Mitokondriyal tip patoloji kalıtımının önemli özellikleri şunlardır: - hasta bir annenin tüm çocuklarında patolojinin varlığı; – hasta bir babadan ve sağlıklı bir anneden sağlıklı çocukların doğması. Bu özellikler, mitokondrinin sadece anneden kalıtılmasıyla açıklanmaktadır. Zigottaki paternal mitokondriyal genomun oranı, 0 ila 4 mitokondrideki DNA'dır ve maternal genom, yaklaşık 2500 mitokondrideki DNA'dır. Ayrıca döllenmeden sonra paternal DNA replikasyonu bloke edilir.

Mitokondri genomu artık dizilenmiştir. 16.569 baz çifti içerir ve iki ribozomal RNA (12S ve 16S), 22 transfer RNA ve 13 polipeptit kodlar. – oksidatif fosforilasyonun enzimatik komplekslerinin alt birimleri. Solunum zincirinin diğer 66 alt birimi çekirdekte kodlanmıştır.

Hastalık örnekleri mitokondriyal tip kalıtım ile (mitokondriyal hastalıklar): optik sinir atrofisi Leber, sendromlar Lei(mitokondriyal miyoensefalopati), MERRF (miyoklonik epilepsi), dilate ailesel kardiyomiyopati. Mitokondriyal tip patoloji kalıtımı olan bir hastanın soyağacı (optik sinir atrofisi) Leber) dört nesilde Şekil l'de gösterilmiştir. 4–13.

KURULUM "PF Şekil 04 13 Hastalığın mitokondriyal kalıtımı olan soyağacı" dosyasını ekleyin

Pirinç.4–13 .Hastalığın mitokondriyal kalıtım tipine sahip soyağacı. Daire - dişi, kare - erkek, koyu daire ve / veya kare - hasta.

Klinik uygulamada en sık karşılaşılan monogenik hastalık örnekleri

fenilketonüri

Tüm fenilketonüri formları, bir takım enzimlerin eksikliğinin sonucudur. Genleri hepatositlerde kopyalanır ve otozomal resesif bir şekilde kalıtılır. Fenilketonürinin en yaygın şekli, fenilalanin 4-monooksijenaz genindeki (fenilalanin 4-hidroksilaz, fenilalaninaz) mutasyonlarla ortaya çıkar. En sık görülen mutasyon türü – tek nükleotid sübstitüsyonları (yanlış anlamlılık, saçmalık mutasyonları ve ekleme yerlerindeki mutasyonlar). Fenilketonürinin önde gelen patogenetik bağlantısı – toksik metabolik ürünlerin (fenilpirüvik, fenilasetik, fenillaktik ve diğer keto asitler) dokularda birikmesi ile hiperfenilalaninemi. Bu, merkezi sinir sisteminde hasara, bozulmuş karaciğer fonksiyonuna, protein metabolizmasına, lipo- ve glikoproteinlere ve hormon metabolizmasına yol açar.

Fenilketonüri ortaya çıkıyor: artan uyarılabilirlik ve kas hipertonisitesi, hiperrefleksi ve konvülsiyonlar, alerjik dermatit belirtileri, ciltte, saçta, iriste hipopigmentasyon; "Fare" idrar ve ter kokusu, gecikmiş psikomotor gelişim. Tedavi edilmeyen çocuklarda mikrosefali ve zeka geriliği gelişir. Bu, hastalığın başka bir adıdır. – fenilpiruvat oligofreni.

fenilketonüri tedavisi diyet tedavisi yardımıyla gerçekleştirilir (gıdadaki fenilalanin içeriği hariç veya azaltılır). Teşhis anından (doğumdan sonraki ilk gün) itibaren diyete uyulmalı ve kandaki fenilalanin içeriği en az 8-10 yıl izlenmelidir. (Terimler Sözlüğü ekindeki Hemofili makalesine bakın)

Sendrom marfana

Sendrom sıklığı marfana 1:10.000-15.000 aralığındadır.Sendrom otozomal dominant kalıtılır. sendromun nedeni – fibrillin gen mutasyonu ( FBN1). Bu genin yaklaşık 70 mutasyonu (çoğunlukla missense tipinde) tanımlanmıştır. Bir genin farklı ekzonlarının mutasyonları FBN1 orta derecede belirginden (subklinik) şiddetliye kadar fenotipte farklı değişikliklere neden olur.

Marfan sendromu ortaya çıkıyor bağ dokusunda genelleştirilmiş hasar (fibrilin, cilt, akciğerler, kan damarları, böbrekler, kaslar, kıkırdak, tendonlar, bağların bağ dokusu matrisinde yaygın olarak temsil edildiğinden); iskelet hasarı, uzun boy, orantısız şekilde uzun uzuvlar, araknodaktili, kardiyovasküler sistem lezyonları, pul pul dökülen aort anevrizmaları, mitral kapak prolapsusu, göz hasarı: merceğin çıkması veya subluksasyonu, irisin titremesi.

Hemoglobinopatiler S

Hemoglobinopati S (otozomal resesif kalıtım), Dünya'nın sözde sıtma kuşağı ülkelerinde yaygındır. Bunun nedeni, HbS heterozigotlarının tropikal sıtmaya dirençli olmalarıdır. Özellikle, HbS taşıyıcıları Transkafkasya ve Orta Asya'da yaygındır; Rusya'da, Dağıstan'da heterozigot HbS taşıyıcılarının maksimum sıklığı kaydedildi.

HbS'nin nedeni 6'da bir bazın yer değiştirmesidir. ‑ m üçlüsü (yanlış mutasyon)  ‑ globin zincirleri. Bu, glutamik asidin valin ile yer değiştirmesiyle sonuçlanır. Böyle bir Hb'nin çözünürlüğü son derece düşüktür. Kristal taktoidler hücre içinde HbS'den oluşur. Eritrositlere orak şeklini verirler. Dolayısıyla hastalığın adı – "Orak hücre anemisi".

Heterozigot HbS taşıyıcıları normal koşullarda sağlıklıdır, ancak düşük pO 2 (keson işi, yüksek irtifa koşulları vb.) veya hipoksemi (doğuştan kardiyak malformasyonlar, solunum yetmezliği, uzun süreli anestezi vb.) ile hemolitik anemi gelişir.

Homozigotlar 4'ten 6'ya kadar şiddetli hemolitik anemiden muzdariptir. ‑ Aylık. Orak şeklindeki eritrositler tarafından kılcal damarların veya venüllerin trombozunun bir sonucu olarak, trofik ülserler (genellikle alt bacakta), karın ağrısı, kalpte hasar, gözler gelişir. Osteoartiküler sistemin lezyonları, hepatosplenomegali karakteristiktir.

kistik fibrozis

Kistik fibroz, viskoz sekresyonların birikmesi ve salınmasının eşlik ettiği, ekzokrin bezlerin çoklu bir lezyonudur. Yeni doğanlar arasında kistik fibrozis insidansı 1:1500–1:2000'dir. Kistik fibroz, Avrupa'daki en yaygın monogenik hastalıklardan biridir. Kistik fibroz, otozomal resesif bir şekilde kalıtsaldır. 130'dan fazla mutant alel bilinmektedir; en yaygın mutasyon – delF508. Transmembranın 508. pozisyonunda fenilalanin yokluğuna yol açar. düzenleyici protein. Mutasyonların türüne ve lokalizasyonlarına bağlı olarak, genin işlevi tamamen veya kısmen bozulabilir. Aynı zamanda, epitel hücrelerinin zarlarından Cl - transferinin düzenlenmesi bozulur (Cl - taşınması engellenir ve Na + artar).

Hastalık, bezlerin kanallarının, ekzokrin bezlerinin kanallarının hücreleri tarafından artan Na + emilimiyle bağlantılı olarak oluşan viskoz bir salgı ile kapanması ile karakterize edilir. Çoğu zaman kanallarda kistler oluşur ve iltihap gelişir. Kronik bir seyirde bezlerde aşırı bağ dokusu (skleroz) gelişir. Yenidoğanlarda bağırsak tıkanıklığı (mekonyum ileusu) sıklıkla saptanır. Çocuklar çoğunlukla hastalığın pulmoner veya pulmoner-intestinal formunu geliştirir. Malabsorpsiyon sendromu (malabsorpsiyon sendromu) gelişimine kadar tekrarlayan bronşit, pnömoni, pulmoner amfizem ve ayrıca abdominal ve parietal sindirim bozuklukları ile kendini gösterir. Uzun bir seyir ile solunum yetmezliği, karaciğer sirozu, portal hipertansiyon gelişir ve sıklıkla ölüme yol açar.

İnsan kalıtsal hastalıkları- nesilden nesile aktarılan patolojik mutasyonlar nedeniyle. Bu mutasyonlar hem X veya Y cinsiyet kromozomlarında hem de normal olanlarda lokalize olabilir. İlk durumda, hastalıkların kalıtımının doğası kadın ve erkekte farklılık gösterirken, ikinci durumda genetik mutasyonların kalıtım kalıplarında cinsiyet önemli olmayacaktır. Kalıtsal hastalıklar iki gruba ayrılır : kromozomal ve gen.

Genetik hastalıklar, sırayla, ayrılır tekgen ve çok faktörlü. İlkinin kökeni, belirli bir gendeki mutasyonların varlığına bağlıdır. Mutasyonlar, gen tarafından kodlanan proteinin yapısını bozabilir, kantitatif içeriğini artırabilir veya azaltabilir.

Çoğu durumda, hastalar ne mutant proteinin aktivitesini ne de onun immünolojik formlarını göstermezler. Sonuç olarak, karşılık gelen metabolik süreçler bozulur ve bu da hastanın çeşitli organlarının ve sistemlerinin anormal gelişimine veya işleyişine yol açabilir. Çok faktörlü hastalıklar - olumsuz çevresel faktörlerin ve hastalığa kalıtsal bir yatkınlık oluşturan genetik risk faktörlerinin birleşik etkisinden dolayı. Bu hastalık grubu, kardiyovasküler, solunum, endokrin ve diğer sistemleri etkileyen kronik insan hastalıklarının büyük çoğunluğunu içerir. Bu hastalık grubuna, birçok durumda duyarlılığı genetik olarak da belirlenen bir dizi bulaşıcı hastalık da atfedilebilir.

Belirli bir koşulluluk derecesi ile çok faktörlü hastalıklar aşağıdakilere ayrılabilir:

konjenital malformasyonlar

Yaygın zihinsel ve sinir hastalıkları

Orta yaş sık görülen hastalıkları.

Çok faktörlü nitelikteki CDF- yarık dudak ve damak, spinal herni, pilor stenozu, anensefali ve kraniyoserebral herni, kalça çıkığı, hidrosefali, hipospadias, çarpık ayak, bronşiyal astım, diabetes mellitus, mide ve duodenum peptik ülseri, romatoid artrit, kollajenoz. Genetik hastalıklar - Bu, monogenik hastalıklarla ilgili olarak kullanılan, gen düzeyinde DNA hasarından kaynaklanan geniş bir hastalık grubudur. Örnekler:

Fenilketonüri - fenilalanin hidroksilaz aktivitesindeki keskin bir düşüş nedeniyle fenilalaninin tirozine dönüşümünün ihlali

Alkaptonüri, homogentisinaz enziminin aktivitesinin azalması ve vücut dokularında homotentisik asit birikmesi nedeniyle tirozin metabolizmasının ihlalidir.

Okulokutanöz albinizm - tirozinaz enziminin sentezinin olmaması nedeniyle.

Niemann-Pick hastalığı - sfingomiyelinaz enziminin aktivitesinde azalma, sinir hücrelerinin dejenerasyonu ve sinir sisteminin bozulması

Gaucher hastalığı, glukoserebrosidaz enziminin eksikliği nedeniyle sinir ve retiküloendotelyal sistem hücrelerinde serebrositlerin birikmesidir.

Marfan sendromu örümcek parmaklar, araknodaktili - fibrillin sentezinden sorumlu gendeki bir mutasyon nedeniyle bağ dokusunda hasar.

kromozomal hastalıklar - bireysel kromozomlardaki genomik mutasyonların veya yapısal değişikliklerin neden olduğu hastalıkları içerir. Kromozomal hastalıklar, ebeveynlerden birinin germ hücrelerindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Örnekler: Cinsiyet dışı kromozomların otozom sayısının ihlalinden kaynaklanan hastalıklar

Down sendromu - 21. kromozomda trizomi, belirtiler şunları içerir: bunama, büyüme geriliği, karakteristik görünüm, dermatoglifik değişiklikler

Patau sendromu - kromozom 13 üzerindeki trizomi, çoklu malformasyonlar, aptallık, sıklıkla - polidaktili, genital organların yapısının ihlali, sağırlık; neredeyse tüm hastalar bir yıla kadar yaşamaz

Edwards sendromu - 18. kromozomda trizomi, alt çene ve ağız açıklığı küçük, palpebral fissürler dar ve kısa, kulak kepçeleri deforme olmuş; Çocukların %60'ı 3 aylıktan önce ölüyor, sadece %10'u bir yıla kadar yaşıyor, ana sebep solunum durması ve kalbin bozulması.

Cinsiyet kromozomlarının sayısının ihlali ile ilişkili hastalıklar

Shereshevsky-Turner sendromu - cinsiyet kromozomlarının ayrışmasının ihlali nedeniyle 45 XO kadınlarda bir X kromozomunun olmaması; belirtiler kısa boy, cinsel çocukçuluk ve kısırlık, çeşitli somatik mikrognati bozuklukları, kısa boyun vb.

X-kromozom polisomisi - trizomi karyoti 47, XXX, tetrazomi 48, XXXX, pentazomi 49, XXXXX'i içerir, zekada hafif bir azalma vardır, olumsuz bir seyirle psikoz ve şizofreni gelişme olasılığı artar

Y kromozomu polisomisi - X kromozomu polisomisi gibi, trizomi karyoti 47, XYY, tetrazomi 48, XYYY, pentazomi 49, XYYYY'yi içerir, klinik belirtiler de X kromozomu polisomisine benzer

Klinefelter sendromu - 47, XXY erkek çocuklarda X ve Y kromozomlarında polisomi; 48, XXYY ve diğerleri, işaretler: eunuchoid vücut tipi, jinekomasti, yüzde, koltuk altlarında ve kasıklarda zayıf kıllanma, cinsel çocukçuluk, kısırlık; zihinsel gelişim geride kalır, ancak bazen zeka normaldir.

Poliploidinin neden olduğu hastalıklar triploidi, tetraploidi, vb.; nedeni, bir mutasyon nedeniyle mayoz sürecinin ihlalidir, bunun sonucunda yavru cinsiyet hücresi haploid 23 yerine diploid 46 set kromozom alır, yani erkeklerde 69 kromozom, karyotip 69, XYY , kadınlarda - 69, XXX; neredeyse her zaman doğumdan önce ölümcüldür.

Mitokondriyal hastalıklar- ökaryotik hücrelerde, özellikle insanlarda enerji fonksiyonlarının bozulmasına yol açan, mitokondrilerin işleyişindeki kusurlarla ilişkili bir grup kalıtsal hastalık. Mitokondride genetik, yapısal, biyokimyasal bozukluklardan kaynaklanır ve doku solunumunun bozulmasına yol açar. Spermatozoa nükleer genomun yarısını zigota aktardığından ve yumurta hem genomun ikinci yarısını hem de mitokondriyi beslediğinden, her iki cinsiyetten çocuklara yalnızca dişi hattı yoluyla bulaşırlar.

Örnekler: Nispeten yaygın olanlara ek olarak mitokondriyal miyopati , tanışmak

Mitokondriyal şeker hastalığı sağırlık eşliğinde DAD, MIDD,

MELAS sendromu, erken yaşlarda kendini gösteren, mitokondriyal MT-TL1 genindeki bir mutasyondan kaynaklanabilecek, ancak diyabet ve sağırlığın hem mitokondriyal hastalıklardan hem de diğer nedenlerden kaynaklanabileceği bir kombinasyondur.

Erken ergenlik döneminde görme kaybı ile karakterize Leber'in kalıtsal optik nöropatisi

Wolff-Parkinson-White Sendromu

Multipl skleroz ve ilgili hastalıklar

Leigh sendromu veya subakut nekrotizan ensefalomiyopati: Organizmanın doğum sonrası normal gelişiminin başlamasından sonra, hastalık genellikle yaşamın ilk yılının sonunda gelişir, ancak bazen erişkinlerde de kendini gösterir. Hastalığa vücut fonksiyonlarında hızlı bir kayıp eşlik eder ve konvülsiyonlar, bozulmuş bilinç durumu, bunama ve solunum durması ile karakterizedir.

"

Mitokondriyal hastalıklar, ökaryotik organizmaların hücrelerinde enerji fonksiyonlarının bozulmasına yol açan, mitokondrilerdeki yapısal, genetik veya biyokimyasal kusurların neden olduğu heterojen bir kalıtsal hastalık grubudur. İnsanlarda mitokondriyal hastalıklar öncelikle kas ve sinir sistemlerini etkiler.

ICD-9	277.87
MeSH	D028361
HastalıklarDB	28840

Genel bilgi

Ayrı bir patoloji türü olarak mitokondriyal hastalıklar, mitokondriyal proteinlerin sentezinden sorumlu genlerdeki mutasyonların keşfedilmesinden sonra 20. yüzyılın sonunda tanımlanmıştır.

1960'larda keşfedilen mitokondriyal DNA'daki mutasyonlar ve bu mutasyonların neden olduğu hastalıklar, nükleer-mitokondriyal etkileşimlerdeki bozuklukların (nükleer DNA mutasyonları) neden olduğu hastalıklardan daha fazla araştırılmaktadır.

Bugüne kadar tıbbın bildiği en az 50 hastalık mitokondriyal bozukluklarla ilişkilidir. Bu hastalıkların prevalansı 1:5000'dir.

Çeşit

Mitokondri, kendi DNA'sına sahip benzersiz hücresel yapılardır.

Birçok araştırmacıya göre mitokondri, endosimbiyontlara ("sahibinin" vücudunda yaşayan ve ona fayda sağlayan mikroorganizmalar) dönüşen arkebakterilerin torunlarıdır. Ökaryotik hücrelere girmeleri sonucunda genomun büyük bir bölümünü kademeli olarak kaybederler veya ökaryotik konakçının çekirdeğine aktarırlar ve bu durum sınıflandırmada dikkate alınır. Arızalı bir proteinin oksidatif fosforilasyonun biyokimyasal reaksiyonlarına katılımı da dikkate alınır, bu da enerjinin mitokondride ATP şeklinde depolanmasını mümkün kılar.

Genel kabul görmüş tek bir sınıflandırma yoktur.

Mitokondriyal hastalıkların genelleştirilmiş modern sınıflandırması şunları ayırt eder:

• Mitokondriyal DNA'daki mutasyonların neden olduğu hastalıklar. Kusurlara proteinler, tRNA'lar veya rRNA'lardaki (genellikle anneden kalıtılan) nokta mutasyonları veya yapısal yeniden düzenlemeler - sporadik (düzensiz) çoğaltmalar ve silmeler neden olabilir. Bunlar, belirgin kalıtsal sendromları içeren birincil mitokondriyal hastalıklardır - Kearns-Sayre sendromu, Leber sendromu, Pearson sendromu, NAPR sendromu, MERRF sendromu, vb.
• Nükleer DNA'daki kusurların neden olduğu hastalıklar. Nükleer mutasyonlar, mitokondri - oksidatif fosforilasyon, elektron taşıma zincirinin çalışması, substratların kullanımı veya taşınması gibi işlevleri bozabilir. Ayrıca nükleer DNA'daki mutasyonlar, döngüsel bir biyokimyasal süreci sağlamak için gerekli olan enzimlerde kusurlara neden olur - oksijen kullanan tüm hücrelerin solunumunda ve vücuttaki metabolik yolların kesişme merkezinde önemli bir adım olan Krebs döngüsü. Bu grup gastrointestinal mitokondriyal hastalığı, Luft sendromunu, Friedrich ataksisini, Alpers sendromunu, bağ dokusu hastalıklarını, diyabeti vb. içerir.
• Nükleer DNA'daki bozukluklar ve bu bozuklukların neden olduğu mitokondriyal DNA'daki sekonder değişiklikler sonucu ortaya çıkan hastalıklar. İkincil kusurlar, mitokondriyal DNA'nın dokuya özgü delesyonları veya duplikasyonları ve mitokondriyal DNA kopyalarının sayısında azalma veya bunların dokularda yokluğudur. Bu grup karaciğer yetmezliği, De Toni-Debre-Fanconi sendromu vb.

gelişme nedenleri

Mitokondriyal hastalıklara, hücre sitoplazması - mitokondride bulunan organellerdeki kusurlar neden olur. Bu organellerin ana işlevi, yaklaşık 80 enzimin katılımı nedeniyle meydana gelen, sitoplazmaya giren hücresel metabolizma ürünlerinden enerji üretimidir. Serbest bırakılan enerji ATP molekülleri şeklinde depolanır ve daha sonra mekanik veya biyoelektrik enerjiye vb. dönüştürülür.

Mitokondriyal hastalıkların nedenleri, enzimlerden birindeki bir kusur nedeniyle enerji üretiminin ve birikiminin ihlalidir. Her şeyden önce, kronik enerji eksikliği ile enerjiye en bağımlı organlar ve dokular acı çeker - merkezi sinir sistemi, kalp kası ve iskelet kasları, karaciğer, böbrekler ve endokrin bezleri. Kronik enerji eksikliği bu organlarda patolojik değişikliklere neden olur ve mitokondriyal hastalıkların gelişmesine neden olur.

Mitokondriyal hastalıkların etiyolojisinin kendine has özellikleri vardır - çoğu mutasyon mitokondri genlerinde meydana gelir, çünkü bu organellerde redoks süreçleri yoğundur ve DNA'ya zarar veren serbest radikaller oluşur. Mitokondriyal DNA'da, histon proteinleri tarafından korunmadığından hasar onarım mekanizmaları kusurludur. Sonuç olarak, kusurlu genler, nükleer DNA'dakinden 10-20 kat daha hızlı birikir.

Mutasyona uğramış genler, mitokondri bölünmesi sırasında iletilir, dolayısıyla bir hücrede bile farklı genom varyantlarına (heteroplazmi) sahip organeller bulunur. İnsanlarda bir mitokondriyal gen mutasyona uğradığında, herhangi bir oranda mutant ve normal DNA karışımı gözlenir, bu nedenle aynı mutasyonun varlığında bile insanlarda mitokondriyal hastalıklar değişen derecelerde ifade edilir. %10 kusurlu mitokondri varlığının patolojik bir etkisi yoktur.

Mutasyon olabilir uzun zaman kendini göstermez, çünkü normal mitokondri, kusurlu mitokondri fonksiyonunun yetersizliğini ilk aşamada telafi eder. Zamanla kusurlu organeller birikir ve hastalığın patolojik belirtileri ortaya çıkar. Erken bir belirti ile hastalığın seyri daha şiddetlidir, prognoz olumsuz olabilir.

Mitokondriyal genler, bu organelleri içeren sitoplazma yumurtada bulunduğundan ve spermatozoada pratikte bulunmadığından, yalnızca anneden aktarılır.

Nükleer DNA'daki kusurların neden olduğu mitokondriyal hastalıklar, otozomal resesif, otozomal dominant veya X'e bağlı kalıtım kalıpları ile bulaşır.

patogenez

Mitokondriyal genom, çekirdeğin genetik kodundan farklıdır ve bakterilerinkine daha çok benzer. İnsanlarda, mitokondriyal genom, küçük dairesel bir DNA molekülünün kopyaları ile temsil edilir (sayıları 1 ila 8 arasındadır). Her mitokondriyal kromozom şunları kodlar:

• ATP sentezinden sorumlu 13 protein;
• Mitokondride protein sentezinde yer alan rRNA ve tRNA.

Yaklaşık 70 mitokondriyal protein geni, mitokondriyal fonksiyonların merkezi düzenlemesinin gerçekleştirildiği nükleer DNA genleri tarafından kodlanır.

Mitokondriyal hastalıkların patogenezi, mitokondride meydana gelen süreçlerle ilişkilidir:

• Substratların taşınması ile (glukoz metabolizmasının son ürünü olan organik keto asit piruvat ve yağ asitleri). Karnitin palmitoil transferaz ve karnitinin etkisi altında oluşur.
• Üç enzimin (piruvat dehidrojenaz, lipoat asetiltransferaz ve lipoamid dehidrojenaz) etkisi altında meydana gelen substratların oksidasyonu ile. Oksidasyon işleminin bir sonucu olarak, Krebs döngüsünde yer alan asetil-CoA oluşur.
• Sadece enerji metabolizmasında merkezi bir yer işgal etmeyen, aynı zamanda amino asitlerin, karbonhidratların ve diğer bileşiklerin sentezi için ara bileşikler sağlayan trikarboksilik asit döngüsü (Krebs döngüsü) ile. Döngüdeki adımların yarısı, enerjiyi serbest bırakan oksidatif süreçlerdir. Bu enerji indirgenmiş koenzimler (protein olmayan moleküller) şeklinde birikir.
• oksidatif fosforilasyon ile. Piruvat'ın Krebs döngüsünde tamamen ayrışmasının bir sonucu olarak, elektronların solunum elektron taşıma zincirine (ETC) transferinde yer alan koenzimler NAD ve FAD oluşur. ETC, mitokondriyal ve nükleer genom tarafından kontrol edilir ve dört multienzim kompleksi kullanarak elektron taşınmasını gerçekleştirir. Beşinci multienzim kompleksi (ATP sentaz), ATP'nin sentezini katalize eder.

Patoloji, hem nükleer DNA genlerindeki mutasyonlarla hem de mitokondriyal genlerdeki mutasyonlarla ortaya çıkabilir.

belirtiler

Mitokondriyal hastalıklar, patolojik sürece farklı organlar ve sistemler dahil olduğundan, önemli çeşitlilikte semptomlarla karakterize edilir.

Sinir ve kas sistemleri enerjiye en bağımlı olanlardır, bu nedenle ilk etapta bir enerji açığından muzdariptirler.

Kas sistemine verilen hasarın belirtileri şunları içerir:

• kas güçsüzlüğü (miyopatik sendrom) nedeniyle motor fonksiyonları yerine getirme yeteneğinde azalma veya kayıp;
• hipotansiyon;
• ağrı ve ağrılı kas spazmları (kramplar).

Çocuklarda mitokondriyal hastalıklar egzersiz sonrası baş ağrısı, kusma ve kas güçsüzlüğü ile kendini gösterir.

Sinir sistemindeki hasar kendini şu şekilde gösterir:

• gecikmiş psikomotor gelişim;
• önceden edinilmiş becerilerin kaybı;
• nöbetlerin varlığı;
• apnenin periyodik oluşumunun varlığı ve;
• tekrarlanan koma ve vücudun asit-baz dengesinde bir değişiklik (asidoz);
• yürüyüş bozuklukları

Ergenlerde baş ağrıları, periferik nöropatiler (uyuşma, his kaybı, felç vb.), felç benzeri ataklar, patolojik istemsiz hareketler, baş dönmesi görülür.

Mitokondriyal hastalıklar ayrıca, kendilerini şu şekilde gösteren duyu organlarına verilen hasarla da karakterize edilir:

• optik sinirlerin atrofisi;
• ptoz ve dış oftalmopleji;
• katarakt, korneanın bulanıklaşması, pigmenter retina dejenerasyonu;
• ergenlerde görülen görme alanı kusuru;
• işitme kaybı veya sensörinöral sağırlık.

Mitokondriyal hastalıkların belirtileri aynı zamanda iç organların lezyonlarıdır:

• kardiyomiyopati ve kalp bloğu;
• karaciğerin patolojik büyümesi, fonksiyon bozuklukları, karaciğer yetmezliği;
• proksimal renal tübüllerin lezyonları, artan glikoz, amino asitler ve fosfat atılımının eşlik ettiği;
• kusma, pankreas disfonksiyonu, ishal, çölyak hastalığı.

Ayrıca, kırmızı kan hücrelerinin ortalama boyutunun arttığı makrositik anemi ve tüm kan hücrelerinin sayısında azalma ile karakterize pansitopeni de vardır.

Endokrin sistemin yenilgisine şunlar eşlik eder:

• büyüme geriliği ve cinsel gelişimin ihlali;
• hipoglisemi ve diyabet;
• GH eksikliği olan hipotalamus-hipofiz sendromu;
• tiroid disfonksiyonu;
• hipotiroidizm, fosfor ve kalsiyumun bozulmuş metabolizması ve.

Teşhis

Mitokondriyal hastalıkların teşhisi şunlara dayanır:

• Anamnez çalışması. Mitokondriyal hastalığın tüm semptomları nonspesifik olduğundan, tanı üç veya daha fazla semptomun bir kombinasyonu ile önerilir.
• Dayanıklılık ve kuvvet testlerini içeren fizik muayene.
• Görme, refleksler, konuşma ve bilişsel yeteneklerin test edilmesini içeren nörolojik muayene.
• En bilgilendirici testi içeren özel örnekler - kas biyopsisinin yanı sıra fosfor manyetik rezonans spektroskopisi ve diğer invaziv olmayan yöntemler.
• Beyin hasarı belirtilerini tespit edebilen CT ve MRI.
• Mitokondriyal hastalıkları tanımlamanıza izin veren DNA teşhisi. Daha önce tarif edilmemiş mutasyonlar, doğrudan mtDNA dizilimi ile tespit edilir.

Tedavi

Mitokondriyal hastalıklar için etkili tedaviler aktif olarak geliştirilmektedir. Dikkat edilir:

• Tiamin, riboflavin, nikotinamid, koenzim Q10 (MELAS sendromunda iyi sonuçlar gösterir), C vitamini, sitokrom C vb.
• Mitokondriyal zarların hasar görmesini önleme serbest radikaller bunun için a-lipoik asit ve E vitamini (antioksidanlar) ve ayrıca zar koruyucular (sitikolin, metiyonin vb.) kullanılır.

Tedavi ayrıca alternatif bir enerji kaynağı olarak kreatin monohidrat, laktik asit azaltma ve egzersizi içerir.

Bir hata mı buldunuz? Onu seçin ve tıklayın Ctrl+Enter

Baskı versiyonu

Bazı kalıtsal hastalıkların soyağacı nükleer genlerin tipik Mendel kalıtımı ile açıklanamaz. Artık mutasyonlardan kaynaklandıkları ve anneden kalıtım gösterdikleri bilinmektedir. MitDNA'daki mutasyonların neden olduğu hastalıklar, mitokondriyal biyoloji ve işlevin benzersiz özelliklerinden türetilen pek çok sıra dışı özellik sergiler.

Mitokondriyal genom

Hepsi değil RNA ve hücrede sentezlenen protein, çekirdeğin DNA'sı tarafından kodlanır; mitokondriyal genomun genlerinde küçük ama önemli bir oran kodlanmıştır. Bu genom, çekirdek yerine mitokondriyal organellerde bulunan 16.5 kilobazlık dairesel bir kromozomdan oluşur. Çoğu hücre, yüzlerce ayrı mitokondriye dağılmış en az 1000 mitDNA molekülü içerir. Önemli bir istisna, 100.000'den fazla mitDNA kopyasına sahip olan ve bu hücrelerdeki toplam DNA içeriğinin üçte birini oluşturan olgun oosittir.

Mitokondriyal kromozom 37 gen içerir. 13 polipeptidi kodlarlar - oksidatif fosforilasyon enzimlerinin bileşenleri, iki tip rRNA ve mitokondriyal gen transkriptlerinin çevirisi için gerekli 22 tRNA. Oksidatif fosforilasyon kompleksinin geri kalan polipeptitleri, nükleer genom tarafından kodlanır.

AT mitDNA 100'den fazla farklı yeniden düzenleme ve 100 farklı nokta mutasyonu bulundu, hastalığa neden olan insanlarda, genellikle merkezi sinir sistemini ve kas-iskelet sistemini etkiler (örneğin, "yırtılmış" kırmızı liflerle miyoklonus epilepsisi - MERRF). Bu mutasyonların neden olduğu hastalıklar, mitokondrinin üç alışılmadık özelliğinden dolayı farklı bir kalıtım biçimine sahiptir: replikatif ayrışma, homoplazmi ve heteroplazmi ve anneden kalıtım.

Mitokondriyal kromozomun replikatif ayrımı

İlk Benzersiz Özellik mitokondriyal kromozom- 46 nükleer kromozomun mitoz ve mayoz bölünmelerinde kontrollü ayrışma olmaması. Hücre bölünmesi sırasında, hücrenin her mitokondrisindeki çok sayıda mitDNA kopyası kopyalanır ve yeni sentezlenen mitokondriye rastgele dağılır. Mitokondri, yavru hücreler arasında rastgele dağılmıştır. Bu süreç replikatif segregasyon olarak bilinir.

Mitokondriyal kromozomun homoplazmisi ve heteroplazmisi

Genetiğin ikinci benzersiz özelliği mitDNAÇoğu hücre mitDNA moleküllerinin birçok kopyasını içerdiğinden oluşur. MitDNA'da bir mutasyon meydana geldiğinde, başlangıçta mitokondrideki moleküllerin yalnızca birinde bulunur. Replikatif ayrışma sırasında, mutant mitDNA'yı içeren mitokondri, mutant molekülün çoklu kopyalarını üretir.

Normal ve mutant karışımı içeren bir hücre bölünürken mitokondriyal DNA, yavru hücrelere çok farklı oranlarda mutant ve vahşi mitDNA aktarabilir. Bir yavru hücre, saf bir normal popülasyon veya saf bir mutant mitokondriyal DNA popülasyonu (homoplazmi olarak bilinen bir durum) içeren mitokondriyi rastgele elde edebilir. Ek olarak, bir yavru hücre, mutasyonlu ve mutasyonsuz (heteroplazmi) bir mitokondri karışımı alabilir.

Mutasyonun fenotipik ifadesi olduğundan mitDNAçeşitli dokuları oluşturan hücrelerdeki normal ve mutant mitDNA'nın nispi oranlarına bağlıdır, eksik penetrasyon, değişken ekspresyon ve pleiotropi, mitokondriyal hastalıkların tipik özellikleridir.

Mitokondriyal DNA'nın anneden kalıtımı

Özelliklere göre tanımlanan sonuç mitDNA genetiği, anne mirası olarak adlandırılır. Sperm mitokondrisi genellikle embriyoda yoktur, bu nedenle mitDNA anneden miras alınır. Böylece, bir mitDNA mutasyonunda homoplazmik olan bir kadının tüm çocukları mutasyonu miras alırken, aynı mutasyonu taşıyan bir erkeğin yavrularından hiçbiri kusurlu DNA'yı miras almaz.

anne mirası homoplazmik mitDNA mutasyonu Leber'in kalıtsal optik nöropatisine neden oluyor.

özellikler anne mirası annede heteroplazmi ile, mitDNA genetiğinin tıbbi önemi olan ek özellikleri tanımlanır. İlk olarak, gelişmekte olan oositlerdeki az sayıdaki mitDNA molekülü daha sonra olgun oositlerde görülen çok büyük sayılara yükselir. Bu sınırlama, ardından oogenez sırasında mitDNA'nın çoğalması, mitokondriyal genetiğin sözde "darboğazını" karakterize eder.

Bu yüzden yüzde değişkenliği mutant mitDNA molekülleri, heteroplazmili bir annenin yavrularında bulunan, en azından kısmen, oogenezde mitokondriyal kromozomların sadece bir kısmındaki artışa bağlı olarak ortaya çıkar. Yüksek oranda mutant mitDNA moleküllerine sahip bir annenin, yüksek oranda mutant mitDNA moleküllerine sahip yumurtalar üretmesi ve dolayısıyla daha düşük oranlı bir anneye göre klinik olarak daha fazla etkilenen yavrular üretmesi beklenebilir. Annede mitDNA'da bir silme için heteroplazmiye sahip olduğunda, anneden kalıtımın bir istisnası vardır; bilinmeyen nedenlerle, mitDNA molekülünün silinmesi genellikle klinik olarak hasta annelerden çocuklarına geçmez.

Mitokondri hemen hemen her zaman münhasıran kalıtsal olsa da anne, mitokondriyal miyopatili hastalarda mitDNA'nın babadan kalıtımına ilişkin en az bir örnek vardır. Bu nedenle, sporadik mitDNA mutasyonları gözlemlenen hastalarda, babadan mitDNA kalıtımının nadir olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Ailenin tam tanımı soyağacı her hastayla çalışmanın önemli bir parçasıdır. Soyağaçları, hem tipik Mendel kalıtım modellerini hem de mitokondriyal mutasyonlar ve cinsel mozaikçiliğin neden olduğu daha nadir olanları gösterebilir; veya herhangi bir kalıtım türüne karşılık gelmeyen karmaşık aile vakaları varyantları. Kalıtımın türünün belirlenmesi, sadece probandda tanı koymak için değil, aynı zamanda ailede risk altında olan ve muayene ve danışmanlığa ihtiyaç duyan diğer bireyleri belirlemek için de önemlidir.

zora rağmen sitogenetik ve moleküler analizler Genetikçiler tarafından kullanılan, aile soyağacı da dahil olmak üzere doğru bir aile öyküsü, tüm klinisyenler ve genetik danışmanlar için bireyselleştirilmiş hasta bakımının planlanmasında kullanılacak temel bir araç olmaya devam etmektedir.

Mitokondriyal kalıtımın karakterizasyonu:
Mutasyonda homoplazmik olan kadınlar, bu mutasyonu tüm çocuklara aktarır; aynı mutasyona sahip erkeklerde yoktur.
Nokta mutasyonları ve kopyaları için heteroplazmik olan kadınlar, onları tüm çocuklara aktarır. Yavrudaki mutant mitokondri oranı ve dolayısıyla hastalığın gelişme riski ve şiddeti, annedeki mutant mitokondri oranına bağlı olarak önemli ölçüde değişebileceği gibi, "darboğaz" daki mitokondri sayısının az olması nedeniyle tesadüfen de olabilir. " oositlerin olgunlaşması sırasında. Heteroplazmik silmeler genellikle kalıtsal değildir.
Heteroplazmik mutasyonlu hastaların farklı dokularındaki mutant mitokondri oranı önemli ölçüde değişebilir ve mitokondriyal mutasyonlu heteroplazmi ile aynı ailede hastalığın çeşitli belirtilerine neden olabilir. Aynı ailedeki farklı hastalarda pleiotropizm ve değişken ekspresyon sıklıkla gözlenir.

Mitokondriyal patoloji ve ruhsal bozuklukların patogenezindeki problemler

VS. Suhorukov

Ruhsal bozuklukların mitokondriyal patolojisi ve patofizyoloji sorunları

VS. Suhorukov
Moskova Pediatri ve Pediatrik Cerrahi Araştırma Enstitüsü, Rosmedtekhnologii

Geçtiğimiz on yıllarda, hücresel enerji metabolizması bozukluklarının - evrensel hücre organellerini etkileyen süreçler - mitokondri rolünün araştırılmasıyla ilişkili olarak tıpta aktif olarak yeni bir yön gelişmektedir. Bu bağlamda "mitokondriyal hastalıklar" kavramı ortaya çıktı.

Mitokondri birçok işlevi yerine getirir, ancak asıl görevi hücresel solunumun biyokimyasal döngülerinde ATP moleküllerinin oluşumudur. Mitokondride meydana gelen ana işlemler, trikarboksilik asit döngüsü, yağ asidi oksidasyonu, karnitin döngüsü, solunum zincirinde elektron taşınması (I-IV enzim kompleksleri kullanılarak) ve oksidatif fosforilasyondur (enzim kompleksi V). Mitokondriyal işlev bozuklukları, hücre hasarının en önemli (genellikle erken) aşamaları arasındadır. Bu bozukluklar, hücrelere enerji arzı eksikliğine, diğer birçok önemli sistemin bozulmasına yol açar. metabolik süreçler, hücre ölümüne kadar hücresel hasarın daha da geliştirilmesi. Bir klinisyen için mitokondriyal disfonksiyon derecesinin değerlendirilmesi, hem doku düzeyinde meydana gelen süreçlerin özü ve derecesi hakkında fikirlerin oluşması hem de patolojik durumun terapötik düzeltilmesi için bir planın geliştirilmesi için esastır.

Tıpta "mitokondriyal hastalıklar" kavramı, kısa bir süre önce keşfedilen ve ana etiyopatogenetik faktörleri mitokondriyal proteinlerin sentezinden sorumlu genlerdeki mutasyonlar olan kalıtsal hastalıklar nedeniyle 20. yüzyılın sonlarında şekillendi. İlk olarak, 1960'ların başında keşfedilen mitokondriyal DNA'daki mutasyonlarla ilişkili hastalıklar incelenmiştir. Nispeten basit bir yapıya sahip olan ve bakterilerin dairesel kromozomuna benzeyen bu DNA detaylı bir şekilde incelenmiştir. İnsan mitokondriyal DNA'sının (mitDNA) tam birincil yapısı 1981'de yayınlandı ve 1980'lerin sonunda, mutasyonlarının bir dizi kalıtsal hastalığın gelişimindeki öncü rolü kanıtlandı. İkincisi, Leber'in kalıtsal optik sinir atrofisini, NARP sendromunu (nöropati, ataksi, retinitis pigmentosa), MERRF sendromunu (iskelet kaslarında "yırtılmış" kırmızı liflerle birlikte miyoklonus epilepsisi), MELAS sendromunu (mitokondriyal ensefalomiyopati, laktik asidoz, inme benzeri epizodlar) içerir. , Kearns-Sayre sendromu (retinitis pigmentosa, dış oftalmopleji, kalp bloğu, pitoz, serebellar sendrom), Pearson sendromu (kemik iliği hasarı, pankreas ve karaciğer fonksiyon bozukluğu), vb. Bu tür hastalıkların tanımlarının sayısı her yıl artmaktadır. Son verilere göre, mitDNA mutasyonları ile ilişkili kalıtsal hastalıkların kümülatif sıklığı, genel popülasyonda 1:5000 kişiye ulaşıyor.

Daha az ölçüde, nükleer genom hasarı ile ilişkili kalıtsal mitokondriyal kusurlar incelenmiştir. Bugüne kadar, nispeten azı bilinmektedir (infantil miyopatilerin çeşitli biçimleri, Alpers, Ley, Barth, Menkes hastalıkları, karnitin eksikliği sendromları, Krebs döngüsünün bazı enzimleri ve mitokondri solunum zinciri). Mitokondriyal proteinlerin% 98'inin bilgisini kodlayan genler çekirdekte bulunduğundan, sayılarının çok daha büyük olması gerektiği varsayılabilir.

Genel olarak, mitokondriyal fonksiyonların kalıtsal bozukluklarının neden olduğu hastalıkların araştırılmasının, insan enerji metabolizmasının tıbbi yönleri hakkında modern fikirlerde bir tür devrim yarattığı söylenebilir. Teorik patoloji ve tıbbi sistematiğe katkısına ek olarak, tıbbi "mitokondriyolojinin" ana başarılarından biri, etkili bir teşhis araç setinin (polisistemik mitokondriyal yetmezlik için klinik, biyokimyasal, morfolojik ve moleküler genetik kriterler) oluşturulmasıydı. hücresel enerji metabolizmasının polissistemik bozukluklarını değerlendirmek için.

Psikiyatriye gelince, zaten yirminci yüzyılın 30'larında, şizofreni hastalarında egzersizden sonra laktik asit seviyesinin keskin bir şekilde arttığına dair veriler elde edildi. Daha sonra, resmileştirilmiş bir bilimsel varsayım biçiminde, bu hastalıkta "zihinsel enerji" eksikliğinden bazı düzenleyici enerji alışverişi mekanizmalarının sorumlu olduğu varsayımı ortaya çıktı. Bununla birlikte, oldukça uzun bir süre, bu tür varsayımlar, en hafif tabirle, "bilimsel açıdan tavizsiz" olarak algılandı. 1965'te S. Kety şöyle yazdı: "Enerji metabolizmasındaki genel bir kusurun - vücuttaki her hücre için temel olan bir süreç - şizofreninin son derece uzmanlaşmış özelliklerinden sorumlu olabileceğini hayal etmek zor". Ancak sonraki 40 yılda durum değişti. "Mitokondriyal tıbbın" başarıları o kadar inandırıcıydı ki, psikiyatristler de dahil olmak üzere daha geniş bir doktor çevresinin dikkatini çekmeye başladılar. İlgili çalışmaların sayısındaki istikrarlı artışın sonucu, A. Gardner ve R. Boles'in "Mitokondriyal psikiyatrinin" bir geleceği var mı? . Başlıkta yer alan varsayımın sorgulayıcı biçimi, abartılı bir alçakgönüllülük gölgesi taşıyordu. Makalede sağlanan bilgi miktarı o kadar büyüktü ve yazarların mantığı o kadar kusursuzdu ki, "mitokondriyal psikiyatri" nin geleceği hakkında artık hiçbir şüphe kalmadı.

Bugüne kadar, akıl hastalığının patogenezinde enerji süreçlerindeki bozuklukların yer aldığına dair birkaç kanıt grubu vardır. Kanıt gruplarının her biri aşağıda tartışılmaktadır.

Mitokondriyal hastalıklarda ruhsal bozukluklar

Dokuların yetersiz ATP üretimine karşı eşik duyarlılığındaki farklılıklar, mitokondriyal hastalıkların klinik tablosu üzerinde önemli bir iz bırakır. Bu bağlamda, sinir dokusu enerjiye en bağımlı olarak öncelikle ilgi çekicidir. Nöronlardaki ATP enerjisinin% 40 ila 60'ı, dış kabuklarındaki iyon gradyanını korumaya ve sinir impulsunun iletilmesine harcanır. Bu nedenle, klasik "mitokondriyal hastalıklarda" merkezi sinir sisteminin işlev bozuklukları çok önemlidir ve ana semptom kompleksine "mitokondriyal ensefalomiyopatiler" denmesi için sebep verir. Klinik olarak zeka geriliği, konvülsiyonlar ve inme benzeri ataklar gibi beyin bozuklukları ön plana çıktı. Şiddetli somatik bozukluklarla birlikte bu patoloji biçimlerinin şiddeti o kadar büyük olabilir ki, özellikle kişilik veya duygusal değişikliklerle ilişkili diğer daha hafif bozukluklar gölgede kalır.

Mitokondriyal hastalıklarda ruhsal bozukluklarla ilgili bilgi birikimi, yukarıdaki bozukluklara göre çok daha sonra oluşmaya başladı. Yine de, artık onların varlığına dair yeterli miktarda kanıt var. Kearns-Sayre sendromu, MELAS sendromu, kronik progresif dış oftalmopleji ve Leber kalıtsal optik nöropatide depresif ve bipolar afektif bozukluklar, halüsinasyonlar ve kişilik değişiklikleri tanımlanmıştır.

Oldukça sık klasik belirtilerin gelişimi mitokondriyal hastalık orta derecede şiddetli zihinsel bozukluklardan önce gelir. Bu nedenle hastalar başlangıçta psikiyatristler tarafından gözlemlenebilir. Bu durumlarda mitokondriyal hastalığın diğer semptomları (fotofobi, baş dönmesi, yorgunluk, kas güçsüzlüğü vb.) bazen psikosomatik bozukluklar olarak kabul edilir. Tanınmış mitokondriyal patoloji araştırmacısı P. Chinnery, D. Turnbull ile ortaklaşa yazdığı bir makalede şuna dikkat çekiyor: “Mitokondriyal hastalığa sürekli olarak psikiyatrik komplikasyonlar eşlik ediyor. Genellikle reaktif depresyon şeklini alırlar ... Şiddetli depresyon ve intihar girişimi vakalarını, teşhis konmadan önce (makalenin yazarları tarafından vurgulanmıştır) defalarca gözlemledik.

Ruhsal bozuklukların söz konusu hastalıklardaki gerçek rolünü belirlemedeki zorluklar, psikiyatrik semptom ve sendromların bazı durumlarda zor bir duruma tepki olarak, bazılarında ise organik beyin hasarının (bazı durumlarda) bir sonucu olarak görülebilmesi gerçeğiyle de ilişkilidir. ikinci durumda, genel olarak "psikiyatri" terimi kullanılmaz).

Bir dizi incelemenin materyallerine dayanarak, kanıtlanmış mitokondriyal hastalık formları olan hastalarda açıklanan zihinsel bozuklukların bir listesi buradadır 1 . Bu ihlaller üç gruba ayrılabilir. I. Psikotik bozukluklar - halüsinasyonlar (işitsel ve görsel), şizofreni semptomları ve şizofreni benzeri durumlar, deliryum. Bazı durumlarda, bu bozukluklar ilerleyici bilişsel bozukluğu takip eder. II. Duygulanım ve kaygı bozuklukları - iki kutuplu ve tek kutuplu depresif durumlar (en sık tarif edilirler), panik durumlar, fobiler. III. Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu şeklinde bilişsel bozukluk. Bu sendrom sadece "mitokondriyal" hastalık teşhisi konan hastalarda değil, onların akrabalarında da tanımlanmıştır. Özellikle, bir nükleotit çift mitDNA'nın transfer RNA geni bölgesinde silinmesine dayanan bir hastalığın, ilk kez bir erkek çocuğun okul yıllarında dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu şeklinde kendini gösterdiği bir vaka anlatılmaktadır. Mitokondriyal ensefalomiyopatinin ilerlemesi, bu hastanın 23 yaşında ölümüne yol açtı. IV. Kişilik bozuklukları. Bu tür bozukluklar, moleküler genetik çalışmalarla doğrulanmış tanıları olan birkaç vakada tanımlanmıştır. Kural olarak, kişilik bozuklukları bilişsel bozulmadan sonra gelişir. Transfer RNA geni bölgesinde mitDNA nokta mutasyonu olan bir hastada otizm vakası anlatılmaktadır.

Mitokondriyal ve psikiyatrik hastalıkların ortak özellikleri

Bazı akıl hastalıkları ve mitokondriyal sendromların belirli bir klinik benzerliğinden ve bunların kalıtımlarının yaygın türlerinden bahsediyoruz.

Her şeyden önce, özellikle bipolar bozukluklar olmak üzere bazı akıl hastalıklarının anneden kalıtsal vakalarının yaygınlığına ilişkin verilere dikkat çekilmektedir. Bu tür bir kalıtım, otozomal mekanizmalar açısından açıklanamaz ve bipolar bozukluğu olan hastalar arasında eşit sayıda kadın ve erkek olması, bu durumda X'e bağlı kalıtımın mümkün olma ihtimalini azaltır. Bunun için en uygun açıklama kalıtsal bilginin mitDNA aracılığıyla iletilmesi kavramı olabilir. Şizofreni hastalarında anneden kalıtım eğilimi de vardır. Doğru, bu bağlamda, bizim bağlamımızda kullanılan alternatif bir açıklama var: bu eğilimin, farklı cinsiyetteki hastaların eş arayışındaki eşit olmayan koşullardan kaynaklanabileceği varsayılıyor.

Mitokondriyal ve bazı akıl hastalıkları arasındaki bağlantının dolaylı bir teyidi, aynı zamanda klinik belirtilerinin döngüselliğine olan bir eğilimdir. Bipolar bozukluk gibi hastalıklarda bu yaygın bir bilgidir. Bununla birlikte, disenerjik durumların klinik belirtilerinin ultra-, sirkadiyen ve mevsimsel ritimleri hakkındaki veriler artık mitokondriyolojide de birikmeye başlıyor. Bu özellik, nozolojik mitokondriyal sitopatilerinden birinin adını bile belirledi - "siklik kusma sendromu".

Son olarak, iki hastalık grubunun dikkate alınan benzerliği, eşlik eden somatik belirtilerde ortaya çıkar. Psikiyatrlar tarafından iyi bilinen işitme bozukluğu, kas ağrısı, yorgunluk, migren, hassas bağırsak sendromu gibi psikosomatik semptomlar mitokondriyal hastalıkların semptom kompleksinde sürekli olarak tanımlanır. A. Gardner ve R. Boles'in yazdığı gibi, "mitokondriyal disfonksiyon, belirli psikiyatrik hastalıkların gelişimi için risk faktörlerinden biriyse, bu eşlik eden somatik belirtiler, "iletişimsel sıkıntı"nın bir tezahüründen ziyade mitokondriyal disfonksiyonun sonucu olabilir, " hipokondriyal model” veya “ikincil edinim” (“ikincil kazanç”)”. Bazen bu tür terimler, zihinsel bozuklukların bedenselleştirilmesi fenomenine atıfta bulunmak için kullanılır.

Sonuç olarak, bir benzerliğe daha dikkat çekiyoruz: manyetik rezonans görüntüleme ile belirlenen beyaz cevher yoğunluğundaki artış, yalnızca bipolar afektif bozukluklarda ve geç başlangıçlı majör depresyonda değil, aynı zamanda mitokondriyal ensefalopatilerde iskemik değişiklikler durumlarında da not edilir.

Akıl hastalığında mitokondriyal işlev bozukluğu belirtileri

Şizofreni

Yukarıda bahsedildiği gibi, şizofrenide enerji metabolizmasının ihlal edildiğini gösteren laktik asidoz belirtileri ve diğer bazı biyokimyasal değişikliklerden bahsetmek, yirminci yüzyılın 30'larından itibaren ortaya çıkmaya başladı. Ancak, yalnızca 1990'lardan itibaren, ilgili çalışmaların sayısı özellikle gözle görülür şekilde artmaya başladı ve laboratuvar araştırmasının metodolojik seviyesi de arttı, bu da bir dizi inceleme yayınına yansıdı.

Yayınlanan çalışmalara dayanarak, D. Ben-Shachar ve D. Laifenfeld şizofrenide mitokondriyal bozuklukların tüm belirtilerini üç gruba ayırdılar: 1) mitokondrinin morfolojik bozuklukları; 2) oksidatif fosforilasyon sisteminin ihlali belirtileri; 3) mitokondriyal proteinlerden sorumlu genlerin ifadesindeki bozukluklar. Bu ayrım diğer eserlerden örneklerle desteklenebilir.

Şizofreni hastalarının beyin dokusunun otopsisi L. Kung ve R. Roberts, frontal korteks, kaudat çekirdek ve putamende mitokondri sayısında azalma olduğunu ortaya çıkardı. Aynı zamanda antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda daha az belirgin olduğu kaydedildi ve bu nedenle yazarlar, antipsikotik tedavinin etkisi altında beyindeki mitokondriyal süreçlerin normalleşmesinden bahsetmenin mümkün olduğunu düşündüler. Bu, N.S.'nin makalesinden bahsetmek için sebep verir. Kolomeets ve N.A. Uranova, şizofrenide substantia nigra alanındaki presinaptik akson terminallerinde mitokondriyal hiperplazi hakkında.

L. Cavelier ve ark. şizofreni hastalarının beyninin otopsi materyalini inceleyerek, kaudat çekirdekte solunum zincirinin IV kompleksinin aktivitesinde bir azalma olduğunu ortaya çıkardı.

Bu sonuçlar, şizofreninin patogenezinde mitokondriyal disfonksiyonun birincil veya ikincil rolünü önermemize izin verdi. Bununla birlikte, incelenen otopsi materyali, antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarla ilgiliydi ve doğal olarak, mitokondriyal bozukluklar ilaca maruz kalma ile ilişkilendirildi. Çoğu zaman temelsiz olmayan bu tür varsayımların, mitokondriyal değişikliklerin keşfinin tüm geçmişine eşlik ettiğine dikkat edin. çeşitli organlar ve zihinsel ve diğer hastalıklarda sistemler. Nöroleptiklerin olası etkilerine gelince, şizofreni hastalarında laktik asidoz eğiliminin, ortaya çıkmalarından yaklaşık 20 yıl önce, 1932 gibi erken bir tarihte keşfedildiği hatırlanmalıdır.

Şizofreni hastalarında frontal ve temporal korteksin yanı sıra beynin bazal gangliyonlarında ve diğer doku elementlerinde - trombositler ve lenfositlerde - solunum zincirinin çeşitli bileşenlerinin aktivitesinde bir azalma bulundu. Bu, mitokondriyal yetmezliğin çok sistemli doğası hakkında konuşmayı mümkün kıldı. S. Whatley ve ark. , özellikle, frontal kortekste kompleks IV aktivitesinin, temporal korteks - I, III ve IV komplekslerinde azaldığını gösterdi; bazal ganglion - I ve III komplekslerinde beyincikte herhangi bir değişiklik bulunmadı. İntramitokondriyal enzim sitrat sentazın aktivitesinin, çalışılan tüm alanlardaki kontrol değerlerine karşılık geldiğine dikkat edilmelidir, bu da şizofreni için elde edilen sonuçların özgüllüğü hakkında konuşmak için zemin sağlamıştır.

Ele alınan çalışmalara ek olarak 1999-2000 yılları arasında yapılan çalışmalara da değinilebilir. J. Prince ve ark. şizofreni hastalarının beyninin farklı bölgelerindeki solunum komplekslerinin aktivitesini inceleyen kişi. Bu yazarlar, kompleks I'in aktivitesinde herhangi bir değişiklik belirtisi bulamadılar, ancak kompleks IV'ün aktivitesi, kaudat çekirdekte azaldı. Aynı zamanda, ikincisi ve kompleks II'nin aktivitesi kabukta ve akumbens çekirdeğinde arttı. Ayrıca, kabuktaki kompleks IV'ün etkinliğindeki bir artış, duygusal ve bilişsel işlev bozukluğunun ciddiyeti ile önemli ölçüde ilişkiliydi, ancak motor bozuklukların derecesi ile ilişkili değildi.

Yukarıda belirtilen çalışmaların çoğunun yazarlarının, enerji metabolizması bozukluklarının belirtilerini nöroleptiklerin etkilerine bağladıkları belirtilmelidir. 2002 yılında A. Gardner ve arkadaşları tarafından bu konuda çok ilginç veriler yayınlandı. antipsikotiklerle tedavi edilen ve antipsikotiklerle tedavi edilmeyen şizofreni hastalarından alınan kas biyopsi örneklerinde mitokondriyal enzimler ve ATP üretimi üzerine. Antipsikotik almayan 8 hastanın 6'sında mitokondriyal enzim aktivitesinde ve ATP üretiminde azalma, antipsikotik tedavi alan hastalarda ATP üretiminde artış saptadılar. Bu veriler, L. Kung ve R. Roberts tarafından yapılan önceki sonuçları bir dereceye kadar doğruladı.

2002 yılında bir başka dikkat çekici çalışmanın sonuçları yayınlandı. 113 şizofreni hastasının trombositlerindeki solunum zincirinin kompleks I aktivitesini 37 sağlıklı hastayla karşılaştırdı. Hastalar üç gruba ayrıldı: grup 1 - akut psikotik epizot, grup 2 - kronik aktif form ve grup 3 - rezidüel şizofreni. Sonuçlar, kompleks I aktivitesinin grup 1 ve 2'deki hastalarda kontrole kıyasla önemli ölçüde arttığını ve grup 3'teki hastalarda azaldığını gösterdi. Ayrıca, elde edilen biyokimyasal parametreler ile klinik semptomların şiddeti arasında anlamlı bir korelasyon bulundu. hastalık. Benzer değişiklikler, aynı RNA ve protein materyalinde kompleks I'in flavoprotein alt birimlerinin çalışmasında da elde edildi. Dolayısıyla bu çalışmanın sonuçları şizofrenide çok sistemli mitokondriyal yetmezliğin yüksek olasılığını doğrulamakla kalmadı, aynı zamanda yazarların hastalık izleme için uygun laboratuvar yöntemleri önermesine de izin verdi.

2 yıl sonra 2004 yılında D. Ben-Shachar ve ark. şizofreni patogenezinde önemli bir rol oynayan mitokondri solunum zincirinde dopaminin etkisine dair ilginç veriler yayınladı. Dopaminin kompleks I aktivitesini ve ATP üretimini inhibe edebildiği bulunmuştur. Aynı zamanda IV ve V komplekslerinin aktivitesi değişmez. Dopamin'den farklı olarak norepinefrin ve serotoninin ATP üretimini etkilemediği ortaya çıktı.

Dikkate değer olan, yukarıdaki çalışmalarda mitokondriyal solunum zincirinin I kompleksinin işlev bozukluğu üzerine yapılan vurgudur. Bu tür bir değişiklik, sitokrom oksidaz etkinliğindeki büyük (hücre için öldürücüye yakın) düşüşlerden daha önemli olan, enerji metabolizmasının işlevsel düzenlenmesi açısından mitokondriyal etkinlikteki nispeten ılımlı bozuklukları yansıtabilir.

Şimdi kısaca şizofrenide mitokondriyal patolojinin genetik yönü üzerinde duralım.

1995-1997'de L. Cavelier ve ark. mitDNA'nın "normal silinmesi" seviyesinin (4977 baz çiftinin en yaygın olarak silinmesi, alt birim I, IV ve V komplekslerinin genlerini etkileyen ve Kearns-Sayre sendromu gibi birkaç ciddi mitokondriyal hastalığın altında yatan) olduğu bulundu. ) şizofreni hastalarının beyninin otopsi materyalinde değişmez, yaşla birlikte birikmez ve değişmiş sitokrom oksidaz aktivitesi ile korelasyon göstermez. Bu grubun araştırmacıları, şizofreni hastalarında mitokondriyal genom dizilimi yaparak, kontrol grubundan farklı bir sitokrom b gen polimorfizminin varlığını gösterdi.

Bu yıllarda R. Marchbanks ve diğerleri grubunun bir dizi çalışması da yayınlandı. şizofreni vakalarında frontal kortekste hem nükleer hem de mitokondriyal RNA'nın ifadesini inceleyen kişi. Kontrolden yükseltilmiş tüm dizilerin mitokondriyal genlerle ilişkili olduğunu buldular. Özellikle sitokrom oksidazın 2. alt biriminin mitokondriyal geninin ifadesi önemli ölçüde arttı. Diğer dört gen, mitokondriyal ribozomal RNA ile ilişkiliydi.

300 şizofreni vakasını inceleyen Japon araştırmacılar, 3243AG mutasyonunun belirtilerini bulamadılar (bu, MELAS sendromunda kompleks I'de bir ihlale neden olur). K. Gentry ve V. Nimgaonkar'ın çalışmasında şizofrenide kompleks I'in 2. alt biriminin mitokondriyal genleri, sitokrom b ve mitokondriyal ribozomlarda artmış mutasyon sıklığı bulunmadı.

R. Marchbanks ve ark. mitDNA'nın 12027 nükleotid çiftinde (kompleks I'in 4. alt biriminin geni) şizofreni hastalarında bulunan ve kadınlarda olmayan bir mutasyon buldu.

R. Karry ve ark. . Bazı alt birimlerin transkripsiyon ve translasyonunun prefrontal kortekste azaldığını ve görsel kortekste arttığını bulmuşlardır (yazarlar bu verileri şizofrenide "hipofrontalite" kavramına uygun olarak yorumlamışlardır). Antipsikotiklerle tedavi edilen şizofreni hastalarının hipokampal dokusundaki genler (mitokondriyal proteinler için genler dahil) üzerinde yapılan çalışmada hiçbir değişiklik bulunmadı.

Japon araştırmacılar K. Iwamoto ve ark. şizofrenide prefrontal korteksteki mitokondriyal proteinlerin kalıtsal bilgisinden sorumlu genlerdeki değişiklikleri antipsikotiklerle tedaviyle bağlantılı olarak inceleyen araştırmacı, ilacın hücresel enerji metabolizması üzerindeki etkileri lehine kanıtlar elde etti.

Yukarıdaki sonuçlar, W. Katon ve diğerleri tarafından gözden geçirilen intravital çalışmalardan elde edilen verilerle desteklenebilir. : manyetik rezonans spektroskopisi kullanılarak fosfor izotop 31P'nin dağılımını incelerken, şizofreni hastalarının beyninin bazal gangliyonlarında ve temporal lobunda ATP sentezi seviyesinde bir azalma ortaya çıktı.

Depresyon ve Bipolar Afektif Bozukluklar

Japon araştırmacılar T. Kato ve diğerleri. manyetik rezonans spektroskopisi, tedavi almayanlar da dahil olmak üzere bipolar bozukluğu olan hastalarda hücre içi pH'ta ve beynin frontal lobunda fosfokreatin seviyesinde bir azalma olduğunu ortaya koydu. Aynı yazarlar lityum tedavisine dirençli hastalarda temporal lobda fosfokreatin düzeyinde azalma saptamışlardır. Diğer yazarlar, majör depresyonu olan hastaların frontal lobunda ve bazal gangliyonlarında ATP seviyelerinde bir azalma bulmuşlardır. Bazı mitokondriyal hastalıkları olan hastalarda da benzer belirtilerin gözlendiğine dikkat edin.

Moleküler genetik verilerle ilgili olarak, bir dizi çalışmanın sonuçlarının, mitDNA silmelerinin duygudurum bozukluklarının gelişimine dahil olduğuna dair kanıt bulunmadığını gösterdiği hemen belirtilmelidir.

Bipolar bozukluğu olan hastalarda ve kontrol grubundan incelenenlerde haplotiplerindeki fark gerçeğine ek olarak, mitDNA polimorfizmi üzerine yapılan bir dizi çalışma, özellikle 5178 ve 10398 pozisyonlarında, birincisinin karakteristiği olan bazı mutasyonları ortaya çıkardı - her iki pozisyon da kompleks I genlerinin bölgesindedir.

Kompleks I'in genlerinde, sadece mitokondride değil, aynı zamanda nükleer genlerde de mutasyonların varlığına dair raporlar var. Bu nedenle, bipolar bozukluğu olan hastalardan elde edilen lenfoblastoid hücre kültürlerinde, 18. kromozomda (18p11) lokalize olan ve kompleks I'in alt birimlerinden birini kodlayan NDUFV2 geninde bir mutasyon bulundu. Bipolar bozukluğu olan hastaların MitDNA dizilimi, yine kompleks I'e ait olan ND1 alt birim geninin 3644. pozisyonunda karakteristik bir mutasyon ortaya çıkardı. Bipolar bozukluğu olan hastaların görsel korteksindeki karmaşık I'in bazı alt birimleri için translasyon seviyesinde bir artış (ancak transkripsiyonda değil) bulundu. Diğer çalışmaların yanı sıra, solunum zinciri genlerinin araştırıldığı ve bipolar bozukluğu olan hastaların prefrontal korteks ve hipokampuslarında moleküler genetik bozuklukların bulunduğu iki çalışmadan bahsedeceğiz. A. Gardner ve ark. majör depresyon hastalarında, mitokondriyal enzimlerde bir takım bozukluklar ve iskelet kası dokusunda ATP üretim seviyesinde azalma ortaya çıkarken, ATP üretimindeki azalma derecesi ile ATP üretimindeki azalma derecesi arasında anlamlı bir korelasyon bulundu. klinik bulgular akli dengesizlik.

Diğer ruhsal bozukluklar

Diğer psikiyatrik bozukluklarda mitokondriyal disfonksiyonla ilgili çok az araştırma vardır. Bazılarından incelemenin önceki bölümlerinde bahsedilmişti. Burada özellikle P. Filipek ve ark. , 15q11-q13 bölgesinde otizmli ve 15. kromozomda mutasyona sahip 2 çocuğu tanımlayan. Her iki çocukta da orta derecede motor gelişim geriliği, uyuşukluk, şiddetli hipotansiyon, laktik asidoz, kompleks III aktivitesinde azalma ve kas liflerinde mitokondriyal hiperproliferasyon vardı. Bu çalışma, etiyolojik olarak genomun belirli bir bölgesi ile ilişkili bir hastalığın semptom kompleksindeki mitokondriyal bozuklukları tanımlayan ilk çalışma olması nedeniyle dikkate değerdir.

Akıl hastalığının patogenezinde mitokondriyal bozuklukların olası rolüne ilişkin soyağacı verileri

Yukarıda, bir dizi akıl hastalığının böyle bir özelliğinden, dolaylı olarak mitokondriyal patolojinin patogenezlerine dahil olduğunu gösterebilecek olan, anneden kalıtım vakalarının sıklığındaki artıştan bahsetmiştik. Bununla birlikte, literatürde ikincisi için daha ikna edici kanıtlar var.

2000 yılında F. McMahon ve arkadaşlarının elde ettiği veriler yayınlandı. tüm mitokondriyal genomu, hepsi anneden bipolar bozukluk bulaşan geniş bir aileden gelen, ilgisiz 9 probandda sıraladı. Kontrol ailelerine kıyasla haplotiplerde belirgin bir fark yoktu. Ancak mitDNA'nın bazı pozisyonları için (709, 1888, 10398 ve 10463) hasta ve sağlıklı insanlar arasında bir orantısızlık bulundu. Aynı zamanda, 10398A pozisyonundaki verilerin, 10398A mitDNA polimorfizminin bipolar bozuklukların gelişimi için bir risk faktörü olduğunu öne süren Japon yazarların daha önce bahsedilen verileriyle çakıştığını not edebiliriz.

Mental bozuklukların gelişiminde mitokondriyal disfonksiyonların rolünün en önemli soyağacı kanıtı, klasik mitokondriyal hastalıkları olan hastaların akrabalarında (daha çok anne tarafından) orta derecede mental bozukluğu olanların olmasıdır. Anksiyete ve depresyon bu tür bozukluklar arasında sıklıkla anılır. Yani, J. Shoffner ve ark. "mitokondriyal" hastaların annelerinde depresyon şiddetinin kontrol grubuna göre 3 kat daha fazla olduğu saptandı.

Dikkate değer olan, B. Burnet ve diğerlerinin çalışmasıdır. 12 ay boyunca mitokondriyal hastalıkları olan hastalar ve aile üyeleri üzerinde isimsiz bir anket yürüttü. Sorular arasında hastaların ebeveynlerinin ve yakınlarının sağlık durumu (anne ve baba tarafından) ile ilgili sorular yer alıyordu. Böylece, anneden şüphelenilen 55 aile (Grup 1) ve anne dışı mitokondriyal hastalık kalıtımından şüphelenilen 111 aile (Grup 2) çalışıldı. Sonuç olarak, anne tarafından hasta yakınları, baba tarafından karşılaştırıldığında, çeşitli patolojik durumların daha yüksek insidansını göstermiştir. Bunların arasında migren ve hassas bağırsak sendromuyla birlikte depresyon da vardı. Grup 1'de, incelenen ailelerdeki annelerin daha büyük bir yüzdesinde bağırsak işlev bozuklukları, migren ve depresyon gözlemlendi - sırasıyla %60, %54 ve %51; 2. grupta - sırasıyla% 16, 26 ve% 12'de (p<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.

Akıl hastalığında mitokondriyal patolojinin farmakolojik yönleri

Psikiyatride kullanılan ilaçların mitokondriyal fonksiyon üzerine etkisi

İncelemenin önceki bölümlerinde, terapi konularına kısaca değinmiştik. Özellikle antipsikotiklerin mitokondriyal fonksiyonlar üzerindeki olası etkisi tartışıldı. Klorpromazin ve diğer fenotiyazin türevlerinin yanı sıra trisiklik antidepresanların beyin dokusundaki enerji metabolizmasını etkileyebildiği bulundu: beynin belirli bölgelerinde oksidatif fosforilasyon seviyesini azaltabilirler, oksidasyon ve fosforilasyonu ayırabilirler, aktiviteyi azaltabilirler. kompleks I ve ATPase, ATP kullanım seviyesini düşürür. Ancak bu alandaki gerçeklerin yorumlanması büyük bir dikkat gerektirmektedir. Böylece, nöroleptiklerin etkisi altında oksidasyon ve fosforilasyonun ayrılması, beynin tüm alanlarında hiçbir şekilde kaydedilmedi (korteks, talamus ve kaudat çekirdeğinde belirlenmedi). Ek olarak, nöroleptikler tarafından mitokondriyal solunumun uyarılmasına ilişkin deneysel veriler vardır. İncelemenin önceki bölümlerinde, antipsikotiklerin mitokondriyal fonksiyon üzerindeki olumlu etkisine tanıklık eden çalışmaları da sunuyoruz.

Karbamazepin ve valproat, mitokondriyal işlevi baskılama yetenekleriyle bilinir. Karbamazepin, beyindeki laktat seviyesinde bir artışa yol açar ve valproat, oksidatif fosforilasyon süreçlerini inhibe edebilir. Aynı tür etkiler (yalnızca yüksek dozlarda olsa da) serotonin geri alım inhibitörleriyle ilgili deneysel bir çalışmada da ortaya çıktı.

Bipolar bozuklukların tedavisinde yaygın olarak kullanılan lityum da görünüşe göre hücresel enerji metabolizması süreçleri üzerinde olumlu bir etkiye sahip olabilir. Mitokondride kalsiyum pompalarının düzenlenmesine katılarak sodyum iyonlarıyla rekabet eder. A. Gardner ve R. Boles incelemelerinde mitokondriyal kalsiyum metabolizmasında tanınmış bir uzman olan T. Gunter'den alıntı yapıyorlar ve lityumun "bu sistemin farklı koşullara ve farklı ATP gereksinimlerine uyum sağlama hızını etkileyebileceğine" inanıyor. Ek olarak, lityumun apoptotik kaskadın aktivasyonunu azalttığı varsayılmaktadır.

A. Gardner ve R. Boles, yukarıdaki incelemede, muhtemelen dizerji süreçlerine bağlı olarak, psikotrop ilaçların semptomlar üzerindeki olumlu etkisine dair pek çok dolaylı klinik kanıttan bahsediyorlar. Bu nedenle, klorpromazin ve diğer antipsikotiklerin intravenöz uygulaması migren baş ağrısını azaltır. Trisiklik antidepresanların migren, siklik kusma sendromu ve irritabl bağırsak sendromu tedavisindeki etkinliği iyi bilinmektedir. Karbamazepin ve valproat nevralji ve migren dahil diğer ağrı sendromlarının tedavisinde kullanılmaktadır. Lityum ve serotonin geri alım inhibitörleri de migren tedavisinde etkilidir.

Yukarıda verilen oldukça çelişkili bilgileri inceleyerek, psikotrop ilaçların şüphesiz beyin enerji alışverişi ve mitokondriyal aktivite süreçlerini etkileyebileceği sonucuna varabiliriz. Ayrıca, bu etki benzersiz bir şekilde uyarıcı veya engelleyici değil, daha çok “düzenleyici”dir. Aynı zamanda, beynin farklı bölgelerindeki nöronlarda farklı olabilir.

Yukarıdakiler, beyindeki enerji eksikliğinin, belki de öncelikle, özellikle patolojik süreçten etkilenen alanlarla ilgili olduğunu göstermektedir.

Energotropik ilaçların ruhsal bozukluklardaki etkinliği

Ele alınan sorun açısından, mitokondriyal sendromların psikopatolojik bileşenlerinin azaldığına veya ortadan kalktığına dair kanıt elde etmek önemlidir.

Bu yönüyle öncelikle T. Suzuki ve diğerlerinin mesajı dikkate değerdir. MELAS sendromunun arka planında şizofreni benzeri bozuklukları olan bir hasta hakkında. Koenzim Q10 ve nikotinik asit uygulamasından sonra hastanın mutizmi birkaç gün kayboldu. MELAS sendromlu 19 yaşındaki bir erkekte dikloroasetatın (genellikle "mitokondriyal tıpta" laktat düzeylerini düşürmek için kullanılır) başarısını işitsel ve görsel olarak deliryum tablosu üzerindeki etkisiyle ilgili olarak bildiren bir makale de vardır. halüsinasyonlar.

Literatür ayrıca tespit edilen nokta mutasyonu 3243 mitDNA ile MELAS sendromlu bir hastanın öyküsünün bir tanımını içerir. Bu hastada işitsel halüsinasyonlar ve zulüm sanrıları ile psikoz gelişti ve düşük doz haloperidol ile bir hafta içinde tedavi edildi. Bununla birlikte, daha sonra haloperidol tedavisine yanıt vermeyen, ancak 160 mg / gün dozunda idebenon (koenzim Q10'un sentetik bir analoğu) ile bir ay tedaviden sonra kaybolan mutizm ve afektif donukluk geliştirdi. MELAS sendromlu başka bir hastada, 70 mg/gün dozunda koenzim Q10, zulüm manisi ve agresif davranışla başa çıkmaya yardımcı oldu. Koenzim Q10'un MELAS sendromunun tedavisinde kullanılmasının başarısı da eserde şu şekilde ifade ediliyor: Felç benzeri atakları önlemekle kalmayıp baş ağrısı, kulak çınlaması ve psikotik atakları da durduran bir hastadan bahsediyoruz.

Akıl hastalığı olan hastalarda enerji-tropik tedavinin etkinliğine dair raporlar da vardır. Bu nedenle, 2 aylık koenzim Q10 günlük 90 mg dozunda kullanımından sonra şiddeti önemli ölçüde azalan, tedaviye dirençli depresyonu olan 23 yaşında bir hasta tanımlandı. Eserde buna benzer bir durum anlatılmaktadır. Enerji metabolizması kofaktörleri ile kombinasyon halinde karnitin kullanımının otizm tedavisinde etkili olduğu kanıtlanmıştır.

Bu nedenle, modern literatürde mitokondriyal bozuklukların ruhsal bozuklukların patogenezinde önemli bir rolü olduğuna dair bazı kanıtlar vardır. Bu incelemede, çoğu için mitokondriyal bozuklukların öneminin zaten kanıtlanmış olduğu ve bunların ayrı bir yayına ihtiyaç duyduğu, yaşlıların nörodejeneratif hastalıkları üzerinde durmadığımıza dikkat edin.

Yukarıdaki verilere dayanarak, psikiyatrların ve mitokondriyal hastalıklarla uğraşan uzmanların, hem yüksek sinirsel aktivite bozukluklarının dizerji temellerini incelemeyi hem de psikopatolojik belirtileri analiz etmeyi amaçlayan çabalarını birleştirme ihtiyacının ortaya çıktığı söylenebilir. hücresel enerji metabolizması bozuklukları ile ilişkili hastalıkların. Bu yönüyle hem yeni tanısal (klinik ve laboratuvar) yaklaşımlar hem de yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi dikkat gerektirmektedir.

1 İlgili açıklamalar arasında, MELAS sendromunun gelişiminin genel olarak kabul edilen bir nedeni olan mitDNA 3243AG mutasyonu saptanan vakaların büyük bir yer kapladığına dikkat edilmelidir.

Edebiyat

1. Knorre D.G., Myzina S.D. Biyolojik kimya. M: Nauka 2002.
2. Lehninger A. Biyokimyanın temelleri. Ed. V.A. Engelhardt. M: Mir 1985.
3. Lukyanova L.D. Mitokondriyal disfonksiyon tipik bir patolojik süreçtir, hipoksinin moleküler mekanizmasıdır. İçinde: Hipoksi sorunları: moleküler, fizyolojik ve tıbbi yönler. Ed. L.D. Lukyanova, I.B. Ushakov. M - Voronej: Kökenler 2004; 8-50.
4. Severin E.S., Aleynikova T.L., Osipov E.V. Biyokimya. M: Tıp 2000.
5. Sukhorukov V.S. Mitokondriyal enzimlerin konjenital disfonksiyonları ve bunların doku hipoksisi ve buna bağlı patolojik durumların oluşumundaki rolü. İçinde: Hipoksi sorunları: moleküler, fizyolojik ve tıbbi yönler. Ed. L.D. Lukyanova, I. B. Ushakov. M: Kökenler 2004; 439-455.
6. Sukhorukov V.S. Enerji-tropik terapinin rasyonel temellerinin geliştirilmesine. Rasyonel farmakoter 2007; 2:40-47.
7. Altschule M.D. Akıl hastalığında karbonhidrat metabolizması: fosfat metabolizmasındaki ilişkili değişiklikler. İçinde: H.E. Himwich (ed.). Biyokimya, şizofreni ve duygusal hastalıklar. Baltimore 1979; 338-360.
8. Altshuler L.L., Curran J.G., Hauser P. ve ark. Bipolar bozuklukta T2 hiperintensiteleri; manyetik rezonans görüntüleme karşılaştırması ve literatür meta-analizi. Am J Psychiat 1995; 152:1139-1144.
9. Andersen J.M., Sugerman KS, Lockhart J.R., Weinberg WA Amitri ptilin veya siproheptadin kullanan çocuklarda siklik kusma sendromu için etkili profilaktik tedavi. Pediatri 1997; 100:977-81.
10. Baldassano C.F., Ballas C.A., O'Reardon J.P. Bipolar depresyon için tedavi paradigmasını yeniden düşünmek: uzun vadeli yönetimin önemi. CNS Spektr 2004; 9: Ek 9: 11-18.
11. Barkovich A.J., Good W.V., Koch T.K., Berg B.O. Mitokondriyal bozukluklar: klinik ve görüntüleme özelliklerinin analizi. AJNR Am J Neuroradiol 1998; 14:1119-1137.
12. Şizofrenide Ben-Shachar D. Mitokondriyal disfonksiyon: dopamine olası bir bağlantı. J Neurochem 2002; 83: 1241-1251.
13. Ben-Shachar D., Laifenfeld D. Mitokondri, sinaptik plastisite ve şizofreni. Uluslararası Rev Neurobiol 2004; 59:273-296.
14. Ben-Shachar D., Zuk R., Gazawi H., Ljubuncic P. Dopamin toksisitesi, mitokondriyal kompleks I inhibisyonunu içerir: dopamine bağlı nöropsikiyatrik bozukluklara etkileri. Biochem Pharmacol 2004; 67: 1965-1974.
15. Berio A., Piazzi A. Otoimmün tiroiditi ve olası Hashimoto ensefalopatisi olan bir Kearns-Sayre sendromu vakası. Panminerva Med 2002; 44:265-269.
16. Boles R.G., Adams K., Ito M., Li B.U. Nöromüsküler hastalık ile siklik kusma sendromunda anne kalıtımı. Am J Med Genet A 2003; 120:474-482.
17. Boles R.G., Burnett B.B., Gleditsch K. ve ark. Anneden kalıtsal olduğu varsayılan mitokondriyal bozuklukları olan çocukların annelerinde ve diğer anasoylu akrabalarında depresyon ve kaygıya yüksek yatkınlık. Am J Med Genet Nöropsikiyatri Genet 2005; 137:20-24.
18. Brown F.W., Golding J.M., Smith G.R.Jr. Birinci basamakta somatizasyon bozukluğunda psikiyatrik komorbidite. Psikosom Med 1990; 52:445-451.
19. Burnet B.B., Gardner A., ​​​​Boles R.G. Depresyon, dismotilite ve migrende mitokondriyal kalıtım? J Etki Bozukluğu 2005; 88:109-116.
20. Cavelier L., Jazin E.E., Eriksson I. et al. Azalmış sitokrom-c oksidaz aktivitesi ve şizofrenlerin beyinlerinde yaşa bağlı mitokondriyal DNA delesyon birikimlerinin olmaması. Genomik 1995; 29:217-224.
21. Chang TS, Johns DR, Walker D. ve ark. Mitokondriyal ensefalomiyopati örtüşme sendromlarının oküler klinikopatolojik çalışması. Arch Oftalmol 1993; 111:1254-1262.
22. Chinnery PF, Turnbull D.M. Mitokondriyal tıp. QJ Med 1997; 90:657-667.
23. Citrome L. Şizofreni ve valproat. Psychopharmacol Bull 2003;7: Ek 2: 74-88.
24. Corruble E., Guelfi J.D. Depresif yatan hastalarda ağrı şikayetleri. Psikopatoloji 2000; 33:307-309.
25. Coulehan J.L., Schulberg H.C., Block M.R., Zettler-Segal M. Ambulatuar tıbbi ve psikiyatri hastalarında semptom kalıpları. J Nerv Ment Dis 1988; 176:284-288.
26. Crowell M.D., Jones M.P., Harris L.A. et al. İrritabl barsak sendromu ve visseral ağrı sendromlarının tedavisinde antidepresanlar. Curr Opin Araştırma İlaçları 2004; 5:736-742.
27. Curti C., Mingatto F.E., Polizello A.C. et al. Fluoksetin, izole edilmiş sıçan beyni mitokondrisinde iç zarın lipid çift tabakası ile etkileşime girerek elektron taşınmasını ve F1F0-ATPase aktivitesini inhibe eder. Mol Hücresi Biyokimyası 1999; 199:103-109.
28. Decsi L. Merkezi sinir sistemine etki eden ilaçların biyokimyasal etkileri. Klorpromazin. İçinde: E. Jucker (ed.). ilaç araştırmalarında ilerleme. Basel ve Stuttgart: Birkhauser Verlag 1965; 139-145.
29. Domino E.F., Hudson R.D., Zografi G. İkame fenotiyazinler: farmakoloji ve kimyasal yapı. İçinde: A. Burger (ed.). Merkezi sinir sistemini etkileyen ilaçlar. Londra: Edward Arnold 1968; 327-397.
30. Dror N., Klein E., Karry R. ve ark. Trombositlerde mitokondriyal kompleks I aktivitesinde duruma bağlı değişiklikler: şizofreni için potansiyel bir periferik belirteç. Mol Psikiyatri 2002; 7:995-1001.
31. Easterday OD, Featherstone RM, Gottlieb J.S. et al. Şizofrenide kan glutatyon, laktik asit ve piruvik asit ilişkisi. AMA Arch Neurol Psychiat 1952; 68:48-57.
32. Fabre V., Hamon M. Antidepresanların etki mekanizmaları: Escitalopram'dan yeni veriler. beyin 2003; 29:259-265.
33. Fadic R., Johns D.R. Mitokondriyal hastalıkların klinik spektrumu. Semin Nörol 1996; 16:11-20.
34. Fattal O., Budur K., Vaughan A.J., Franco K. Mitokondriyal hastalıkları olan yetişkin hastalardaki majör ruhsal bozukluklarla ilgili literatürün gözden geçirilmesi. Psikosomatik 2006; 47:1-7.
35. Filipek P.A., Juranek J., Smith M. et al. 15q ters duplikasyonu olan otistik hastalarda mitokondriyal disfonksiyon. Ann Neurol 2003; 53:801-804.
36. Fisher H. Migren baş ağrısının intravenöz haloperidol ile acil servis tedavisine yeni bir yaklaşım: bir vaka serisi. J Emerge Med 1995; 13:119-122.
37. Fuxe K., Rivera A., Jacobsen K.X. et al. Beyindeki hacim iletiminin dinamiği. Katekolamin ve opioid peptit iletişimine ve ayrışan proteinin rolüne odaklanın 2. J Neural Transm 2005; 112:65-76.
38. Gardner A., ​​Wibom R., Nennesmo I. ve ark. Nöroleptik içermeyen ve ilaçlı şizofrenide mitokondriyal fonksiyon. Avrupa Psikiyatrisi 2002; 17: Ek 1: 183s.
39. Gardner A., ​​​​Johansson A., Wibom R. ve ark. Seçilmiş majör depresif bozukluk hastalarında mitokondriyal fonksiyon değişiklikleri ve kişilik özellikleri ile korelasyonlar. J Etki Bozukluğu 2003; 76:55-68.
40. Gardner A., ​​​​Pagani M., Wibom R. ve ark. Majör depresif bozuklukta rcbf ve mitokondriyal disfonksiyon değişiklikleri: Bir olgu sunumu. Açta Psikiyatri Taraması 2003; 107:233-239.
41. Gardner A. Depresif bozuklukta mitokondriyal disfonksiyon ve beyin HMPAO SPECT değişiklikleri - “somatizasyonun” kökenlerine ilişkin bakış açıları. Karolinska Enstitüsü, Neurotec Enstitüsü, Psikiyatri Bölümü, Stockholm, 2004. http://diss.kib.ki.se/2004/91-7349-903-X/thesis.pdf 42. Gardner A., ​​​​Boles R.G. Gelecekte “Mitokondriyal Psikiyatri” mi? Bir inceleme. Güncel Psikiyatri Rev 2005; 1:255-271.
42. Gentry KM, Nimgaonkar V.L. Şizofrenide mitokondriyal DNA varyantları: ilişkilendirme çalışmaları. Psikiyat Genet 2000; 10:27-31.
43. Ghribi O., Herman M.M., Spaulding N.K., Savory J. Lithium, sitokrom c translokasyonunu, Bcl-2 azalmasını, Bax yükselmesini ve kaspaz3 aktivasyonunu önleyerek tavşan hipokampüsünde alüminyum kaynaklı apoptozu inhibe eder. J Neurochem 2002; 82:137-145.
44. Goldstein J.M., Faraone S.V., Chen W.J. et al. Şizofreni aile geçişinde cinsiyet farklılıkları. Br J Psychiat 1990; 156:819-826.
45. Graf WD, Marin-Garcia J., Gao H.G. et al. Mitokondriyal DNA G8363A transfer RNA(Lys) mutasyonu ile ilişkili otizm. J Child Neurol 2000; 15:357-361.
46. Hardeland R., Coto-Montes A., Poeggeler B. Sirkadiyen ritimler, oksidatif stres ve antioksidan savunma mekanizmaları. Chronobiol Uluslararası 2003; 20:921-962.
47. Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A. Mitokondriyal miyopatili hastalarda kas mitokondriyal DNA'sının silinmesi. Doğa 1988; 331:717-719.
48. Inagaki T., Ishino H., Seno H. ve ark. Mitokondriyal DNA'da nokta mutasyonu ile ilişkili diabetes mellituslu bir hastada psikiyatrik semptomlar. Biol Psikiyatri 1997; 42:1067-1069.
49. Iwamoto K., Bundo M., Kato T. Büyük ölçekli DNA mikrodizi analizinin ortaya koyduğu gibi, bipolar bozukluğu veya şizofreni hastalarının ölüm sonrası beyinlerinde mitokondri ile ilişkili genlerin değiştirilmiş ekspresyonu. Hum Mol Genet 2005; 14:241-253.
50. Karry R., Klein E., Ben Shachar D. Mitokondriyal kompleks I alt birim ifadesi şizofrenide değişti: ölüm sonrası bir çalışma. Biol Psikiyatri 2004; 55:676-684.
51. Kato T., Takahashi S., Shioiri T., Inubushi T. İn vivo 31P ve 7Li manyetik rezonans spektroskopisi ile saptanan bipolar bozuklukta beyin fosfor metabolizmasındaki değişiklikler. J Etki Bozukluğu 1993; 27:53-60.
52. Kato T., Takahashi S., Shioiri T. ve ark. Fosfor-31 manyetik rezonans spektroskopisi ile tespit edilen bipolar II bozukluğunda beyin fosfokreatinin azalması. J Etki Bozukluğu 1994; 31:125-133.
53. Kato T., Takahashi Y. Bipolar bozuklukta lökosit mitokondriyal DNA'nın silinmesi. J Etki Bozukluğu 1996; 37:67-73.
54. Kato T., Stine O.C., McMahon F.J., Crowe R.R. Bipolar bozukluğu olan hastaların beyninde artan mitokondriyal DNA delesyonu seviyeleri. Biol Psikiyatri 1997a; 42: 871-875.
55. Kato T., Winokur G., McMahon F.J. et al. Afektif bozukluklarda lökosit mitokondriyal DNA delesyonunun kantitatif analizi. Biol Psikiyatri 1997; 42:311-316.
56. Kato T., Kato N. Bipolar bozuklukta mitokondriyal disfonksiyon. Bipolar Bozukluk 2000; 2: 180-190.
57. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Bipolar bozukluğun mitokondriyal DNA'daki 5178 polimorfizmi ile ilişkisi. Am J Med Genet 2000; 96:182-186.
58. Kato T. Unutulan diğer genom: mitokondriyal DNA ve zihinsel bozukluklar. Mol Psikiyatri 2001; 6:625-633.
59. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Bipolar bozuklukta mitokondriyal DNA polimorfizmleri. J Etki Bozukluğu 2001; 52:151-164.
60. Katon W., Kleinman A., Rosen G. Depresyon ve somatizasyon: Bir gözden geçirme. Am J Med 1982; 72:127-135.
61. Kegeles L.S., Humaran T.J., Mann J.J. Şizofrenide beynin manyetik rezonans spektroskopisi ile ortaya çıkan in vivo nörokimyası. Biol Psikiyatri 1998; 44:382-398.
62. Katy SS Şizofreninin biyokimyasal teorileri. Int J Psychiat 1965; 51:409-446.
63. Kiejna A., DiMauro S., Adamowski T. ve ark. MELAS klinik özelliklerini taşıyan bir hastada psikiyatrik belirtiler. Med Sci Monit 2002; 8: CS66-CS72.
64. Kirk R., Furlong R.A., Amos W. ve ark. Mitokondriyal genetik analizler, bipolar afektif bozuklukta anne soylarına karşı seçilimi önermektedir. Am J Hum Genet 1999; 65:508-518.
65. Koller H., Kornischka J., Neuen-Jacob E. ve ark. MELAS sendromunun nadir bir psikiyatrik tezahürü olarak kalıcı organik kişilik değişikliği. J Neurol 2003; 250:1501-1502.
66. Kolomeets N.S., Uranova N.A. Şizofrenide sinaptik temaslar: dopaminerjik nöronların immünositokimyasal tanımlamasını kullanan çalışmalar. Neurosci Behav Physiol 1999; 29:217-221.
67. Konradi C., Eaton M., MacDonald M.L. et al. Bipolar bozuklukta mitokondriyal disfonksiyon için moleküler kanıt. Arch Gen Psychiat 2004; 61:300-308.
68. Kung L., Roberts R.C. İnsan şizofrenik striatumunda mitokondriyal patoloji: ölüm sonrası ultrastrüktürel bir çalışma. Sinaps 1999; 31:67-75.
69. Lenaerts M.E. Küme baş ağrısı ve küme varyantları. Curr Tedavi Seçenekleri Neurol 2003; 5:455-466.
70. Lestienne P., Ponsot G. Kas mitokondriyal DNA delesyonu ile Kearns-Sayre sendromu. Lancet 1988; 1:885.
71. Lindholm E., Cavelier L., Howell W.M. et al. Şizofreni hastalarında mitokondriyal sekans varyantları. Eur J Hum Genet 1997; 5:406-412.
72. Lloyd D., Rossi E.L. Organizasyon ve bilgi olarak biyolojik ritimler. Biol Rev Camb Philos Soc 1993; 68:563-577.
73. Luft R. Mitokondriyal tıbbın gelişimi. Proc Natl Acad Sci ABD 1994; 8731-8738.
74. Luhrs W., Bacigalupo G., Kadenbach B., Heise E. Der einfluss von chlorpromazin auf die oksidatif fosforile edici von tümörmitokondri. Deneyim 1959; 15:376-377.
75. Marchbanks RM, Mulcrone J., Whatley S.A. Şizofrenide oksidatif metabolizmanın yönleri. Br J Psychiat 1995; 167:293-298.
76. Marchbanks RM, Ryan M., Day I.N. et al. Şizofreni ve oksidatif stres ile ilişkili bir mitokondriyal DNA dizisi varyantı. Schizophr Res 2003; 65:33-38.
77. Matsumoto J., Ogawa H., Maeyama R. ve ark. Akut valproat zehirlenmesinde muhtemelen mitokondriyal disfonksiyondan kaynaklanan komanın doğrudan hemoperfüzyonu ile başarılı tedavisi. Epilepsi 1997; 38:950-953.
78. Maurer I., Zierz S., Moller H. Şizofreni hastalarının beyinlerinde mitokondriyal oksidatif fosforilasyon kusuru olduğuna dair kanıt. Schizophr Res 2001; 48:125-136.
79. McMahon F.J., Chen Y.S., Patel S. ve ark. Bipolar duygudurum bozukluğunda mitokondriyal DNA dizisi çeşitliliği. J Psychiat 2000; 157:1058-1064.
80. Miyaoka H., Suzuki Y., Taniyama M. ve ark. 3243 pozisyonunda mitokondriyal transfer RNA(Leu) (UUR) mutasyonu olan diyabetik hastalarda ruhsal bozukluklar. Biol Psychiat 1997; 42:524-526.
81. Moldin S.O., Scheftner W.A., Rice J.P. et al. Majör depresif bozukluk ve fiziksel hastalık arasındaki ilişki. Psychol Med 1993; 23:755-761.
82. Molnar G., Fava G.A., Zielezny M. ve ark. Lityum profilaksisi sırasında subklinik değişikliklerin ölçümü: uzunlamasına bir çalışma. Psikopatoloji 1987; 20:155-161.
83. Moore C.M., Christensen J.D., Lafer B. et al. Depresyondaki deneklerin bazal ganglionlarında daha düşük nükleosid trifosfat seviyeleri: bir fosfor-31 manyetik rezonans spektroskopi çalışması. Am J Psychiat 1997; 154:116-118.
84. Mulcrone J., Whatley S., Ferrier I., Marchbanks R.M. Diferansiyel tarama kullanılarak şizofreni hastalarından frontal kortekste değiştirilmiş gen ekspresyonu üzerine bir çalışma. Schizophr Res 1995; 14:203-213.
85. Munakata K., Tanaka M., Mori K. ve ark. Bipolar bozuklukla ilişkili mitokondriyal DNA 3644T>C mutasyonu. Genomik 2004; 84:1041-1050.
86. Murashita J., Kato T., Shioiri T. ve ark. Fotik uyarımlı 31P-MR spektroskopisi ile tespit edilen lityuma dirençli bipolar bozuklukta değişen beyin enerji metabolizması. Psikol Med 2000; 30:107-115.
87. Newman-Toker D.E., Horton J.C., Lessell S. Leber kalıtsal optik nöropatisinde tekrarlayan görme kaybı. Arch Oftalmol 2003; 121:288-291.
88. Norby S., Lestienne P., Nelson I. ve ark. Juvenil Kearns-Sayre sendromu başlangıçta psikosomatik bir bozukluk olarak yanlış teşhis edildi. J Med Genet 1994; 31:45-50.
89. Odawara M., Arinami T., Tachi Y. ve ark. Japonca'da 3243 nükleotit pozisyonundaki bir mitokondriyal DNA mutasyonu ile şizofreni arasında ilişkinin olmaması. Hum Genet 1998; 102:708-709.
90. Psikiyatrik hastalıkların bir nedeni olarak Odawara M. Mitokondriyal gen anormallikleri. Nükleik Asitler Res 2002; Esnek 2: 253-254.
91. Oexle K., Zwirner A. Solunum zinciri bozukluklarında ileri telomer kısalması. Hum Mol Genet 1997; 6:905-908.
92. Onishi H., Kawanishi C., Iwasawa T. ve ark. Mitokondriyal transfer RNALeu(UUR) mutasyonuna bağlı depresif bozukluk. Biol Psikiyatri 1997; 41:1137-1139.
93. Orsulak P.J., Waller D. Antidepresan ilaçlar: ek klinik kullanımlar. J Aile Uygulaması 1989; 28:209-216.
94. Prayson R.A., Wang N. Mitokondriyal miyopati, ensefalopati, laktik asidoz ve inme benzeri bölümler (MELAS) sendromu: bir otopsi raporu. Arch Pathol Lab Med 1998; 122:978-981.
95. Prens J.A., Blennow K., Gottfries C.G. et al. Mitokondriyal fonksiyon, kronik şizofrenlerin bazal gangliyonlarında farklı şekilde değişir. Nöropsikofarmakoloji 1999; 21:372-379.
96. Prens JA, Harro J., Blennow K. ve diğerleri. Putamen mitokondriyal enerji metabolizması, şizofrenlerde duygusal ve zihinsel bozulma ile yüksek oranda ilişkilidir. Nöropsikofarmakoloji 2000; 22:284-292.
97. Rajala U., Keinanen-Kiukaanniemi S., Uusimaki A., Kivela S.L. Orta yaşlı bir Fin popülasyonunda kas-iskelet ağrıları ve depresyon. Ağrı 1995; 61:451-457.
98. Rango M., Bozzali M., Prelle A. ve ark. Normal deneklerde ve klinik merkezi sinir sistemi tutulumu olmayan mitokondriyal hastalıktan etkilenen hastalarda beyin aktivasyonu: bir fosfor manyetik rezonans spektroskopi çalışması. J Cereb Kan Akışı Metab 2001; 21:85-91.
99. Rathman S.C., Blanchard RK, Badinga L. ve ark. Diyet karbamazepin uygulaması, sıçanlarda protein ve mRNA ekspresyonunu azaltarak karaciğer piruvat karboksilaz aktivitesini ve biyotinilasyonu azaltır. J Beslenme 2003; 133:2119-2124.
100. Ritsner M. Şizofreni hastalarında somatizasyonun atfedilmesi: doğalcı bir takip çalışması. J Clin Psikiyatri 2003; 64: 1370-1378.
101. Rumbach L., Mutet C., Cremel G. ve ark. Sodyum valproatın mitokondriyal zarlar üzerindeki etkileri: elektron paramanyetik rezonans ve transmembran protein hareket çalışmaları. Mol Pharmacol 1986; 30:270-273.
102. Saijo T., Naito E., Ito M. ve diğerleri. MELAS'lı bir hastada sodyum dikloroasetatın görsel ve işitsel halüsinasyonlar üzerindeki terapötik etkileri. Nöropediatri 1991; 22:166-167.
103. Scheffler L.E. Bir asırlık mitokondriyal araştırma: başarılar ve bakış açıları. Mitokondri 2001; 1:1:3-31.
104. Seeman P. Geç diskinezi, dopamin reseptörleri ve hücre zarlarında nöroleptik hasar. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:4 Ek: 3S-9S.
105. Shanske A.L., Shanske S., Silvestri G. ve ark. Alışılmadık klinik sunum ile MELAS nokta mutasyonu. Nöromüskül Bozukluğu 1993; 3:191-193.
106. Shapira A.H.V. Mitokondriyal bozukluklar. Biochim Biophys Açta 1999; 1410:2:99-102.
107. Shimizu A., Kurachi M., Yamaguchi N. ve ark. Şizofreni hastalarının ebeveynleri ve kardeşleri için şizofreninin morbidite riski. Jpn J Psychiat Neurol 1987; 41:65-70.
108. Shinkai T., Nakashima M., Ohmori O. ve ark. Koenzim Q10, erişkin başlangıçlı mitokondriyal miyopati, ensefalopati, laktik asidoz ve inme benzeri ataklarda psikiyatrik semptomları iyileştirir: bir vaka sunumu. Aust NZJ Psychiat 2000; 34:1034-1035.
109. Shoffner J.M., Bialer MG, Pavlakis S.G. et al. Mitokondriyal tRNALeu(UUR) geninde tek bir nükleotid çifti silinmesi ile ilişkili mitokondriyal ensefalomiyopati. Nöroloji 1995; 45:286-292.
110. Shoffner JM, Wallace D.C. Oksidatif fosforilasyon hastalıkları. içinde: C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle (editörler). Kalıtsal hastalığın metabolik ve moleküler temelleri. 7. baskı, McGraw-Hill, New York 1995; 1535-1629.
111. Sillanpaa M. Karbamazepin, farmakolojik ve klinik kullanımlar. Açta Nörol Tarama 1981; 64: Ek 88: 11-13.
112. Souza M.E., Polizello A.C., Uyemura S.A. et al. Fluoksetinin sıçan karaciğer mitokondrisi üzerindeki etkisi. Biochem Pharmacol 1994; 48:535-541.
113. Spellberg B., Carroll RM., Robinson E., Birinci basamakta Brass E. mtDNA hastalığı. Arch Intern Med 2001; 161:2497-2500.
114. Spina E., Perugi G. Antiepileptik ilaçlar: epilepsi dışındaki endikasyonlar. Epileptik Bozukluk 2004; 6:57-75.
115. Spinazzola A., Carrara F., Mora M., Zeviani M. 5698G>A mitokondriyal DNA mutasyonuna sahip sporadik bir hastada mitokondriyal miyopati ve oftalmopleji. Nöromüskül Bozukluğu 2004; 14:815-817.
116. Starkov A.A., Simonyan R.A., Dedukhova V.I. et al. Bazı steroid ve tiroid hormonları tarafından mitokondride enerji eşleşmesinin düzenlenmesi. Biochim Biophys Açta 1997; 1318: 173-183.
117. Stine O.C., Luu S.U., Zito M. Duygudurum bozukluğu ile kısmen silinmiş mitokondriyal DNA arasındaki olası ilişki. Biol Psikiyatri 1993; 33:141-142.
118. Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L. SSRI'lar için etiket dışı uygulamalar. Aile Hekimiyim 2003; 68:498-504.
119. Sugimoto T., Nishida N., Yasuhara A. ve ark. Valproik asit ile ilişkili Reye benzeri sendrom. Beyin Geliştirme 1983; 5:334-347.
120. Suzuki T., Koizumi J., Shiraishi H. ve ark. Zihinsel bozukluğu olan mitokondriyal ensefalomiyopati (MELAS). CT, MRI ve SPECT bulguları. Nöroradyoloji 1990; 32:1:74-76.
121. Suzuki Y., Taniyama M., Muramatsu T. ve ark. 3243 mitokondriyal tRNA(Leu(UUR)) mutasyonu ile ilişkili diabetes mellitus: klinik özellikler ve koenzim Q10 tedavisi. Mol Aspects Med 1997; Ek 18: S181-188.
122. Swerdlow R.H., Binder D., Parker W.D. şizofreni için risk faktörleri. N Eng J Med 1999; 341:371-372.
123. Thomeer E.C., Verhoeven W.M., van de Vlasakker C.J., Klompenhouwer J.L. MELAS'ta psikiyatrik belirtiler; bir vaka raporu. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 64:692-693.
124. Volz H.P., Rzanny R., Riehemann S. ve ark. Majör depresif hastaların ön lobunda 31P manyetik rezonans spektroskopisi. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248:289-295.
125. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T. et al. Leber'in kalıtsal optik nöropatisi ile ilişkili mitokondriyal DNA mutasyonu. Bilim 1988; 242: 1427-1430.
126. Wang Q., Ito M., Adams K. ve ark. Migren baş ağrısı ve siklik kusma sendromunda mitokondriyal DNA kontrol bölgesi sekansı değişimi. Am J Med Genet 2004; 131A:50-58.
127. Washizuka S., Kakiuchi C., Mori K. ve ark. Mitokondriyal kompleks I alt birim geni NDUFV2'nin 18p11'de bipolar bozuklukla ilişkisi. Am J Med Genet 2003; 120B: 72-78.
128. Whatley S.A., Curti D., Marchbanks R.M. Şizofreni ve diğer fonksiyonel psikozlarda mitokondriyal tutulum. Neurochem Res 1996; 21:995-1004.
129. Whatley S.A., Curti D., Das Gupta F. ve ark. Normal ve şizofreni hastalarından alınan beyin ve lenfositlerdeki süperoksit, nöroleptikler ve ubikinon ve sitokrom b5 redüktazlar. Mol Psikiyatri 1998; 3:227-237.
130. Wolyniec P.S., Pulver A.E., McGrath JA, Tam D. Şizofreni cinsiyeti ve ailevi risk. J Psychiat Res 1992; 26:17-27.
131. Yovell Y., Sakeim H.A., Epstein D.G. et al. Majör depresyonda işitme kaybı ve asimetri. J Neuropsychiat 1995; 7:82-89.
132. Zeviani M., Moraes C.T., DiMauro S. ve ark. Kearns-Seyre sendromunda mitokondriyal DNA'nın silinmesi. Nöroloji 1988; 38:1339-1346.