Mitokondriyal hastalıkların tanısı. Çocuklarda mitokondriyal patoloji

giriiş(insan mitokondrisinin özellikleri). Mitokondrinin işleyişinin bir özelliği, ürünleri mitokondrinin solunum zincirinde enerji üretimi sürecine dahil olan 37 gen içeren kendi mitokondriyal genomunun - dairesel mitokondriyal DNA'nın (mtDNA) varlığıdır. mtDNA, mitokondrinin iç zarında bulunur ve toplamda 86 alt birime sahip olan, eşlenik olarak çalışan beş enzim kompleksinden oluşur. Bunlar esas olarak nükleer genler (nDNA) tarafından kodlanır, ancak ilk enzim kompleksinin yedi alt birimi (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), üçüncüsünden biri (sitokrom b), dördüncüsünden üçü (COI) , COII, COIII) ve beşte ikisi (ATPazlar 6 ve 8) mtDNA yapısal genleri tarafından kodlanır. Böylece, hem nükleer (nDNA) hem de mitokondriyal genler (mtDNA) tarafından kodlanan enzim kompleksleri (yani proteinler), mitokondrinin çeşitli biyokimyasal fonksiyonlarının sağlanmasında rol oynar.

Not! Enerji metabolizmasıyla ilgili olan ve mitokondride meydana gelen ana biyokimyasal süreçler şunlardır: trikarboksilik asit döngüsü (Krebs döngüsü), yağ asitlerinin beta-oksidasyonu, karnitin döngüsü, solunum zincirinde elektron taşınması ve oksidatif fosforilasyon. Bu süreçlerden herhangi biri bozulabilir ve mitokondriyal arızaya neden olabilir.

Mitokondriyal hastalıkların nedeni (bundan böyle MB olarak anılacaktır). Mitokondriyal genomun ana özellikleri, genlerin sitoplazmik kalıtımı, rekombinasyonun olmaması (yani, genetik materyalin bireysel bölümlerin, bölümlerin, DNA'nın çift sarmallarının değişimi yoluyla yeniden düzenlenmesi) ve yüksek mutasyon oranıdır. Mitokondriyal genom, belirgin dengesizlik ve nükleer genlerin mutasyon oranından ortalama 10-17 kat daha yüksek olan yüksek oranda nükleotid ikamesi ile karakterize edilir ve bir bireyin yaşamı boyunca sıklıkla somatik mutasyonlar meydana gelir. Mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun ortaya çıkmasının ve gelişmesinin acil nedeni, oksidatif fosforilasyon sistemindeki kusurlar, onarım mekanizmalarının kusurlu olması, histonların yokluğu ve mevcudiyetinde yatmaktadır. serbest radikaller oksijen - aerobik solunumun yan ürünleri.

Mitokondriyal genomdaki mutasyonlar şu fenomenle karakterize edilir: !!! ] heteroplazmi, hücre bölünmesinin bir sonucu olarak (mitokondriyal kalıtımın özgüllüğü nedeniyle), mutant mtDNA'nın yavru hücreler arasındaki dağılımının (% 1 ila% 99 arasında geniş çapta değişir) rastgele ve düzensiz bir şekilde meydana geldiği, bunun sonucunda yavru hücrelerde aynı anda normal ve/veya mutant alel taşıyan mtDNA kopyaları bulunur. Bu durumda, vücudun farklı dokuları veya aynı dokunun komşu bölgeleri, heteroplazminin derecesine göre farklılık gösterebilir; mitokondri gövdesindeki hücrelerde hem mutant hem de normal mtDNA'nın varlığı ve oranına göre (sonraki nesillerde, bazı hücreler yalnızca normal mtDNA'ya, başka bir kısım yalnızca mutant ve üçüncü bir parçaya - her iki mtDNA tipine sahip olabilir) . Mutant mtDNA'lı mitokondri içeriği giderek artar. Bu "gecikme dönemi" (İngilizce "gecikme" - gecikme kelimesinden gelir) sayesinde, gelecekteki hastalar sıklıkla ergenliğe ulaşır (ve mtDNA'da neredeyse her zaman aynı mutasyonları taşıyan yavrular doğururlar). MtDNA'nın mutant kopyalarının sayısı bir hücrede belirli bir konsantrasyon eşiğine ulaştığında, hücrelerdeki enerji metabolizması önemli ölçüde bozulur ve kendini bir hastalık olarak gösterir (not: kalıtsal MD'lerin bir özelliği genellikle tam yokluk hastanın yaşamının erken döneminde herhangi bir patolojik belirti).

Not! Heteroplazmi, MB'nin tezahürünün ciddiyetini, doğasını ve yaşını belirleyen bir hücre, doku veya organda mutant ve normal mtDNA'nın eşzamanlı varlığı ile karakterize edilir. Değişen mtDNA miktarı da yaşla birlikte çeşitli faktörlerin etkisiyle artabilir ve yavaş yavaş hastalığın klinik belirtilerine neden olabilecek düzeye ulaşabilir.

Çift mitokondriyal genomun yukarıda belirtilen özelliklerine uygun olarak MB'nin kalıtım türü farklı olabilir. Vücuttaki mtDNA neredeyse tamamen anne kökenli olduğundan, mitokondriyal bir mutasyon yavrulara aktarıldığında, soyağacında anneye özgü bir kalıtım meydana gelir - hasta annenin tüm çocukları etkilenir. Mitokondriyal proteinin sentezini kodlayan nükleer gende (nDNA) bir mutasyon meydana gelirse hastalık klasik Mendel yasalarına göre bulaşır. Bazen bir mtDNA mutasyonu (genellikle bir delesyon), intogenezin erken bir aşamasında de novo olarak meydana gelir ve daha sonra hastalık, sporadik bir vaka olarak kendini gösterir.

Not! Şu anda mtDNA'nın 100'den fazla nokta mutasyonu ve birkaç yüz yapısal yeniden düzenlenmesinin, neonatal dönemde ölümcül olanlardan geç başlangıçlı hastalıklara kadar karakteristik nöromüsküler ve diğer mitokondriyal sendromlarla ilişkili olduğu bilinmektedir.

Tanım. MB, mitokondrinin genetik ve yapısal-biyokimyasal kusurlarından kaynaklanan ve bozulmuş doku solunumunun eşlik ettiği ve bunun sonucunda enerji metabolizmasında sistemik bir kusurun eşlik ettiği ve bunun sonucunda enerjiye en çok bağımlı dokuların ve hedef organların yok olduğu hastalıklar olarak karakterize edilebilir. çeşitli kombinasyonlarda etkilenir: beyin, iskelet kasları ve miyokard (mitokondriyal ensefalomiyopatiler), pankreas, görme organı, böbrekler, karaciğer. Bu organlardaki klinik bozukluklar her yaşta ortaya çıkabilir. Aynı zamanda semptomların heterojenliği bu hastalıkların klinik tanısını zorlaştırmaktadır. MB'yi dışlama ihtiyacı, olağan patolojik sürece uymayan çoklu sistem belirtilerinin varlığında ortaya çıkar. Solunum zinciri fonksiyon bozukluklarının sıklığının 5-10 binde 1 ila 100 bin yenidoğanda 4-5 arasında olduğu tahmin edilmektedir.

Göstergebilim. MB'deki nöromüsküler patoloji genellikle demans, nöbetler, ataksi, optik nöropati, retinopati, sensörinöral sağırlık, periferik nöropati ve miyopati ile temsil edilir. Ancak MB'li hastaların yaklaşık 1/3'ünün zekası normaldir ve nöromüsküler bulgular yoktur. MB özellikle Kearns-Sayre ensefalokardiyomiyopatisini (retinitis pigmentoza, dış oftalmopleji, tam kalp bloğu); MERRF sendromu (miyoklonus-epilepsi, “yırtılmış” kırmızı lifler); (mitokondriyal ensefalomiyopati, laktik asidoz, felç benzeri ataklar); Pearson sendromu (ensefalomiyopati, ataksi, demans, ilerleyici dış oftalmopleji); NAPR sendromu (nöropati, ataksi, retinitis pigmentoza); ve bazı oftalmopatik miyopati türleri. Tüm bu formlar, bir dereceye kadar ifade edilen miyopatik sendromla birleşir.

Not! MB'nin iki ana klinik belirtisi, patolojik sürece dahil olan organ ve dokuların sayısındaki zamanla artışın yanı sıra merkezi sinir sistemine neredeyse kaçınılmaz olan hasardır. Polimorfizm klinik bulgularİlk bakışta fizyolojik ve morfolojik olarak ilgisiz olan organlara verilen hasarlar da dahil olmak üzere, farklı tezahür dönemleri ve hastalık semptomlarının yaşla birlikte istikrarlı ilerlemesi ile birlikte, kişinin [genetik] bir mtDNA mutasyonundan şüphelenmesine izin verir.

Not! Klinik uygulamada büyük önem MB'nin klinik tablosunu, çoğu tedavi edilebilir olan daha yaygın somatik, otoimmün, endokrin ve diğer patolojik durumlardan ayırma yeteneğine sahiptir. Mitokondriyal patolojiyi araştırmayı amaçlayan hastaya özel genetik ve biyokimyasal testleri reçete etmeden önce aile öyküsünün, rutin klinik ve laboratuvar-enstrümantal muayene yöntemlerinden elde edilen verilerin kapsamlı bir değerlendirmesinin yapılması gerekir.

Teşhis . Herhangi bir MB için teşhis algoritması aşağıdaki adımları içermelidir: [ 1 ] mitokondriyal sendromun veya "açıklanamayan" çoklu sistem lezyonlarının tipik bir klinik tablosunun ve anneye ait kalıtım tipini doğrulayan kalıtsal bir öykünün tanımlanması; [ 2 ] ileri tanısal araştırmalar, mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun ortak belirteçlerini tespit etmeyi amaçlamalıdır: kan serumunda ve beyin omurilik sıvısında laktat/piruvat seviyelerinde artış, karbonhidrat, protein, amino asit metabolizmasında bozukluklar ve ayrıca aşağıdakilerden en az üçünü içeren bir klinik tablo. patolojik süreçte bu sistemler: merkezi sinir sistemi, kardiyovasküler sistem, kas, endokrin, böbrek, görme ve işitme organları; [ 3 ] mitokondriyal patolojinin klinik ve laboratuvar tarafından doğrulanmış enstrümantal belirtileri durumunda, mtDNA'nın nokta mutasyonlarına yönelik hedefli bir araştırma için kan lenfositlerinin PCR analizi gerçekleştirilir; MB'nin (sitopatilerin) teşhisinde altın standart olarak kabul edilen bir çalışma, histokimyasal, elektron mikroskobik, immünolojik ve moleküler genetik testlerle yapılan iskelet kası biyopsisidir; herhangi bir MB'de bulunabilecek karakteristik değişiklikler (aşağıya bakın); [ 5 ] MB tanısına yönelik en hassas testler, patolojik mtDNA'nın heteroplazmi düzeyini değerlendirmeye yönelik yöntemlerdir. çeşitli organlar ve dokular: floresan PCR, klonlama, denatüre edici yüksek performanslı sıvı kromatografisi, sekanslama, Southern blot hibridizasyonu vb.

Gomori yöntemi kullanılarak trikrom boyama da dahil olmak üzere hastalardan alınan kas biyopsilerinin histokimyasal incelemesi, çok sayıda çoğalan ve hasar görmüş mitokondri içeren ve kas lifinin çevresi boyunca topaklanmalar oluşturan MB yırtılmış kırmızı miyofibril liflerinin karakteristik değişikliklerini gösterir. Bu durumda biyopsideki yırtık kırmızı liflerin sayısı ≥ %2 olmalıdır. Enzim-histokimyasal analiz, biyopsi örneklerinde toplam miyofibril sayısının (50 yaş altı ve 50 yaş üstü hastalar için) %2 ve %5'inde sitokrom C oksidaz eksikliği olduğunu gösterir. Süksinat dehidrojenaz (SDH) aktivitesinin histokimyasal analizi, kasları besleyen arterlerin duvarlarının SDH-pozitif boyanması ile birlikte, miyofibrillerin (düzensiz mavi lifler) SDH-pozitif boyanmasını gösterir. yüksek derece miyosit mitokondrisine zarar verir. Kas biyopsilerinin elektron mikroskopisi yapılırken patolojik kapanımlar, mitokondrideki yapısal değişiklikler, şekil, boyut ve sayılarındaki değişiklikler belirlenir.

Not! MtDNA genetik mutasyonlarının keşfinden bu yana kaydedilen önemli ilerlemeye rağmen, klinik uygulamada kullanılan teşhis yöntemlerinin çoğu, bireysel MD'ler için düşük derecede spesifikliğe sahiptir. Bu nedenle, belirli bir MB için tanı kriterleri, her şeyden önce spesifik klinik ve morfolojik tabloların birleşiminden oluşur.

Tedavi prensipleri . MB tedavisi (sitopatiler) yalnızca semptomatiktir ve hastalığın ilerleme hızını azaltmanın yanı sıra hastaların yaşam kalitesini iyileştirmeyi amaçlar. Bu amaçla hastalara koenzim Q10, idebenon - CoQ10'un sentetik bir analoğu, kreatin, folik asit, B2, B6, B12 vitaminleri ve diğerleri dahil olmak üzere standart bir ilaç kombinasyonu reçete edilir. ilaçlar hücrelerdeki redoks reaksiyonlarının iyileştirilmesi (solunum zincirindeki elektron taşıyıcı ilaçlar ve enerji metabolizmasının enzimatik reaksiyonlarının kofaktörleri). Bu bileşikler ATP moleküllerinin sentezini uyarır ve mitokondrideki serbest radikal süreçlerinin aktivitesini azaltır. Bu arada, sistematik bir incelemeye göre, MB'de kullanılan antioksidan ve metabolik etkileri olan ilaçların çoğu, geniş ölçekli randomize, plasebo kontrollü çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Bu nedenle terapötik etkilerinin ciddiyetini ve önemli yan etkilerin varlığını değerlendirmek zordur.

Aşağıdaki kaynaklardan MB hakkında daha fazla bilgi edinin:

L.A.'nın "Mitokondriyal hastalıklarda nöromüsküler patoloji" makalesi. Saykova, V.G. Pustozerov; St.Petersburg Tıp Akademisi lisansüstü eğitim Roszdrav (“St. Petersburg Tıp Akademisi Lisansüstü Eğitim Bülteni” dergisi 2009) [okuyun];

makale “İnflamatuar olmayan kökenli kronik hastalıklar ve insan mitokondriyal genomunun mutasyonları” K.Yu. Mitrofanov, A.V. Zhelankin, M.A. Sazonova, I.A. Sobenin, A.Yu. Postnov; Yenilik merkezi Skolkovo. Ateroskleroz Araştırma Enstitüsü, Moskova; GBOU Rusya Tıp Bilimleri Akademisi Genel Patoloji ve Patofizyoloji Bilimsel Araştırma Enstitüsü, Moskova; Adını Klinik Kardiyoloji Enstitüsü'nden almıştır. A.L. Myasnikova Federal Devlet Bütçe Kurumu RKNPK Rusya Federasyonu Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı (“Kardiyoloji Bülteni” No. 1, 2012 dergisi) [okuma];

N.S.'nin "Mitokondriyal DNA ve insan kalıtsal patolojisi" makalesi. Prokhorova, L.A. Demidenko; Devlet Kurumu Tıbbi Biyoloji Bölümü “Kırım Devlet Tıp Üniversitesi” adını almıştır. Sİ. Georgievsky", Simferopol ("Tauride Tıbbi ve Biyolojik Bülten" No. 4, 2010 dergisi) [okuyun];

makale “Mitokondri genomu ve insan mitokondri hastalıkları” I.O. Mazunin, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaya, R.I. Şükernik; Kimyasal Biyoloji ve Temel Tıp Enstitüsü, Sibirya Şubesi Rus Akademisi Sciences, Novosibirsk (“Moleküler Biyoloji” dergisi No. 5, 2010) [okuyun];

D.B.'nin "Mitokondriyal tıp için beklentiler" makalesi. Zorov, N.K. Isaev, E.Yu. Plotnikov, D.N. Silachev, L.D. Zorova, I.B. Pevzner, M.A. Morosanova, S.S. Yankauskas, S.D. Zorov, V.A. Babenko; Moskova Devlet Üniversitesi onlara. M.V. Lomonosov, Fiziksel ve Kimyasal Biyoloji Enstitüsü adını almıştır. BİR. Belozersky, Mitomühendislik Araştırma Enstitüsü, Lazer Bilim merkezi, Biyomühendislik ve Biyoinformatik Fakültesi; Rusya Ulusal Araştırması Medikal üniversite onlara. N.I. Pirogov (“Biyokimya” dergisi No. 9, 2013) [okuyun];

makale “Mitokondriyal hastalıklarda felç” N.V. Pizova; Yaroslavl Devlet Tıp Akademisi'nin nöroşirürji ve tıbbi genetik dersleri ile Sinir Hastalıkları Anabilim Dalı (“Nöroloji, nöropsikiyatri, psikosomatik” dergisi No. 2, 2012) [okuyun];

E.A.'nın "Çocuklarda nükleer kodlu mitokondriyal hastalıkların teşhisi ve önlenmesi" makalesi. Nikolayev; Araştırma Klinik Pediatri Enstitüsü, Moskova (“Rus Perinatoloji ve Pediatri Bülteni” No. 2, 2014 dergisi) [okuyun];

makale “Mitokondriyal hastalıkları olan çocuklarda epilepsi: tanı ve tedavinin özellikleri” Zavadenko N.N., Kholin A.A.; Devlet Bütçe Yüksek Mesleki Eğitim Kurumu, Rusya Ulusal Araştırma Tıp Üniversitesi'nin adını almıştır. N.I. Pirogov Rusya Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı, Moskova (“Epilepsi ve Paroksismal Durumlar” No. 2, 2012 dergisi) [okuyun];

V.S.'nin "Mitokondriyal patoloji ve zihinsel bozuklukların patogenezindeki sorunlar" makalesi. Suhorukov; Rosmedtekhnologii Moskova Pediatri ve Pediatrik Cerrahi Araştırma Enstitüsü (Nöroloji ve Psikiyatri Dergisi, No. 6, 2008) [okuyun];

S.N.'nin "Mitokondriyal ensefalomiyopatilerin teşhisi için algoritma" makalesi. Illarioshkin (“Sinir Hastalıkları” dergisi No. 3, 2007) [okuyun];

V.S.'nin "Mitokondriyal bozuklukların tedavisinde güncel sorunlar" makalesi. Suhorukov; Rusya Sağlık Bakanlığı Federal Devlet Bütçe Kurumu "Moskova Pediatri ve Pediatrik Cerrahi Araştırma Enstitüsü" ("Etkili Farmakoterapi. Pediatri" dergisi, No. 4, 2012 [okuma]);

makale “Beyin sapı, omurilik ve MR spektroskopisinde artan laktat hasarının baskın olduğu lökoensefalopati (klinik gözlem)” V.I. Guzeva, E. A. Efet, O. M. Nikolaeva; St. Petersburg Pediatrik Tıp Üniversitesi, St. Petersburg, Rusya (“Çocukların Nöroşirürjisi ve Nörolojisi” dergisi No. 1, 2013) [okuyun];

öğretim yardımı tıp üniversiteleri tıbbi teşhis fakültesi üçüncü sınıf öğrencileri için “Kalıtsal mitokondriyal hastalıklar” T.S. Ugolnik, I.V. Manaenkova; Eğitim kurumu "Gomel Devlet Tıp Üniversitesi", Patolojik Fizyoloji Anabilim Dalı, 2012 [okuyun];

hızlı: Mitokondriyal hastalıklar(nörodejenerasyon) - kaynaklara (makaleler, sunumlar vb.) 17 bağlantı içeren bir siteye.

© Laesus De Liro

Merkezi sinir sistemi, kalp ve iskelet kası patolojileri lezyonları olarak kendini gösterebilen mitokondriyal hastalıklar ve özellikle mitokondriyal sendrom, günümüzde nöropediatrinin en önemli alanlarından biridir.

Mitokondri - nedir bu?

Birçoğunun hatırladığı gibi okul kursu Biyolojide mitokondri, ana işlevi hücresel solunum sırasında ATP molekülünün oluşumu olan hücresel organellerden biridir. Ayrıca trikarboksilik asit döngüsü ve diğer birçok süreç de bu döngüde meydana gelir. 20. yüzyılın sonlarında yapılan araştırmalar, mitokondrinin ilaçlara duyarlılık ve yaşlanma (programlanmış hücre ölümü) gibi süreçlerde anahtar önemini ortaya çıkardı. Buna göre fonksiyonlarının bozulması, yetersiz enerji alışverişine ve bunun sonucunda hücrenin zarar görmesine ve ölümüne yol açar. Bu bozukluklar özellikle sinir sistemi hücrelerinde ve iskelet kaslarında belirgindir.

Mitokondriyoloji

Genetik çalışmalar, mitokondrinin hücre çekirdeğinin genomundan farklı olarak kendi genomuna sahip olduğunu ve işleyişindeki bozuklukların çoğunlukla burada meydana gelen mutasyonlarla ilişkili olduğunu belirlemeyi mümkün kılmıştır. Bütün bunlar, mitokondri - mitokondriyal sitopatilerin işlev bozukluğuyla ilişkili hastalıkları inceleyen bilimsel bir yön belirlemeyi mümkün kıldı. Anneden miras alınan sporadik veya konjenital olabilirler.

Belirtiler

Mitokondriyal sendrom, çeşitli insan sistemlerinde kendini gösterebilir, ancak en belirgin belirtiler nörolojik semptomlardır. Bunun nedeni sinir dokusunun hipoksinin etkilerine karşı en duyarlı olmasıdır. Karakteristik özelliklerİskelet kasları etkilendiğinde mitokondriyal sendromdan şüphelenmeye izin veren hipotansiyon, fiziksel aktiviteyi yeterince tolere edememe, çeşitli miyopatiler, oftalmoparezi (ptozis felci. Sinir sistemi kısmında felç benzeri belirtiler, konvülsiyonlar, piramidal olabilir) bozukluklar, zihinsel bozukluklar Kural olarak, çocukta mitokondriyal sendrom her zaman gelişimsel gecikme veya önceden edinilmiş becerilerin kaybı, psikomotor bozukluklarla kendini gösterir.Endokrin sistem kısmında, diyabet gelişimi, tiroid ve pankreas fonksiyon bozukluğu, büyüme geriliği, ergenlik göz ardı edilemez.Kalp lezyonları hem diğer organların patolojilerinin arka planında gelişebilir hem de izolasyonda Mitokondriyal sendrom bu durumda kardiyomiyopati ile temsil edilir.

Teşhis

Mitokondriyal hastalıklar çoğunlukla çocuğun yaşamının ilk yıllarında veya bu yıllarda tespit edilir. Yabancı araştırmalara göre bu patoloji 5 bin yenidoğandan birinde teşhis ediliyor. Tanı için kapsamlı bir klinik, genetik, enstrümantal, biyokimyasal ve moleküler inceleme yapılır. Günümüzde bu patolojiyi belirlemek için çeşitli yöntemler vardır.

1. Elektromiyografi - hastada belirgin kas zayıflığının arka planında normal sonuçları olan, mitokondriyal patolojilerden şüphelenmemizi sağlar.
2. Laktik asidoz sıklıkla eşlik eder mitokondriyal hastalıklar. Elbette tek başına varlığı tanı koymak için yeterli değildir ancak egzersiz sonrası kandaki laktik asit düzeyinin ölçülmesi oldukça bilgilendirici olabilir.
3. Ortaya çıkan biyopsinin biyopsisi ve histokimyasal incelemesi en bilgilendirici olanıdır.
4. İskelet kaslarının ışık ve elektron mikroskobunun aynı anda kullanılmasıyla iyi sonuçlar elde edilir.

Mitokondrideki genetik değişikliklerle ilişkili en yaygın çocukluk hastalıklarından biri, ilk kez 1951'de tanımlanan Leigh sendromudur. İlk belirtiler bir ila üç yaş arasında ortaya çıkar, ancak daha erken belirtiler de mümkündür - yaşamın ilk ayında veya tam tersi yedi yıl sonra. İlk belirtiler gelişimsel gecikme, kilo kaybı, iştah kaybı ve tekrarlayan kusmadır. Zamanla nörolojik semptomlar gelişir - bozulmuş kas tonusu (hipotoni, distoni, hipertonisite), konvülsiyonlar ve koordinasyon kaybı.

Hastalık görme organlarını etkiler: retina dejenerasyonu ve okülomotor bozukluklar gelişir. Çoğu çocukta hastalık yavaş yavaş ilerler, piramidal bozukluk belirtileri artar, yutma ve solunum fonksiyon bozuklukları ortaya çıkar.

Bu patolojiden muzdarip çocuklardan biri, 2014 yılında mitokondriyal sendrom tanısı konulan Efim Pugachev'di. Annesi Elena, şefkatli tüm insanlardan yardım ister.

Ne yazık ki bugün prognoz çoğunlukla hayal kırıklığı yaratıyor. Bunun nedeni hem hastalığın geç tanısı, hem patogenezi hakkında detaylı bilgi eksikliği, hem de multisistem lezyonlarıyla ilişkili hastaların durumunun ağır olması, hem de tedavinin etkinliğini değerlendirecek tek bir kriterin bulunmamasıdır.

Dolayısıyla bu tür hastalıkların tedavisi halen geliştirilme aşamasındadır. Kural olarak, semptomatik ve destekleyici tedaviye gelir.

Bu hastalıkların ortaya çıkışı mitokondriyal DNA'daki değişikliklerle ilişkilidir. Mitokondriyal DNA genomu tamamen çözüldü. Ribozomal RNA, 22 tr-RNA ve oksidatif fosforilasyon reaksiyonlarında rol oynayan 13 polipeptit için genler içerir. Mitokondriyal proteinlerin çoğu nükleer DNA genleri tarafından kodlanır, sitoplazmada çevrilir ve daha sonra mitokondriye girer. Mitokondriyal DNA anne soyundan miras alınır. Yumurtanın sitoplazması binlerce mitokondri içerirken spermin mitokondrisi zigotta bulunmaz. Bu nedenle erkekler mt-DNA'yı annelerinden alırlar ancak bunu yavrularına aktarmazlar.

Her mitokondri 10 veya daha fazla DNA molekülü içerir. Genellikle mt-DNA'nın tüm kopyaları aynıdır. Ancak bazen mtDNA'da hem yavru mitokondriye hem de yavru hücrelere aktarılabilen mutasyonlar meydana gelir.

Klinik olarak mutasyonlar herhangi bir organ veya dokuda ve her yaşta çeşitli semptomlar şeklinde kendini gösterebilir. Enerjiye en bağımlı ve dolayısıyla en savunmasız olanlar beyin, kalp, iskelet kasları, endokrin sistemi ve karaciğerdir. Sinir sistemi lezyonlarına genellikle konvülsiyonlar, koordinasyon kaybı (ataksi), zeka azalması ve sensörinöral sağırlık eşlik eder.

Kalıtsal hastalıklara örnekler: Leber optik disk atrofisi (akut merkezi görme kaybı, her yaşta ortaya çıkabilir), mitokondriyal ensefalomiyopati, miyoklonik epilepsi ve yırtık kas lifi sendromu.

Çok faktörlü hastalıklar

Predispozan alellerin uygun kombinasyonuna sahip bireylerde ortaya çıkarlar, klinik belirtilerin polimorfizmi vardır, hastalıklar her yaşta kendini gösterir ve herhangi bir sistem veya organ patolojik sürece dahil olabilir. Örnekler: hipertansiyon, ateroskleroz, peptik ülser, şizofreni, epilepsi, glokom, sedef hastalığı, bronşiyal astım vb.

Özellikler:

Popülasyonda yüksek görülme sıklığı

Çeşitli klinik formların varlığı

Hasta yakınları için riskin derecesine bağımlılık:

Popülasyonda hastalık ne kadar nadirse, probandın akrabaları için risk de o kadar yüksek olur

Probandda hastalık ne kadar şiddetliyse, akrabasında da hastalığın görülme riski o kadar yüksek oluyor

Etkilenen başka bir kan akrabası varsa, probandın akrabalarına yönelik risk daha yüksek olacaktır.

Tıbbi genetik danışmanlık

Bu, nüfusa yönelik uzmanlaşmış tıbbi bakım türlerinden biridir. Konsültasyon genetik uzmanlarının yanı sıra diğer uzmanları da (doğum uzmanları, çocuk doktorları, endokrinologlar, nörologlar) içerir. Konsültasyonun ana hedefleri:

Kalıtsal hastalıkların teşhisinde doktorlara yardımcı olmak

Kalıtsal patolojisi olan bir çocuğa sahip olma olasılığının belirlenmesi

Ebeveynlere genetik riskin anlamını açıklamak

Danışmanlık aşamaları:

1. Hastanın muayenesi ve kalıtsal bir hastalığın tanısı. Bunun için çeşitli yöntemler kullanılır: sitogenetik, biyokimyasal, DNA teşhisi. Konsültasyon için endikasyonlar şunlardır:

Ailede yerleşik veya şüphelenilen kalıtsal hastalık

Gelişimsel kusurları olan bir çocuğun doğuşu

Tekrarlanan spontan düşükler, ölü doğumlar, kısırlık

Çocukların zihinsel ve fiziksel gelişimi gecikiyor

Cinsel gelişim bozukluğu

Akraba evlilikleri

Hamileliğin ilk 3 ayında teratojenlere olası maruz kalma

2. Çocuğun hasta olması riskinin belirlenmesi. Riski belirlerken aşağıdaki durumlar mümkündür:

a) Monojenik kalıtsal hastalıklar için risk hesaplaması G. Mendel yasalarına göre yapılır. Bu durumda ebeveynlerin genotipi ve genin ifadesinin özellikleri (penentrans ve ifade) dikkate alınır.

b) poligenik olarak kalıtsal hastalıklar (kalıtsal yatkınlığa sahip hastalıklar) için, riski hesaplamak için özel tablolar kullanılır ve aşağıdaki özellikler dikkate alınır:

Toplumda hastalık ne kadar az yaygınsa, probandın akrabaları için risk de o kadar yüksek olur

Probandda hastalık ne kadar şiddetliyse, akrabalarında da hastalık riski o kadar yüksek oluyor

Etkilenen başka bir kan akrabası varsa, probandın akrabaları için risk daha yüksek olacaktır.

c) hastalığın sporadik vakaları: fenotipik olarak sağlıklı ebeveynler hasta bir çocuk doğurur, ancak akrabalarda benzer patolojiye dair bir kanıt yoktur. Nedenleri:

Ebeveynlerden birinde meydana gelen üretken mutasyonlar veya embriyonik gelişimin erken aşamalarındaki somatik mutasyonlar

Resesif bir genin homozigot duruma geçişi

Aile patolojisinin ebeveynlerden biri tarafından gizlenmesi.

3. Görüşmenin sonucu ve ebeveynlere tavsiyeler.%5'e kadar genetik risk düşük kabul edilir ve çocuk doğurma için bir kontrendikasyon değildir. % 6 ila 20'lik bir risk ortalama olarak tanımlanır ve gebe kalmaya kontrendikasyon veya gebeliğin sonlandırılması endikasyonu olarak kabul edilir. Riskin derecesi ne olursa olsun doğum öncesi tanı tavsiye edilir.

Doğum öncesi (doğum öncesi) teşhis.

Bebek doğmadan önce birçok hastalık tespit edilebilir. Fetusta ciddi hastalıklar tespit edilirse, doktor aileye hamileliğin yapay olarak sonlandırılması teklifinde bulunur. Bu konuda son kararı aile vermelidir. Doğum öncesi tanı yöntemleri şunları içerir:

1. Koryon villus biyopsisi. Gebeliğin 7-9. haftalarında üretilir. Kalıtsal metabolik hastalıkların teşhisi ve DNA teşhisi amacıyla kromozomal kusurları, enzim aktivitesini belirlemeye hizmet eder.

2. Amniyosentez (amniyotik sıvının içindeki hücrelerle birlikte alınması). Hamileliğin 12-14. haftasından itibaren üretilir.

3. Kordosentez (göbek damarlarından kan alınması) hamileliğin 20-25. haftalarında yapılır ve aynı amaçlarla kullanılır.

4. Anne kan testi. α-fetoproteinin (fetal karaciğer tarafından üretilen ve plasenta bariyerini geçerek annenin kanına karışan bir protein) tespiti. Gebeliğin 16. haftasında birkaç kez artması nöral tüp defektlerine işaret edebilir. Konsantrasyonunun normlara göre azalması Down sendromunu gösterebilir.

5. Fetüsün ultrason muayenesi hamileliğin her aşamasında yapılır. Ultrason muayenesi, fetal malformasyonları ve plasentanın durumunu görsel olarak belirlemenin ana yöntemidir. Hamilelik döneminde tüm kadınlara en az 2 kez ultrason muayenesi yapılması önerilmektedir.

Mitokondriyal hastalıklar, mitokondrinin yapısı ve işlevi ile doku solunumundaki bozuklukların neden olduğu geniş bir heterojen kalıtsal hastalık ve patolojik durum grubudur. Yabancı araştırmacılara göre bu hastalıkların yenidoğanlarda görülme sıklığı 1:5000'dir.

ICD-10 kodu

Metabolik bozukluklar, sınıf IV, E70-E90.

Bu patolojik durumların doğasına ilişkin çalışma, 1962'de bir grup araştırmacının tiroid dışı hipermetabolizma, kas zayıflığı ve yüksek düzeyde bazal metabolizma hızı olan 30 yaşında bir hastayı tanımlamasıyla başladı. Bu değişikliklerin kas dokusunun mitokondrisindeki oksidatif fosforilasyon süreçlerindeki bir bozuklukla ilişkili olduğu öne sürülmüştür. 1988'de diğer bilim adamları, miyopati ve optik nöropati hastalarında mitokondriyal DNA'da (mtDNA) bir mutasyonun keşfedildiğini ilk kez bildirdiler. On yıl sonra, küçük çocuklarda solunum zinciri komplekslerini kodlayan nükleer genlerdeki mutasyonlar bulundu. Böylece çocukluk çağı hastalıklarının yapısında yeni bir yön ortaya çıktı - mitokondriyal patoloji, mitokondriyal miyopatiler, mitokondriyal ensefalomiyopatiler.

Mitokondri, tüm hücrelerde (kırmızı kan hücreleri hariç) birkaç yüz kopya halinde bulunan ve ATP üreten hücre içi organellerdir. Mitokondrinin uzunluğu 1,5 µm, genişliği 0,5 µm'dir. Yenilenmeleri tüm hücre döngüsü boyunca sürekli olarak gerçekleşir. Organelin dış ve iç olmak üzere 2 zarı vardır. Cristae adı verilen kıvrımlar iç zardan içeriye doğru uzanır. İç boşluk, hücrenin ana homojen veya ince taneli maddesi olan matris tarafından doldurulur. Dairesel bir DNA molekülü, spesifik RNA, kalsiyum granülleri ve magnezyum tuzları içerir. Oksidatif fosforilasyonda (sitokrom b, c, a ve a3 kompleksi) ve elektron transferinde rol alan enzimler iç zara sabitlenir. Bu, substratların oksidasyonunun kimyasal enerjisini ATP, kreatin fosfat vb. şeklinde biriken enerjiye dönüştüren, enerji dönüştürücü bir zardır. Yağ asitlerinin taşınmasında ve oksidasyonunda rol oynayan enzimler dış zar üzerinde yoğunlaşmıştır. Mitokondri kendi kendine üreme yeteneğine sahiptir.

Mitokondrinin ana işlevi, bir enerji kullanım sistemi olan aerobik biyolojik oksidasyondur (hücrenin oksijeni kullanarak doku solunumu). organik madde hücrede kademeli salınımı ile. Doku solunumu sürecinde, çeşitli bileşikler (alıcılar ve donörler) aracılığıyla hidrojen iyonlarının (protonlar) ve elektronların oksijene sıralı transferi meydana gelir.

Amino asitlerin katabolizması sürecinde karbonhidratlar, yağlar, gliserol, karbondioksit, su, asetil-koenzim A, piruvat, oksaloasetat, ketoglutarat oluşur ve bunlar daha sonra Krebs döngüsüne girer. Ortaya çıkan hidrojen iyonları, adenin nükleotidleri - adenin (NAD +) ve flavin (FAD +) nükleotidleri tarafından kabul edilir. İndirgenmiş koenzimler NADH ve FADH, 5 solunum kompleksi ile temsil edilen solunum zincirinde oksitlenir.

Elektron transferi sürecinde enerji ATP, kreatin fosfat ve diğer yüksek enerjili bileşikler formunda birikir.

Solunum zinciri tüm görevleri yerine getiren 5 protein kompleksi ile temsil edilir. zor süreç biyolojik oksidasyon (Tablo 10-1):

• 1. kompleks - NADH-ubikinon redüktaz (bu kompleks, 6'sının sentezi mtDNA tarafından kodlanan 25 polipeptitten oluşur);
• 2. kompleks - süksinat-ubikinon oksidoredüktaz (yalnızca mtDNA tarafından kodlanan süksinat dehidrojenaz dahil 5-6 polipeptitten oluşur);
• 3. kompleks - sitokrom C oksidoredüktaz (elektronları koenzim Q'dan kompleks 4'e aktarır, 9-10 proteinden oluşur, bunlardan birinin sentezi mtDNA tarafından kodlanır);
• 4. kompleks - sitokrom oksidaz [mtDNA tarafından kodlanan 2 sitokromdan (a ve a3) oluşur];
• 5. kompleks - mitokondriyal H + -ATPaz (12-14 alt birimden oluşur, ATP sentezini gerçekleştirir).

Ayrıca beta oksidasyona uğrayan 4 yağ asidinin elektronları da elektron transfer proteini tarafından taşınır.

Bir diğer önemli süreç mitokondride meydana gelir; yağ asitlerinin beta-oksidasyonu, asetil-CoA ve karnitin esterlerinin oluşmasıyla sonuçlanır. Yağ asidi oksidasyonunun her döngüsünde 4 enzimatik reaksiyon meydana gelir.

İlk aşama, asil-CoA dehidrojenazlar (kısa, orta ve uzun zincirli) ve 2 elektron taşıyıcı tarafından sağlanır.

1963 yılında mitokondrinin anne soyundan miras alınan kendine özgü bir genoma sahip olduğu keşfedildi. 16.569 bp uzunluğunda, 2 ribozomal RNA'yı, 22 transfer RNA'yı ve elektron taşıma zincirinin 13 enzim kompleksi alt birimini kodlayan tek bir küçük dairesel kromozomla temsil edilir (bunlardan yedisi kompleks 1'e, biri kompleks 3'e, üçü kompleks 4'e aittir). , iki - karmaşık 5'e). Oksidatif fosforilasyon süreçlerinde yer alan mitokondriyal proteinlerin çoğunluğu (yaklaşık 70) nükleer DNA tarafından kodlanır ve yalnızca %2'si (13 polipeptit), yapısal genlerin kontrolü altında mitokondriyal matriste sentezlenir.

MtDNA'nın yapısı ve işleyişi nükleer genomdan farklıdır. Birincisi, nükleer DNA ile karşılaştırıldığında yüksek gen yoğunluğu sağlayan intronları içermemesidir. İkinci olarak mRNA'ların çoğu 5"-3" çevrilmemiş diziler içermez. Üçüncüsü, mtDNA'nın düzenleyici bölgesi olan bir D döngüsü vardır. Çoğaltma iki adımlı bir işlemdir. MtDNA'nın genetik kodu ile nükleer DNA arasındaki farklılıklar da ortaya çıktı. Özellikle şunu belirtmek gerekir ki Büyük sayı ilkinin kopyaları. Her mitokondri 2 ila 10 veya daha fazla kopya içerir. Hücrelerin yüzlerce, binlerce mitokondri içerebildiği göz önüne alındığında mtDNA'nın 10 bine kadar kopyasının olması mümkündür. Mutasyonlara karşı çok duyarlıdır ve şu anda bu tür değişikliklerin 3 türü tanımlanmıştır: mtDNA genlerini kodlayan proteinlerin nokta mutasyonları. (mit- mutasyonlar), mtDNA-tRNA genlerinin nokta mutasyonları (sy/7 mutasyonları) ve büyük mtDNA yeniden düzenlemeleri (p mutasyonları).

Normalde mitokondriyal genomun tüm hücresel genotipi aynıdır (homoplazmi), ancak mutasyonlar meydana geldiğinde genomun bir kısmı aynı kalır ve diğeri değişir. Bu olguya heteroplazmi denir. Mutant bir genin tezahürü, mutasyonların sayısı belirli bir kritik seviyeye (eşik) ulaştığında meydana gelir ve ardından hücresel biyoenerji süreçlerinde bir kesinti meydana gelir. Bu, minimum rahatsızlıkla, enerjiye en bağımlı organ ve dokuların (sinir sistemi, beyin, gözler, kaslar) ilk önce zarar göreceğini açıklar.

Birleşik Krallık'ta ölümcül hasta bir bebek olan Charlie Gard, nadir görülen "DNA tükenmesi" türü genellikle yaşamın ilk birkaç ayında ölüme neden olan oğullarına yardımcı olabileceğini umdukları deneysel bir tedavi arayışında olan ebeveynleri nedeniyle uluslararası ilgi görüyor. Peki bu duruma ne sebep oluyor ve neden vücut üzerinde bu kadar yıkıcı etkileri var?

Charlie Gard ailesiyle birlikte

The New York Times'a göre Charlie 4 Ağustos 2016'da doğdu ve Ekim ayından bu yana Londra'daki Great Ormond Street Hastanesi'nde hastaneye kaldırıldı. 11 aylık bebeğin kendi başına nefes alamadığı, nöbet geçirdiği, kör ve sağır olduğu belirtildi. Ailesi onu deneysel tedavi için Amerika Birleşik Devletleri'ne götürmek istiyor, ancak doktorlar tedavinin yardımcı olmayacağını ve yalnızca Charlie'nin acısını uzatacağını söyleyerek buna karşı çıkıyor. Bunun yerine hastane en insani çözümün ötenazi olduğu sonucuna vardı.

Dava, ebeveynlerin çocuklarını tedavi etme hakları konusundaki tartışmayı yeniden alevlendirdi. Bazı İngiliz gemileri hastanenin yanında yer aldı. Ancak ebeveynleri, hastanenin çocuklarına veda etmeleri için daha fazla zaman tanımak amacıyla ötenaziyi ertelediğini söyledi.

Ensefalomiyopatik mitokondriyal DNA tükenme sendromu, besinleri enerjiye dönüştüren ve kendi DNA setine sahip olan mitokondri (hücrelerin "güç merkezi") içinde bulunan DNA'nın korunmasına yardımcı olan genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır.

Charlie'nin durumunda mutasyon, bu mitokondriyal DNA'nın yapımında rol oynayan RRM2B adı verilen bir gendedir. Mutasyon, mitokondriyal DNA miktarında bir azalmaya yol açar ve mitokondrinin normal işleyişine müdahale eder.

Hastalık vücudun birçok organını etkiler, ancak özellikle enerji ihtiyacı yüksek olan kasları, beyni ve böbrekleri etkiler. Kas güçsüzlüğüne, mikrosefali (normal kafa boyutundan küçük), böbrek sorunlarına, nöbetlere ve işitme kaybına neden olabilir. Nefes almak için kullanılan kaslardaki zayıflık, ciddi nefes alma sorunlarına yol açabilir ve Charlie'nin durumunda ventilasyon gerektirebilir.

Hastalık son derece nadirdir. Charlie'nin vakasından önce, dünya çapında yalnızca 15 bebekte mitokondriyal DNA tükenme sendromunun bu özel formu vardı.

Belirtiler genellikle çok erken başlar. Times, Charlie'nin sadece birkaç haftalıkken belirtiler göstermeye başladığını söyledi. Ve bu duruma sahip çocuklar genellikle bebeklik döneminden sonra hayatta kalamazlar. RRM2B genindeki mutasyonlara bağlı mitokondriyal DNA kaybı sendromu olan yedi çocuk vakasının 2008 yılında yapılan bir incelemesinde, hepsi 4 aylık olmadan öldü.

Washington Üniversitesi'nde yapılan bir incelemeye göre hastalığın tedavisi yok, yalnızca nefes almaya yardımcı olacak beslenme desteği veya havalandırma gibi semptom yönetimi var.

Charlie'nin ebeveynleri, oğullarının, hücrelerinin üretemediği DNA materyallerini hedef alan, kanıtlanmamış bir tedavi olan nükleosid tedavisi adı verilen deneysel bir tedaviye sahip olmasını istediklerini söyledi. Times'a göre tedavi daha önce TK2 mutasyonu olarak bilinen mitokondriyal DNA tükenmesinin daha az şiddetli bir formuna sahip hastalar için kullanılmıştı. Ancak terapi hiçbir zaman RRM2B mutasyonu için kullanılmamıştır. Başlangıçta Gard'lara bu tedavide yardım etmeyi kabul eden doktor bile daha sonra çocuğun hastalığın ileri evresinde olması nedeniyle terapinin Charlie'ye fayda sağlama ihtimalinin düşük olduğunu itiraf etti.

Geçtiğimiz günlerde İtalya'daki Bambino Ges çocuk hastanesi, bebeğin kendilerine nakledilmesinin mümkün olup olmayacağını sordu ancak The Washington Post'a göre Great Ormond Street, yasal gerekçeleri öne sürerek bebeği taşımayı reddetti. İngiltere Dışişleri Bakanı Boris Johnson da kararın "mahkemeler tarafından desteklenen uzman tıbbi kanıtlara göre yönlendirilmeye devam ettiğini" söyledi.