña molécula circular de ADN (su número varía de 1 a 8). Cada cromosoma mitocondrial codifica para:
- 13 proteínas que son responsables de la síntesis de ATP;
- rRNA y tRNA, que están involucrados en la síntesis de proteínas en las mitocondrias.
Alrededor de 70 genes de proteínas mitocondriales están codificados por genes de ADN nuclear, por lo que se lleva a cabo la regulación centralizada de las funciones mitocondriales.
La patogénesis de las enfermedades mitocondriales está asociada con procesos que ocurren en las mitocondrias:
- Con el transporte de sustratos (piruvato de cetoácido orgánico, que es el producto final del metabolismo de la glucosa, y ácidos grasos). Ocurre bajo la influencia de carnitina palmitoil transferasa y carnitina.
- Con la oxidación de sustratos, que se produce bajo la influencia de tres enzimas (piruvato deshidrogenasa, lipoato acetiltransferasa y lipoamida deshidrogenasa). Como resultado del proceso de oxidación se forma acetil-CoA, que interviene en el ciclo de Krebs.
- Con el ciclo de los ácidos tricarboxílicos (ciclo de Krebs), que no sólo ocupa un lugar central en el metabolismo energético, sino que también aporta compuestos intermedios para la síntesis de aminoácidos, carbohidratos y otros compuestos. La mitad de los pasos del ciclo son procesos oxidativos que liberan energía. Esta energía se acumula en forma de coenzimas reducidas (moléculas de naturaleza no proteica).
- con fosforilación oxidativa. Como resultado de la descomposición completa del piruvato en el ciclo de Krebs, se forman las coenzimas NAD y FAD, que intervienen en la transferencia de electrones a la cadena de transporte de electrones (ETC) respiratoria. ETC está controlado por el genoma mitocondrial y nuclear y lleva a cabo el transporte de electrones utilizando cuatro complejos multienzimáticos. El quinto complejo multienzimático (ATP sintasa) cataliza la síntesis de ATP.
La patología puede ocurrir tanto con mutaciones en genes de ADN nuclear como con mutaciones en genes mitocondriales.
Síntomas
Las enfermedades mitocondriales se caracterizan por una importante variedad de síntomas, ya que en el proceso patológico están involucrados diferentes órganos y sistemas.
Los sistemas nervioso y muscular son los más dependientes de la energía, por lo que sufren un déficit de energía en primer lugar.
Los síntomas de daño al sistema muscular incluyen:
- disminución o pérdida de la capacidad para realizar funciones motoras debido a debilidad muscular (síndrome miopático);
- hipotensión;
- dolor y espasmos musculares dolorosos (calambres).
Las enfermedades mitocondriales en los niños se manifiestan por dolor de cabeza, vómitos y debilidad muscular después del ejercicio.
El daño al sistema nervioso se manifiesta en:
- desarrollo psicomotor retrasado;
- pérdida de habilidades previamente adquiridas;
- la presencia de convulsiones;
- la presencia de aparición periódica de apnea y;
- coma repetido y un cambio en el equilibrio ácido-base del cuerpo (acidosis);
- trastornos de la marcha.
Los adolescentes tienen dolores de cabeza, neuropatías periféricas (entumecimiento, pérdida de sensibilidad, parálisis, etc.), episodios similares a accidentes cerebrovasculares, movimientos involuntarios patológicos, mareos.
Las enfermedades mitocondriales también se caracterizan por daños en los órganos de los sentidos, que se manifiestan en:
- atrofia de los nervios ópticos;
- ptosis y oftalmoplejía externa;
- cataratas, opacidad de la córnea, degeneración pigmentaria de la retina;
- defecto del campo visual, que se observa en adolescentes;
- hipoacusia o sordera neurosensorial.
Los signos de enfermedades mitocondriales también son lesiones de órganos internos:
- miocardiopatía y bloqueo cardíaco;
- agrandamiento patológico del hígado, violaciones de sus funciones, insuficiencia hepática;
- lesiones de los túbulos renales proximales, acompañadas de una mayor excreción de glucosa, aminoácidos y fosfatos;
- vómitos, disfunción pancreática, diarrea, enfermedad celíaca.
También existe la anemia macrocítica, en la que aumenta el tamaño medio de los glóbulos rojos, y la pancitopenia, que se caracteriza por una disminución del número de todos los tipos de glóbulos.
La derrota del sistema endocrino se acompaña de:
- retraso del crecimiento y violación del desarrollo sexual;
- hipoglucemia y diabetes;
- síndrome hipotalámico-pituitario con deficiencia de GH;
- disfunción tiroidea;
- hipotiroidismo, alteración del metabolismo del fósforo y el calcio, y.
Diagnóstico
El diagnóstico de las enfermedades mitocondriales se basa en:
- Estudio de anamnesis. Debido a que todos los síntomas de la enfermedad mitocondrial son inespecíficos, el diagnóstico se sugiere por una combinación de tres o más síntomas.
- Examen físico, que incluye pruebas de resistencia y fuerza.
- Examen neurológico, incluidas pruebas de visión, reflejos, habla y habilidades cognitivas.
- Muestras especializadas, que incluyen la prueba más informativa: biopsia muscular, así como espectroscopia de resonancia magnética de fósforo y otros métodos no invasivos.
- Tomografía computarizada y resonancia magnética, que pueden detectar signos de daño cerebral.
- Diagnóstico de ADN, que le permite identificar enfermedades mitocondriales. Las mutaciones no descritas anteriormente se detectan mediante secuenciación directa de mtDNA.
Tratamiento
Se están desarrollando activamente tratamientos efectivos para las enfermedades mitocondriales. Se presta atención a:
- Aumentar la eficiencia del metabolismo energético con la ayuda de tiamina, riboflavina, nicotinamida, coenzima Q10 (muestra buenos resultados en el síndrome MELAS), vitamina C, citocromo C, etc.
- Prevención del daño a las membranas mitocondriales radicales libres, para lo que se utilizan ácido a-lipoico y vitamina E (antioxidantes), así como protectores de membrana (citicolina, metionina, etc.).
El tratamiento también incluye monohidrato de creatina como fuente de energía alternativa, reducción de ácido láctico y ejercicio.
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Alguno genealogías de enfermedades hereditarias no puede explicarse por la típica herencia mendeliana de genes nucleares. Ahora se sabe que son causados por mutaciones y exhiben herencia materna. Las enfermedades causadas por mutaciones en el mitDNA exhiben muchas características inusuales derivadas de las características únicas de la biología y función mitocondrial.
genoma mitocondrial
No todo ARN y las proteínas sintetizadas en la célula son codificadas por el ADN del núcleo; una pequeña pero importante proporción está codificada en los genes del genoma mitocondrial. Este genoma consta de un cromosoma circular de 16,5 kilobases ubicado en los orgánulos mitocondriales en lugar del núcleo. La mayoría de las células contienen al menos 1000 moléculas de mitDNA distribuidas en cientos de mitocondrias individuales. Una excepción importante es el ovocito maduro, que tiene más de 100 000 copias de mitDNA, lo que representa hasta un tercio del contenido total de ADN en estas células.
cromosoma mitocondrial contiene 37 genes. Codifican 13 polipéptidos, componentes de enzimas de fosforilación oxidativa, dos tipos de ARNr y 22 ARNt necesarios para la traducción de transcripciones de genes mitocondriales. Los polipéptidos restantes del complejo de fosforilación oxidativa están codificados por el genoma nuclear.
A mitADN se encontraron más de 100 reordenamientos diferentes y 100 mutaciones puntuales diferentes, causante de enfermedades en humanos, que a menudo afecta el sistema nervioso central y el sistema musculoesquelético (por ejemplo, epilepsia mioclónica con fibras rojas "desgarradas" - MERRF). Las enfermedades causadas por estas mutaciones tienen un modo distinto de herencia debido a tres características inusuales de las mitocondrias: segregación replicativa, homoplasmia y heteroplasmia, y herencia materna.
Segregación replicativa del cromosoma mitocondrial
Primera característica única cromosoma mitocondrial- falta de segregación controlada observada en mitosis y meiosis de 46 cromosomas nucleares. Durante la división celular, se copian numerosas copias de mitDNA en cada mitocondria de la célula y se dispersan aleatoriamente en mitocondrias recién sintetizadas. Las mitocondrias, a su vez, se distribuyen aleatoriamente entre las células hijas. Este proceso se conoce como segregación replicativa.
Homoplasmia y heteroplasmia del cromosoma mitocondrial
La segunda característica única de la genética. mitADN ocurre porque la mayoría de las células contienen muchas copias de moléculas de mitDNA. Cuando se produce una mutación en el mitDNA, inicialmente está presente solo en una de las moléculas de la mitocondria. Durante la segregación replicativa, la mitocondria que contiene el mitDNA mutante produce múltiples copias de la molécula mutante.
Al dividirse, una célula que contiene una mezcla de normal y mutante ADN mitocondrial, puede transmitir a las células hijas proporciones muy diferentes de mitDNA mutante y salvaje. Una célula hija puede obtener aleatoriamente mitocondrias que contengan una población pura de ADN mitocondrial normal o una población pura de ADN mitocondrial mutante (situación conocida como homoplasmia). Además, una célula hija puede recibir una mezcla de mitocondrias con y sin mutación (heteroplasmia).
Dado que la expresión fenotípica de la mutación en mitADN depende de las proporciones relativas de mitDNA normal y mutante en las células que forman varios tejidos, la penetrancia incompleta, la expresividad variable y la pleiotropía son características típicas de las enfermedades mitocondriales.
Herencia materna del ADN mitocondrial
Resultado definido por características genética del ADNmit, se llama herencia materna. Las mitocondrias de los espermatozoides generalmente están ausentes en el embrión, por lo que el mitDNA se hereda de la madre. Por lo tanto, todos los hijos de una mujer que es homoplásmica en una mutación de mitDNA heredarán la mutación, mientras que ninguno de los hijos de un hombre que porta la misma mutación heredará el ADN defectuoso.
herencia materna mutación homoplásmica de mitDNA causando la neuropatía óptica hereditaria de Leber.
Peculiaridades herencia materna con heteroplasmia en la madre, se identifican características adicionales de la genética del mitDNA que son de importancia médica. Primero, la pequeña cantidad de moléculas de mitDNA en los ovocitos en desarrollo aumenta posteriormente a las enormes cantidades observadas en los ovocitos maduros. Esta limitación, seguida de la multiplicación de mitDNA durante la ovogénesis, caracteriza el llamado “cuello de botella” de la genética mitocondrial.
Por eso la variabilidad porcentual moléculas mutantes de mitDNA, que se encuentra en la descendencia de una madre con heteroplasmia, surge, al menos en parte, debido al aumento de solo una parte de los cromosomas mitocondriales en la ovogénesis. Uno esperaría que una madre con una alta proporción de moléculas mutantes de mitDNA tuviera más probabilidades de producir óvulos con una alta proporción de moléculas mutantes de mitDNA y, por lo tanto, una descendencia más afectada clínicamente que una madre con una proporción más baja. Hay una excepción a la herencia materna cuando la madre tiene heteroplasmia por una deleción en mitDNA; por razones desconocidas, la molécula de mitDNA de deleción generalmente no se transmite de madres clínicamente enfermas a sus hijos.
Aunque las mitocondrias casi siempre se heredan exclusivamente a través de madre, hay al menos un ejemplo de herencia paterna de mitDNA en pacientes con miopatía mitocondrial. Por lo tanto, en pacientes con mutaciones esporádicas de mitDNA observadas, se debe considerar la rara posibilidad de herencia paterna de mitDNA.
La definición exacta de familia. árbol genealógico es una parte importante del trabajo con cada paciente. Los pedigríes pueden mostrar patrones de herencia mendelianos típicos y otros más raros causados por mutaciones mitocondriales y mosaicismo sexual; o variantes complejas de casos familiares que no corresponden a ninguno de los tipos de herencia. La determinación del tipo de herencia es importante no solo para establecer un diagnóstico en el probando, sino también para identificar a otros miembros de la familia que están en riesgo y necesitan un examen y asesoramiento.
A pesar de lo difícil análisis citogenéticos y moleculares utilizado por los genetistas, una historia familiar precisa, incluido el pedigrí familiar, sigue siendo una herramienta fundamental para que todos los médicos y consultores genéticos la utilicen en la planificación de la atención individualizada del paciente.
Caracterización de la herencia mitocondrial:
Las mujeres que son homoplásmicas en la mutación transmiten esta mutación a todos los niños; los hombres con la misma mutación no.
Las mujeres, heteroplásmicas para mutaciones puntuales y duplicaciones, las transmiten a todos los niños. La proporción de mitocondrias mutantes en la descendencia, y por tanto el riesgo de desarrollo y gravedad de la enfermedad, puede variar significativamente dependiendo de la proporción de mitocondrias mutantes en la madre, y también accidentalmente, debido al escaso número de mitocondrias en el "cuello de botella". durante la maduración de los ovocitos. Las deleciones heteroplásmicas generalmente no se heredan.
La proporción de mitocondrias mutantes en diferentes tejidos de pacientes con mutaciones heteroplásmicas puede variar significativamente, provocando diversas manifestaciones de la enfermedad en una misma familia con mutación mitocondrial heteroplasmática. El pleiotropismo y la expresividad variable a menudo se observan en diferentes pacientes de la misma familia.
Patología mitocondrial y problemas de la patogenia de los trastornos mentales
VS Sukhorukov
La patología mitocondrial y los problemas de fisiopatología de los trastornos mentales
VS Sukhorukov
Instituto de Investigación de Pediatría y Cirugía Pediátrica de Moscú, Rosmedtekhnologii
En las últimas décadas, se ha desarrollado activamente una nueva dirección en la medicina, asociada con el estudio del papel de los trastornos del metabolismo energético celular, procesos que afectan a los orgánulos celulares universales, las mitocondrias. En este sentido, apareció el concepto de "enfermedades mitocondriales".
Las mitocondrias realizan muchas funciones, pero su tarea principal es la formación de moléculas de ATP en los ciclos bioquímicos de la respiración celular. Los principales procesos que ocurren en las mitocondrias son el ciclo de los ácidos tricarboxílicos, la oxidación de los ácidos grasos, el ciclo de la carnitina, el transporte de electrones en la cadena respiratoria (usando los complejos enzimáticos I-IV) y la fosforilación oxidativa (complejo enzimático V). Las disfunciones mitocondriales se encuentran entre las etapas más importantes (a menudo tempranas) del daño celular. Estos trastornos conducen a la falta de suministro de energía a las células, la interrupción de muchos otros importantes Procesos metabólicos, mayor desarrollo del daño celular hasta la muerte celular. Para un clínico, la evaluación del grado de disfunción mitocondrial es esencial tanto para la formación de ideas sobre la esencia y el grado de los procesos que ocurren a nivel tisular, como para el desarrollo de un plan de corrección terapéutica de la condición patológica.
El concepto de "enfermedades mitocondriales" se formó en medicina a finales del siglo XX debido a enfermedades hereditarias descubiertas poco antes, cuyos principales factores etiopatogénicos son mutaciones en los genes responsables de la síntesis de proteínas mitocondriales. En primer lugar, se estudiaron enfermedades asociadas a mutaciones en el ADN mitocondrial descubiertas a principios de la década de 1960. Este ADN, que tiene una estructura relativamente simple y se asemeja al cromosoma circular de las bacterias, ha sido estudiado en detalle. La estructura primaria completa del ADN mitocondrial humano (mitDNA) se publicó en 1981 y, ya a fines de la década de 1980, se demostró el papel principal de sus mutaciones en el desarrollo de una serie de enfermedades hereditarias. Estos últimos incluyen atrofia hereditaria del nervio óptico de Leber, síndrome NARP (neuropatía, ataxia, retinitis pigmentosa), síndrome MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojas "desgarradas" en los músculos esqueléticos), síndrome MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica, episodios similares a accidentes cerebrovasculares) , síndrome de Kearns-Sayre (retinitis pigmentosa, oftalmoplejía externa, bloqueo cardíaco, ptosis, síndrome cerebeloso), síndrome de Pearson (daño de la médula ósea, disfunción pancreática y hepática), etc. El número de descripciones de tales enfermedades aumenta cada año. Según los últimos datos, la frecuencia acumulada de enfermedades hereditarias asociadas a mutaciones del mitDNA alcanza 1:5000 personas en la población general.
En menor medida, se han estudiado los defectos mitocondriales hereditarios asociados al daño del genoma nuclear. Hasta la fecha, se conocen relativamente pocos de ellos (diversas formas de miopatías infantiles, enfermedades de Alpers, Ley, Barth, Menkes, síndromes de deficiencia de carnitina, algunas enzimas del ciclo de Krebs y la cadena respiratoria de las mitocondrias). Se puede suponer que su número debería ser mucho mayor, ya que los genes que codifican la información del 98% de las proteínas mitocondriales se encuentran en el núcleo.
En general, se puede decir que el estudio de las enfermedades causadas por trastornos hereditarios de las funciones mitocondriales ha supuesto una especie de revolución en las ideas modernas sobre los aspectos médicos del metabolismo energético humano. Además de la contribución a la patología teórica y la sistemática médica, uno de los principales logros de la "mitocondriología" médica fue la creación de un conjunto de herramientas de diagnóstico eficaz (criterios clínicos, bioquímicos, morfológicos y genéticos moleculares para la insuficiencia mitocondrial polisistémica), que hizo posible para evaluar los trastornos polisistémicos del metabolismo energético celular.
En cuanto a la psiquiatría, ya en los años 30 del siglo XX, se obtuvieron datos de que en pacientes con esquizofrenia, después del ejercicio, el nivel de ácido láctico aumenta considerablemente. Más tarde, en forma de suposición científica formalizada, apareció el postulado de que algunos mecanismos reguladores del intercambio de energía son responsables de la falta de "energía mental" en esta enfermedad. Sin embargo, durante mucho tiempo tales suposiciones fueron percibidas como, por decirlo suavemente, "poco prometedoras desde un punto de vista científico". En 1965, S. Kety escribió: "Es difícil imaginar que un defecto generalizado en el metabolismo energético, un proceso que es fundamental para cada célula del cuerpo, pueda ser responsable de las características altamente especializadas de la esquizofrenia". Sin embargo, la situación cambió en los siguientes 40 años. Los éxitos de la "medicina mitocondrial" fueron tan convincentes que comenzaron a atraer la atención de un círculo más amplio de médicos, incluidos los psiquiatras. El resultado del crecimiento constante en el número de estudios relevantes se resumió en el trabajo de A. Gardner y R. Boles "¿Tiene futuro la 'psiquiatría mitocondrial'?" . La forma interrogativa del postulado incluido en el título tenía un matiz de modestia exagerada. La cantidad de información proporcionada en el artículo era tan grande y la lógica de los autores tan impecable que ya no había dudas sobre las perspectivas de la "psiquiatría mitocondrial".
Hasta la fecha, existen varios grupos de evidencia sobre la participación de alteraciones en los procesos energéticos en la patogenia de la enfermedad mental. Cada uno de los grupos de evidencia se discute a continuación.
Trastornos mentales en enfermedades mitocondriales
Las diferencias en el umbral de sensibilidad de los tejidos a la producción insuficiente de ATP dejan una huella significativa en el cuadro clínico de las enfermedades mitocondriales. En este sentido, el tejido nervioso es principalmente de interés como el más dependiente de energía. Del 40 al 60% de la energía del ATP en las neuronas se gasta en mantener el gradiente de iones en su capa exterior y la transmisión del impulso nervioso. Por lo tanto, las disfunciones del sistema nervioso central en las "enfermedades mitocondriales" clásicas son de suma importancia y dan razón para llamar al complejo principal de síntomas "encefalomiopatías mitocondriales". Clínicamente, se destacaron trastornos cerebrales tales como retraso mental, convulsiones y episodios similares a accidentes cerebrovasculares. La gravedad de estas formas de patología en combinación con trastornos somáticos severos puede ser tan grande que otros trastornos más leves asociados, en particular, con cambios de personalidad o emocionales, quedan en la sombra.
La acumulación de información sobre los trastornos mentales en las enfermedades mitocondriales comenzó a ocurrir mucho más tarde en comparación con los trastornos anteriores. Sin embargo, ahora hay una cantidad suficiente de evidencia de su existencia. Se han descrito trastornos afectivos depresivos y bipolares, alucinaciones y cambios de personalidad en el síndrome de Kearns-Sayre, el síndrome MELAS, la oftalmoplejía externa crónica progresiva y la neuropatía óptica hereditaria de Leber.
Muy a menudo el desarrollo de signos clásicos. enfermedad mitocondrial precedida de trastornos mentales moderadamente graves. Por lo tanto, los pacientes pueden ser observados inicialmente por psiquiatras. En estos casos, otros síntomas de la enfermedad mitocondrial (fotofobia, vértigo, fatiga, debilidad muscular, etc.) a veces se consideran trastornos psicosomáticos. El conocido investigador de patología mitocondrial P. Chinnery, en un artículo escrito en conjunto con D. Turnbull, señala: “Las complicaciones psiquiátricas acompañan constantemente a la enfermedad mitocondrial. Suelen adoptar la forma de depresión reactiva... Hemos observado repetidamente casos de depresión severa e intentos de suicidio incluso antes (énfasis añadido por los autores del artículo) de que se estableciera el diagnóstico.
Las dificultades para establecer el verdadero papel de los trastornos mentales en las enfermedades consideradas también están asociadas con el hecho de que los síntomas y síndromes psiquiátricos pueden considerarse en algunos casos como una reacción a una situación difícil, en otros como consecuencia de un daño cerebral orgánico (en este último caso, el término "psiquiatría" en general no se utiliza).
Con base en los materiales de una serie de revisiones, aquí hay una lista de trastornos mentales descritos en pacientes con formas comprobadas de enfermedades mitocondriales 1 . Estas violaciones se pueden dividir en tres grupos. I. Trastornos psicóticos: alucinaciones (auditivas y visuales), síntomas de esquizofrenia y estados similares a la esquizofrenia, delirio. En algunos casos, estos trastornos siguen al deterioro cognitivo progresivo. II. Trastornos afectivos y de ansiedad: estados depresivos bipolares y unipolares (se describen con mayor frecuencia), estados de pánico, fobias. tercero Deterioro cognitivo en forma de trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Este síndrome se ha descrito no solo en pacientes diagnosticados de una enfermedad "mitocondrial", sino también en sus familiares. En particular, se describe un caso cuando una enfermedad basada en la eliminación de un par de nucleótidos de mitDNA en la región del gen del ARN de transferencia se manifestó por primera vez en los años escolares de un niño en forma de trastorno por déficit de atención con hiperactividad. La progresión de la encefalomiopatía mitocondrial llevó a la muerte de este paciente a la edad de 23 años. IV. Desorden de personalidad. Dichos trastornos se han descrito en varios casos con diagnósticos confirmados por estudios de genética molecular. Por regla general, los trastornos de la personalidad se desarrollan después del deterioro cognitivo. Se describe un caso de autismo en un paciente con una mutación puntual de mitDNA en la región del gen del RNA de transferencia.
Rasgos comunes característicos de las enfermedades mitocondriales y psiquiátricas
Hablamos de cierta similitud clínica de algunas enfermedades mentales y síndromes mitocondriales, así como de tipos comunes de su herencia.
En primer lugar, se llama la atención sobre los datos de prevalencia de casos de herencia materna de determinadas enfermedades mentales, en particular los trastornos bipolares. Tal herencia no puede explicarse en términos de mecanismos autosómicos, y el mismo número de hombres y mujeres entre los pacientes con trastornos bipolares hace que sea poco probable que la herencia ligada al cromosoma X sea posible en este caso. La explicación más adecuada para esto puede ser el concepto de transmisión de información hereditaria a través de mitDNA. También hay una tendencia a la herencia materna en pacientes con esquizofrenia. Es cierto que a este respecto hay una explicación alternativa utilizada en nuestro contexto: se supone que esta tendencia puede deberse a condiciones desiguales para pacientes de diferentes sexos en la búsqueda de pareja.
Una confirmación indirecta de la conexión entre mitocondrial y algunas enfermedades mentales es también una tendencia a la ciclicidad de sus manifestaciones clínicas. Con enfermedades como el trastorno bipolar, esto es de conocimiento común. Sin embargo, los datos sobre los ritmos ultra-, circadianos y estacionales de las manifestaciones clínicas de los estados disenergéticos ahora también están comenzando a acumularse en la mitocondriología. Esta característica incluso determinó el nombre de una de sus citopatías mitocondriales nosológicas: "síndrome de vómitos cíclicos".
Finalmente, la semejanza considerada de los dos grupos de enfermedades aparece en sus signos somáticos acompañantes. Los síntomas psicosomáticos bien conocidos por los psiquiatras, como la discapacidad auditiva, el dolor muscular, la fatiga, las migrañas, el síndrome del intestino irritable, se describen constantemente en el complejo de síntomas de las enfermedades mitocondriales. Como escriben A. Gardner y R. Boles, “si la disfunción mitocondrial es uno de los factores de riesgo para el desarrollo de ciertas enfermedades psiquiátricas, estos síntomas somáticos comórbidos pueden ser el resultado de la disfunción mitocondrial más que una manifestación de “distrés comunicativo”, “ patrón hipocondrial” o “adquisición secundaria” (“ganancia secundaria”)”. A veces, tales términos se utilizan para referirse al fenómeno de somatización de los trastornos mentales.
En conclusión, señalamos una similitud más: un aumento de la densidad de la sustancia blanca determinado mediante resonancia magnética se observa no solo en los trastornos afectivos bipolares y la depresión mayor de inicio tardío, sino también en los casos de cambios isquémicos en las encefalopatías mitocondriales.
Signos de disfunción mitocondrial en la enfermedad mental
Esquizofrenia
Como se mencionó anteriormente, la mención de signos de acidosis láctica y algunos otros cambios bioquímicos, que indican una violación del metabolismo energético en la esquizofrenia, comenzó a aparecer a partir de los años 30 del siglo XX. Pero solo a partir de la década de 1990, la cantidad de trabajos relevantes comenzó a crecer de manera especialmente notable, y también aumentó el nivel metodológico de la investigación de laboratorio, lo que se reflejó en una serie de publicaciones de revisión.
Sobre la base de los trabajos publicados, D. Ben-Shachar y D. Laifenfeld dividieron todos los signos de trastornos mitocondriales en la esquizofrenia en tres grupos: 1) trastornos morfológicos de las mitocondrias; 2) signos de una violación del sistema de fosforilación oxidativa; 3) alteraciones en la expresión de los genes responsables de las proteínas mitocondriales. Esta división puede ser apoyada por ejemplos de otros trabajos.
La autopsia del tejido cerebral de pacientes con esquizofrenia L. Kung y R. Roberts reveló una disminución en el número de mitocondrias en la corteza frontal, el núcleo caudado y el putamen. Al mismo tiempo, se observó que era menos pronunciado en pacientes tratados con antipsicóticos y, por lo tanto, los autores consideraron posible hablar sobre la normalización de los procesos mitocondriales en el cerebro bajo la influencia de la terapia antipsicótica. Esto da motivo para mencionar el artículo de N.S. Kolomeets y N.A. Uranova sobre hiperplasia mitocondrial en terminales axónicos presinápticos en el área de sustancia negra en esquizofrenia.
L. Cavelier et al. , al examinar el material de autopsia del cerebro de pacientes con esquizofrenia, reveló una disminución en la actividad del complejo IV de la cadena respiratoria en el núcleo caudado.
Estos resultados nos permitieron sugerir un papel primario o secundario de la disfunción mitocondrial en la patogenia de la esquizofrenia. Sin embargo, el material de autopsia estudiado estaba relacionado con pacientes tratados con antipsicóticos y, naturalmente, los trastornos mitocondriales se asociaron con la exposición al fármaco. Tenga en cuenta que tales suposiciones, a menudo no infundadas, acompañan toda la historia del descubrimiento de cambios mitocondriales en varios cuerpos y sistemas en enfermedades mentales y de otro tipo. En cuanto a la posible influencia de los propios neurolépticos, cabe recordar que la tendencia a la acidosis láctica en pacientes con esquizofrenia se descubrió ya en 1932, casi 20 años antes de su aparición.
Se encontró una disminución en la actividad de varios componentes de la cadena respiratoria en la corteza frontal y temporal, así como en los ganglios basales del cerebro y otros elementos del tejido: plaquetas y linfocitos en pacientes con esquizofrenia. Esto permitió hablar de la naturaleza polisistémica de la insuficiencia mitocondrial. S. Whatley et al. , en particular, mostró que en la corteza frontal disminuye la actividad del complejo IV, en la corteza temporal - complejos I, III y IV; en los ganglios basales - complejos I y III, no se encontraron cambios en el cerebelo. Cabe señalar que la actividad de la enzima intramitocondrial, citrato sintasa, correspondió a los valores de control en todas las áreas estudiadas, lo que dio pie para hablar sobre la especificidad de los resultados obtenidos para la esquizofrenia.
Además de los estudios considerados, se puede citar el trabajo realizado en 1999-2000. el trabajo de J. Prince et al. quien estudió la actividad de los complejos respiratorios en diferentes partes del cerebro de pacientes con esquizofrenia. Estos autores no encontraron signos de cambios en la actividad del complejo I, pero la actividad del complejo IV se redujo en el núcleo caudado. Al mismo tiempo, este último, así como la actividad del complejo II, se incrementó en la cáscara y en el núcleo accumbens. Además, un aumento en la actividad del complejo IV en el caparazón se correlacionó significativamente con la gravedad de la disfunción emocional y cognitiva, pero no con el grado de los trastornos motores.
Cabe señalar que los autores de la mayoría de los trabajos citados anteriormente atribuyeron los signos de trastornos del metabolismo energético a los efectos de los neurolépticos. En 2002, datos muy interesantes al respecto fueron publicados por A. Gardner et al. sobre las enzimas mitocondriales y la producción de ATP en muestras de biopsia muscular de pacientes con esquizofrenia tratados con antipsicóticos y no tratados con ellos. Descubrieron que se encontró una disminución en la actividad de las enzimas mitocondriales y la producción de ATP en 6 de 8 pacientes que no recibieron antipsicóticos, y se encontró un aumento en la producción de ATP en pacientes con terapia antipsicótica. Estos datos confirmaron hasta cierto punto las conclusiones anteriores hechas por L. Kung y R. Roberts.
En 2002 se publicaron los resultados de otro notable trabajo. Estudió la actividad del complejo I de la cadena respiratoria en las plaquetas de 113 pacientes con esquizofrenia frente a 37 sanos. Los pacientes fueron divididos en tres grupos: grupo 1 - con un episodio psicótico agudo, grupo 2 - con una forma activa crónica y grupo 3 - con esquizofrenia residual. Los resultados mostraron que la actividad del complejo I aumentó significativamente en comparación con el control en los pacientes de los grupos 1 y 2 y disminuyó en los pacientes del grupo 3. Además, se encontró una correlación significativa entre los parámetros bioquímicos obtenidos y la gravedad de los síntomas clínicos de la enfermedad. Se obtuvieron cambios similares en el estudio de subunidades de flavoproteínas del complejo I en el mismo material de ARN y proteína. Los resultados de este estudio no solo confirmaron la alta probabilidad de falla mitocondrial multisistémica en la esquizofrenia, sino que también permitieron a los autores recomendar métodos de laboratorio apropiados para el control de la enfermedad.
Después de 2 años en 2004, D. Ben-Shachar et al. publicó datos interesantes sobre el efecto de la dopamina en la cadena respiratoria de las mitocondrias, que juega un papel importante en la patogenia de la esquizofrenia. Se ha encontrado que la dopamina puede inhibir la actividad del complejo I y la producción de ATP. Al mismo tiempo, la actividad de los complejos IV y V no cambia. Resultó que, a diferencia de la dopamina, la norepinefrina y la serotonina no afectan la producción de ATP.
Cabe destacar el énfasis que se hace en los trabajos anteriores sobre la disfunción del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial. Este tipo de cambio puede reflejar alteraciones relativamente moderadas en la actividad mitocondrial, que son más significativas desde el punto de vista de la regulación funcional del metabolismo energético que caídas bruscas (casi letales para la célula) en la actividad de la citocromo oxidasa.
Detengámonos ahora brevemente en el aspecto genético de la patología mitocondrial en la esquizofrenia.
En 1995-1997 L. Cavelier et al. se encontró que el nivel de "deleción normal" de mitDNA (la deleción más común de 4977 pares de bases, que afecta a los genes de los complejos de las subunidades I, IV y V y es la base de varias enfermedades mitocondriales graves, como el síndrome de Kearns-Sayre, etc. ) no cambia en el material de autopsia del cerebro de pacientes con esquizofrenia, no se acumula con la edad y no se correlaciona con una actividad alterada de la citocromo oxidasa. Mediante la secuenciación del genoma mitocondrial en pacientes con esquizofrenia, los investigadores de este grupo demostraron la presencia de un polimorfismo en el gen del citocromo b diferente al control.
En estos años también se publicó una serie de trabajos del grupo R. Marchbanks et al. quien estudió la expresión de ARN tanto nuclear como mitocondrial en la corteza frontal en casos de esquizofrenia. Descubrieron que todas las secuencias mejoradas del control estaban relacionadas con genes mitocondriales. Se incrementó significativamente, en particular, la expresión del gen mitocondrial de la 2ª subunidad de la citocromo oxidasa. Otros cuatro genes estaban relacionados con el ARN ribosomal mitocondrial.
Los investigadores japoneses, al examinar 300 casos de esquizofrenia, no encontraron signos de la mutación 3243AG (que provoca una violación en el complejo I en el síndrome MELAS). No se encontró una mayor frecuencia de mutación en los genes mitocondriales de la segunda subunidad del complejo I, el citocromo b y los ribosomas mitocondriales en la esquizofrenia en el trabajo de K. Gentry y V. Nimgaonkar.
R. Marchbanks et al. encontraron una mutación en el par de nucleótidos 12027 de mitDNA (gen de la 4ª subunidad del complejo I), que estaba presente en pacientes varones con esquizofrenia y que no lo estaba en mujeres.
La caracterización de tres genes nucleares del complejo I fue estudiada en la corteza prefrontal y visual de pacientes con esquizofrenia por R. Karry et al. . Descubrieron que la transcripción y traducción de algunas subunidades se reducía en la corteza prefrontal y aumentaba en la corteza visual (los autores interpretaron estos datos de acuerdo con el concepto de "hipofrontalidad" en la esquizofrenia). En el estudio de genes (incluidos genes de proteínas mitocondriales) en el tejido del hipocampo de pacientes con esquizofrenia tratados con antipsicóticos, no se encontraron cambios.
Los investigadores japoneses K. Iwamoto et al. , que estudia los cambios en los genes responsables de la información hereditaria de las proteínas mitocondriales en la corteza prefrontal en la esquizofrenia en relación con el tratamiento con antipsicóticos, obtuvo evidencia a favor de los efectos de los fármacos sobre el metabolismo energético celular.
Los resultados anteriores pueden complementarse con datos de estudios intravitales, que fueron revisados por W. Katon et al. : al estudiar la distribución del isótopo de fósforo 31P mediante espectroscopia de resonancia magnética, se reveló una disminución en el nivel de síntesis de ATP en los ganglios basales y el lóbulo temporal del cerebro de pacientes con esquizofrenia.
Depresión y Trastornos Afectivos Bipolares
Los investigadores japoneses T. Kato et al. La espectroscopía de resonancia magnética reveló una disminución en el pH intracelular y el nivel de fosfocreatina en el lóbulo frontal del cerebro en pacientes con trastornos bipolares, incluidos aquellos que no recibieron tratamiento. Los mismos autores revelaron una disminución del nivel de fosfocreatina en el lóbulo temporal en pacientes resistentes a la terapia con litio. Otros autores han encontrado una disminución de los niveles de ATP en el lóbulo frontal y ganglios basales de pacientes con depresión mayor. Tenga en cuenta que se observaron signos similares en pacientes con algunas enfermedades mitocondriales.
Con respecto a los datos genéticos moleculares, debe señalarse de inmediato que los resultados de una serie de estudios indican la ausencia de evidencia de la participación de las deleciones de mitDNA en el desarrollo de trastornos del estado de ánimo.
Varios estudios de polimorfismo de mitDNA, además del hecho mismo de la diferencia en sus haplotipos en pacientes con trastornos bipolares y los examinados del grupo de control, revelaron algunas mutaciones características de los primeros, en particular, en las posiciones 5178 y 10398 - ambas posiciones están en la zona de los genes del complejo I.
Hay reportes de la presencia de mutaciones en los genes del complejo I, no solo en los mitocondriales, sino también en los nucleares. Así, en cultivos de células linfoblastoides obtenidas de pacientes con trastorno bipolar, se encontró una mutación en el gen NDUFV2, localizada en el cromosoma 18 (18p11), y que codifica una de las subunidades del complejo I. La secuenciación de MitDNA de pacientes con trastornos bipolares reveló una mutación característica en la posición 3644 del gen de la subunidad ND1, que también pertenece al complejo I. Se ha encontrado un aumento en el nivel de traducción (pero no de transcripción) para algunas subunidades del complejo I en la corteza visual de pacientes con trastorno bipolar. Entre otros estudios, citaremos dos estudios en los que se investigaron los genes de la cadena respiratoria y se encontraron sus trastornos genéticos moleculares en la corteza prefrontal y el hipocampo de pacientes con trastornos bipolares. En uno de los trabajos de A. Gardner et al. en pacientes con depresión mayor, se revelaron una serie de trastornos de las enzimas mitocondriales y una disminución en el nivel de producción de ATP en el tejido del músculo esquelético, mientras que se encontró una correlación significativa entre el grado de disminución en la producción de ATP y manifestaciones clínicas trastorno mental.
Otros trastornos mentales
Hay poca investigación sobre la disfunción mitocondrial en otros trastornos psiquiátricos. Algunos de ellos fueron mencionados en las secciones anteriores de la revisión. Aquí, mencionamos específicamente el trabajo de P. Filipek et al. , que describió 2 niños con autismo y una mutación en el cromosoma 15, en la región 15q11-q13. Ambos niños tenían un retraso moderado en el desarrollo motor, letargo, hipotensión grave, acidosis láctica, disminución de la actividad del complejo III e hiperproliferación mitocondrial en las fibras musculares. Este trabajo destaca por ser el primero en describir trastornos mitocondriales en el complejo sintomático de una enfermedad asociada etiológicamente a una región específica del genoma.
Datos genealógicos sobre el posible papel de los trastornos mitocondriales en la patogénesis de la enfermedad mental
Anteriormente, ya hemos mencionado una característica de varias enfermedades mentales como una mayor frecuencia de casos de herencia materna, lo que puede indicar indirectamente la participación de la patología mitocondrial en su patogénesis. Sin embargo, hay evidencia más convincente de esto último en la literatura.
En el año 2000 se publicaron los datos obtenidos por F. McMahon et al. quien secuenció el genoma mitocondrial completo en 9 probandos no relacionados, todos los cuales provenían de una familia extensa con transmisión materna del trastorno bipolar. No hubo diferencias obvias en los haplotipos en comparación con las familias de control. Sin embargo, para algunas posiciones de mitDNA (709, 1888, 10398 y 10463) se encontró una desproporción entre enfermos y sanos. Al mismo tiempo, podemos notar la coincidencia de los datos de la posición 10398 con los datos ya mencionados de autores japoneses, quienes sugirieron que el polimorfismo 10398A mitDNA es un factor de riesgo para el desarrollo de trastornos bipolares.
La prueba genealógica más significativa del papel de las disfunciones mitocondriales en el desarrollo de los trastornos mentales es el hecho de que los pacientes con enfermedades mitocondriales clásicas tienen familiares (más a menudo del lado materno) con trastornos mentales moderados. La ansiedad y la depresión se mencionan a menudo entre tales trastornos. Así, en el trabajo de J. Shoffner et al. se encontró que la gravedad de la depresión en madres de pacientes "mitocondriales" es 3 veces mayor que en el grupo de control.
Cabe destacar el trabajo de B. Burnet et al. quien realizó una encuesta anónima a pacientes con enfermedades mitocondriales, así como a sus familiares, durante 12 meses. Entre las preguntas estaban relacionadas con el estado de salud de los padres y familiares cercanos de los pacientes (por línea paterna y materna). Así, se estudiaron 55 familias (Grupo 1) con sospecha de herencia materna y 111 familias (Grupo 2) con sospecha de herencia no materna de enfermedad mitocondrial. Como resultado, los familiares de los pacientes del lado materno, en comparación con el lado paterno, mostraron una mayor frecuencia de varias condiciones patológicas. Entre ellos, junto con las migrañas y el síndrome del intestino irritable, estaba la depresión. En el grupo 1, las disfunciones intestinales, la migraña y la depresión se observaron en un mayor porcentaje de madres de las familias encuestadas - 60, 54 y 51%, respectivamente; en el segundo grupo - en 16, 26 y 12%, respectivamente (p<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.
Aspectos farmacológicos de la patología mitocondrial en la enfermedad mental
Efecto de los fármacos utilizados en psiquiatría sobre la función mitocondrial
En las secciones anteriores de la revisión, ya hemos tocado brevemente los temas de la terapia. En particular, se discutió la cuestión del posible efecto de los antipsicóticos sobre las funciones mitocondriales. Se encontró que la clorpromazina y otros derivados de la fenotiazina, así como los antidepresivos tricíclicos, pueden afectar el metabolismo energético en el tejido cerebral: pueden reducir el nivel de fosforilación oxidativa en ciertas áreas del cerebro, pueden desacoplar la oxidación y la fosforilación, reducir la actividad de el complejo I y la ATPasa, reducen el nivel de utilización de ATP. Sin embargo, la interpretación de los hechos en esta área requiere mucho cuidado. Por lo tanto, el desacoplamiento de la oxidación y la fosforilación bajo la influencia de los neurolépticos no se observó de ninguna manera en todas las áreas del cerebro (no se determina en la corteza, el tálamo y el núcleo caudado). Además, existen datos experimentales sobre la estimulación de la respiración mitocondrial por neurolépticos. En las secciones anteriores de la revisión, también presentamos trabajos que atestiguan el efecto positivo de los antipsicóticos sobre la función mitocondrial.
La carbamazepina y el valproato son conocidos por su capacidad para suprimir la función mitocondrial. La carbamazepina conduce a un aumento en el nivel de lactato en el cerebro y el valproato puede inhibir los procesos de fosforilación oxidativa. El mismo tipo de efectos (aunque solo en dosis altas) se reveló en un estudio experimental de inhibidores de la recaptación de serotonina.
El litio, ampliamente utilizado en el tratamiento de los trastornos bipolares, aparentemente también puede tener un efecto positivo en los procesos del metabolismo energético celular. Compite con los iones de sodio, participando en la regulación de las bombas de calcio en las mitocondrias. A. Gardner y R. Boles en su revisión citan a T. Gunter, un conocido especialista en el metabolismo del calcio mitocondrial, quien cree que el litio "puede afectar la velocidad a la que este sistema se adapta a diferentes condiciones y diferentes necesidades de ATP". Además, se supone que el litio reduce la activación de la cascada apoptótica.
A. Gardner y R. Boles citan en la revisión anterior una gran cantidad de evidencia clínica indirecta del efecto positivo de las drogas psicotrópicas sobre los síntomas, presumiblemente dependientes de los procesos de disenergía. Por lo tanto, la administración intravenosa de clorpromazina y otros antipsicóticos reduce la migraña. Es bien conocida la eficacia de los antidepresivos tricíclicos en el tratamiento de la migraña, el síndrome de vómitos cíclicos y el síndrome del intestino irritable. La carbamazepina y el valproato se utilizan en el tratamiento de la neuralgia y otros síndromes dolorosos, incluida la migraña. Los inhibidores de la recaptación de serotonina y litio también son eficaces en el tratamiento de la migraña.
Analizando la información bastante contradictoria proporcionada anteriormente, podemos concluir que los psicofármacos son, sin duda, capaces de influir en los procesos de intercambio de energía cerebral y la actividad mitocondrial. Además, esta influencia no es únicamente estimulante o inhibitoria, sino más bien “reguladora”. Al mismo tiempo, puede ser diferente en neuronas de diferentes partes del cerebro.
Lo anterior sugiere que la falta de energía en el cerebro, quizás, concierne principalmente a áreas especialmente afectadas por el proceso patológico.
La eficacia de los fármacos energotrópicos en los trastornos mentales.
En el aspecto del problema en consideración, es importante obtener evidencia de una disminución o desaparición de los componentes psicopatológicos de los síndromes mitocondriales.
En este aspecto, el mensaje de T. Suzuki et al., merece atención en primer lugar. sobre un paciente con trastornos similares a la esquizofrenia en el contexto del síndrome MELAS. Tras la aplicación de coenzima Q10 y ácido nicotínico, el mutismo del paciente desapareció durante varios días. También hay un trabajo que reporta el éxito del dicloroacetato (usado frecuentemente en "medicina mitocondrial" para reducir los niveles de lactato) en un hombre de 19 años con síndrome MELAS, en relación al efecto sobre el cuadro de delirio con alteraciones auditivas y visuales. alucinaciones
La literatura también contiene una descripción de la historia de un paciente con el síndrome MELAS con una mutación puntual detectada 3243 mitDNA. Este paciente desarrolló psicosis con alucinaciones auditivas y delirios de persecución, que se manejó en una semana con dosis bajas de haloperidol. Sin embargo, posteriormente desarrolló mutismo y embotamiento afectivo, que no respondían al tratamiento con haloperidol, pero desaparecían tras un mes de tratamiento con idebenona (un análogo sintético de la coenzima Q10) a dosis de 160 mg/día. En otro paciente con síndrome MELAS, la coenzima Q10 a una dosis de 70 mg/día ayudó a sobrellevar la manía de persecución y el comportamiento agresivo. En el trabajo también se constató el éxito del uso de la coenzima Q10 en el tratamiento del síndrome MELAS: estamos hablando de un paciente que no solo evitó episodios tipo ictus, sino que también frenó dolores de cabeza, acúfenos y episodios psicóticos.
También hay informes sobre la eficacia de la terapia de energía trópica en pacientes con enfermedades mentales. Así, se describe un paciente de 23 años con depresión resistente al tratamiento, cuya gravedad disminuyó significativamente tras 2 meses de uso de coenzima Q10 a dosis de 90 mg al día. Un caso similar se describe en el trabajo. El uso de carnitina en combinación con cofactores del metabolismo energético demostró ser eficaz en el tratamiento del autismo.
Por lo tanto, en la literatura moderna hay alguna evidencia de un papel importante de los trastornos mitocondriales en la patogenia de los trastornos mentales. Tenga en cuenta que en esta revisión no nos detuvimos en las enfermedades neurodegenerativas de los ancianos, para la mayoría de las cuales ya se ha demostrado la importancia de los trastornos mitocondriales, y su consideración requiere una publicación separada.
Sobre la base de los datos anteriores, se puede argumentar que ha surgido la necesidad de combinar los esfuerzos de los psiquiatras y los especialistas que se ocupan de las enfermedades mitocondriales, dirigidos tanto al estudio de las bases disenergéticas de los trastornos de la actividad nerviosa superior como al análisis de las manifestaciones psicopatológicas. de enfermedades asociadas a trastornos del metabolismo energético celular. En este aspecto, tanto los nuevos enfoques diagnósticos (clínicos y de laboratorio) como el desarrollo de nuevos métodos de tratamiento requieren atención.
1 Cabe señalar que entre las descripciones correspondientes, un lugar importante lo ocupan los casos con una mutación mitDNA 3243AG detectada, una causa generalmente reconocida del desarrollo del síndrome MELAS.
Literatura