ตัวอย่างที่ไม่มีผู้ประท้วงไมโตคอนเดรียและสาเหตุของการสูญเสีย โรคไมโตคอนเดรีย
คุณสมบัติที่สำคัญของการถ่ายทอดทางพยาธิวิทยาประเภทไมโตคอนเดรียคือ: –การปรากฏตัวของพยาธิวิทยาในเด็กทุกคนของแม่ที่ป่วย – การกำเนิดลูกที่แข็งแรงจากพ่อที่ป่วยและแม่ที่แข็งแรง คุณสมบัติเหล่านี้อธิบายได้จากข้อเท็จจริงที่ว่าไมโตคอนเดรียนั้นสืบทอดมาจากแม่เท่านั้น ส่วนของจีโนมไมโตคอนเดรียของบิดาในไซโกตคือ DNA จากไมโตคอนเดรีย 0 ถึง 4 และจีโนมของมารดาคือ DNA จากไมโตคอนเดรียประมาณ 2,500 ตัว นอกจากนี้ หลังจากการปฏิสนธิ การจำลองดีเอ็นเอของบิดาจะถูกปิดกั้น
ขณะนี้จีโนมของไมโตคอนเดรียได้รับการจัดลำดับแล้ว ประกอบด้วยคู่เบส 16,569 คู่และเข้ารหัสไรโบโซมอล RNA สองตัว (12S และ 16S), RNA การถ่ายโอน 22 รายการ และโพลีเปปไทด์ 13 รายการ – หน่วยย่อยของคอมเพล็กซ์ฟอสโฟรีเลชั่นออกซิเดชั่นของเอนไซม์ หน่วยย่อยอีก 66 หน่วยของห่วงโซ่การหายใจถูกเข้ารหัสในนิวเคลียส
ตัวอย่างโรคด้วยการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบไมโตคอนเดรีย (โรคไมโตคอนเดรีย): การฝ่อของเส้นประสาทตา เลเบอร์, กลุ่มอาการ เล่ย(ไมโตคอนเดรีย myoencephalopathy), MERRF (โรคลมบ้าหมู myoclonic), คาร์ดิโอไมโอแพทีที่ขยายตัวในครอบครัว สายเลือดของผู้ป่วยที่มีมรดกทางพยาธิวิทยาประเภทไมโตคอนเดรีย (ฝ่อแก้วตา เลเบอร์)ในสี่ชั่วอายุคนแสดงไว้ในรูปที่. 4–13.
ไฟล์แทรก Y LAYOUT “PF Fig 04 13 Pedigree ที่มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบไมโตคอนเดรีย”
ข้าว.4–13 .สายเลือดที่มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบไมโตคอนเดรีย. วงกลม - เพศหญิง, สี่เหลี่ยม - เพศชาย, วงกลมสีเข้ม และ/หรือ สี่เหลี่ยม - ป่วย
ตัวอย่างของโรค monogenic ที่พบบ่อยที่สุดในการปฏิบัติทางคลินิก
ฟีนิลคีโตนูเรีย
ฟีนิลคีโตนูเรียทุกรูปแบบเป็นผลมาจากการขาดเอนไซม์จำนวนหนึ่ง ยีนของพวกมันถูกคัดลอกในเซลล์ตับและได้รับการถ่ายทอดในลักษณะถอยออโตโซม รูปแบบที่พบบ่อยที่สุดของฟีนิลคีโตนูเรียเกิดขึ้นเนื่องจากการกลายพันธุ์ของยีนฟีนิลอะลานีน 4-monooxygenase (ฟีนิลอะลานีน 4-ไฮดรอกซีเลส, ฟีนิลอะลานิเนส) ประเภทของการกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุด – การทดแทนนิวคลีโอไทด์เดี่ยว (การกลายพันธุ์ที่ไร้สาระ และการกลายพันธุ์ที่บริเวณรอยต่อ) การเชื่อมโยงก่อโรคชั้นนำของฟีนิลคีโตนูเรีย – hyperphenylalaninemia ที่มีการสะสมของผลิตภัณฑ์เมตาบอลิซึมที่เป็นพิษ (phenylpyruvic, phenylacetic, phenyllactic และกรดคีโตอื่น ๆ ) ในเนื้อเยื่อ สิ่งนี้นำไปสู่ความเสียหายต่อระบบประสาทส่วนกลาง การหยุดชะงักของการทำงานของตับ เมแทบอลิซึมของโปรตีน ไลโปและไกลโคโปรตีน และเมแทบอลิซึมของฮอร์โมน
ฟีนิลคีโตนูเรียปรากฏขึ้น: ปลุกปั่นเพิ่มขึ้นและกล้ามเนื้อ hypertonicity, hyperreflexia และการชัก, สัญญาณของโรคผิวหนังภูมิแพ้, hypopigmentation ของผิวหนัง, ผม, ม่านตา; “หนู” กลิ่นปัสสาวะและเหงื่อ พัฒนาการทางจิตล่าช้า เด็กที่ไม่ได้รับการรักษาจะมีอาการศีรษะเล็กและปัญญาอ่อน ชื่ออื่นของโรคนี้เกี่ยวข้องกับสิ่งนี้ – ฟีนิลไพรูเวท oligophrenia
การรักษาภาวะฟีนิลคีโตนูเรียดำเนินการโดยใช้การบำบัดด้วยอาหาร (ไม่รวมหรือลดเนื้อหาของฟีนิลอะลานีนในอาหาร) (วันแรกหลังคลอด) และต้องติดตามปริมาณฟีนิลอะลานีนในเลือดเป็นเวลาอย่างน้อย 8-10 ปี โรคฮีโมฟีเลีย เอ (ดูบทความ “โรคฮีโมฟีเลีย” ในภาคผนวก “การอ้างอิงข้อกำหนด”)
ซินโดรม มาร์ฟานา
ความถี่ของโรค มาร์ฟานาอยู่ในช่วง 1:10,000–15,000 กลุ่มอาการนี้ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในลักษณะเด่นแบบออโตโซม สาเหตุของอาการ – การกลายพันธุ์ของยีนไฟบริลลิน ( FBN1). มีการระบุการกลายพันธุ์ของยีนนี้ประมาณ 70 ครั้ง (ส่วนใหญ่เป็นประเภท missense) การกลายพันธุ์ของยีนเอ็กซอนต่างๆ FBN1ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ที่แตกต่างกัน ตั้งแต่ปานกลาง (ไม่แสดงอาการ) ไปจนถึงรุนแรง
อาการ Marfan ปรากฏขึ้นความเสียหายทั่วไปต่อเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (เนื่องจากไฟบริลลินแสดงกันอย่างแพร่หลายในเมทริกซ์ของเนื้อเยื่อเกี่ยวพันของผิวหนัง, ปอด, หลอดเลือด, ไต, กล้ามเนื้อ, กระดูกอ่อน, เส้นเอ็น, เอ็น); รอยโรคของโครงกระดูก, ความสูง, แขนขายาวไม่สมส่วน, Arachnodactyly, รอยโรคของระบบหัวใจและหลอดเลือด, ผ่าหลอดเลือดโป่งพองของหลอดเลือด, ลิ้นไมตรัลย้อย, ความเสียหายต่อดวงตา: ความคลาดเคลื่อนหรือ subluxations ของเลนส์, ม่านตาสั่น
ฮีโมโกลบินโอที เอส
Hemoglobinopathy S (การถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบถอยอัตโนมัติ) เป็นเรื่องปกติในประเทศที่เรียกว่าแถบโรคมาลาเรียของโลก สิ่งนี้อธิบายได้จากข้อเท็จจริงที่ว่าเฮเทอโรไซโกตสำหรับ HbS สามารถต้านทานโรคมาลาเรียเขตร้อนได้ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง พาหะ HbS นั้นพบได้ทั่วไปในทรานคอเคเซียและเอเชียกลาง ในรัสเซีย ความถี่สูงสุดของพาหะ HbS แบบเฮเทอโรไซกัสถูกบันทึกไว้ในดาเกสถาน
HbS เกิดจากการแทนที่ 1 เบสใน 6 ‑ m แฝด (การกลายพันธุ์แบบ missense) ‑ โซ่โกลบิน ส่งผลให้มีการแทนที่กรดกลูตามิกด้วยวาลีน Hb นี้มีความสามารถในการละลายต่ำมาก ในเซลล์แทคตอยด์ที่เป็นผลึกเกิดขึ้นจาก HbS พวกมันทำให้เซลล์เม็ดเลือดแดงมีรูปร่างคล้ายเคียว จึงเป็นที่มาของชื่อโรคนี้ – "โรคโลหิตจางชนิดเคียว"
พาหะ Heterozygous ของ HbS นั้นมีสุขภาพดีภายใต้สภาวะปกติ แต่ด้วย pO 2 ต่ำ (การทำงานของกระสุน สภาวะในระดับความสูง ฯลฯ) หรือมีภาวะขาดออกซิเจน (หัวใจล้มเหลว ระบบหายใจล้มเหลว การดมยาสลบเป็นเวลานาน ฯลฯ) ทำให้เกิดภาวะโลหิตจางจากเม็ดเลือดแดงแตก
Homozygotes เป็นโรคโลหิตจางจากเม็ดเลือดแดงแตกอย่างรุนแรงตั้งแต่ 4 ถึง 6 ‑ อายุหนึ่งเดือน อันเป็นผลมาจากการเกิดลิ่มเลือดอุดตันของเส้นเลือดฝอยหรือหลอดเลือดดำโดยเม็ดเลือดแดงรูปเคียว, แผลในกระเพาะอาหาร (มักที่ขาส่วนล่าง), ปวดท้อง, สร้างความเสียหายต่อหัวใจและดวงตา ลักษณะรอยโรคของระบบข้อกระดูก, ตับและม้ามโต
โรคปอดเรื้อรัง
โรคซิสติกไฟโบรซิสเป็นรอยโรคหลายจุดของต่อมไร้ท่อ ซึ่งมาพร้อมกับการสะสมและการหลั่งของสารคัดหลั่งที่มีความหนืด ในทารกแรกเกิด อุบัติการณ์ของโรคซิสติก ไฟโบรซิส อยู่ที่ 1:1500–1:2000 โรคซิสติกไฟโบรซิสเป็นหนึ่งในโรค monogenic ที่พบบ่อยที่สุดในยุโรป โรคซิสติก ไฟโบรซิส ได้รับการถ่ายทอดทางพันธุกรรมในลักษณะถอยแบบออโตโซม รู้จักอัลลีลกลายพันธุ์มากกว่า 130 ชนิด การกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุด – เดลF508. ส่งผลให้ไม่มีฟีนิลอะลานีนที่ตำแหน่ง 508 ของเมมเบรน โปรตีนควบคุม. ขึ้นอยู่กับชนิดของการกลายพันธุ์และตำแหน่งของยีน การทำงานของยีนอาจบกพร่องทั้งหมดหรือบางส่วน ในกรณีนี้ การควบคุมการขนส่ง Cl - ผ่านเยื่อหุ้มเซลล์เยื่อบุผิวจะหยุดชะงัก (การยับยั้งการขนส่ง Cl - และ Na + จะเพิ่มขึ้น)
โรคนี้มีลักษณะโดยการปิดท่อของต่อมที่มีการหลั่งหนืดซึ่งเกิดขึ้นเนื่องจากการสลาย Na + ที่เพิ่มขึ้นโดยเซลล์ของท่อของต่อมไร้ท่อ มักเกิดซีสต์ในท่อและเกิดการอักเสบ ในกรณีเรื้อรัง เนื้อเยื่อเกี่ยวพันส่วนเกินจะพัฒนาในต่อม (เส้นโลหิตตีบ) ในทารกแรกเกิด มักตรวจพบการอุดตันของลำไส้ (meconium ileus) ในเด็กมักพัฒนารูปแบบของโรคปอดหรือปอดและลำไส้ เป็นที่ประจักษ์โดยโรคหลอดลมอักเสบซ้ำ, โรคปอดบวม, ถุงลมโป่งพองในปอด, เช่นเดียวกับการรบกวนของโพรงและการย่อยอาหารข้างขม่อม, จนถึงการพัฒนาของกลุ่มอาการการดูดซึมผิดปกติ (กลุ่มอาการการดูดซึมไม่ดี) เป็นเวลานาน อาการหายใจล้มเหลว โรคตับแข็ง และความดันโลหิตสูงพอร์ทัล มักนำไปสู่ความตาย
โรคทางพันธุกรรมของมนุษย์- เกิดจากการกลายพันธุ์ทางพยาธิวิทยาที่ถ่ายทอดจากรุ่นสู่รุ่น การกลายพันธุ์เหล่านี้สามารถแปลได้ทั้งในโครโมโซมเพศ X หรือ Y และในโครโมโซมปกติ ในกรณีแรกธรรมชาติของการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของโรคจะแตกต่างกันระหว่างชายและหญิง ในกรณีที่สองเพศจะไม่มีความสำคัญในรูปแบบของการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของการกลายพันธุ์ โรคทางพันธุกรรมแบ่งออกเป็นสองกลุ่ม : โครโมโซมและยีน.
โรคทางพันธุกรรมก็แบ่งออกเป็น โมโนเจนิกและหลายปัจจัย. ต้นกำเนิดของยีนแรกนั้นขึ้นอยู่กับการมีอยู่ของการกลายพันธุ์ในยีนใดยีนหนึ่ง การกลายพันธุ์สามารถรบกวนโครงสร้าง เพิ่มหรือลดเนื้อหาเชิงปริมาณของโปรตีนที่ถูกเข้ารหัสโดยยีน
ในหลายกรณี ผู้ป่วยไม่แสดงการทำงานของโปรตีนกลายพันธุ์หรือรูปแบบทางภูมิคุ้มกันของมัน เป็นผลให้กระบวนการเผาผลาญที่เกี่ยวข้องถูกรบกวนซึ่งอาจนำไปสู่การพัฒนาหรือการทำงานของอวัยวะและระบบต่าง ๆ ของผู้ป่วยที่ผิดปกติ โรคหลายปัจจัย - เกิดจากผลรวมของปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมที่ไม่เอื้ออำนวยและปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมที่ก่อให้เกิดโรคทางพันธุกรรม โรคกลุ่มนี้รวมถึงโรคเรื้อรังในมนุษย์ส่วนใหญ่ที่ส่งผลต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด ระบบทางเดินหายใจ ระบบต่อมไร้ท่อ และระบบอื่นๆ โรคกลุ่มนี้ยังรวมถึงโรคติดเชื้อจำนวนหนึ่ง ซึ่งมีความไวซึ่งในหลายกรณีจะถูกกำหนดทางพันธุกรรมด้วย
ด้วยข้อตกลงในระดับหนึ่ง โรคหลายปัจจัยสามารถแบ่งออกเป็น:
ความผิดปกติแต่กำเนิด
โรคทางจิตและประสาทที่พบบ่อย
โรคที่พบบ่อยในวัยกลางคน
CDF ที่มีลักษณะหลายปัจจัย- ปากแหว่งและเพดานปาก, กระดูกสันหลังคด, ไพโลริกตีบ, ไส้เลื่อนจากสมองและสมอง, สะโพกเคลื่อน, ภาวะโพรงสมองคั่งน้ำ, ภาวะโพรงสมองคั่งต่ำ, ตีนปุก, โรคหอบหืดในหลอดลม, เบาหวาน, แผลในกระเพาะอาหารและลำไส้เล็กส่วนต้น, โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์, คอลลาจิโอซิส โรคทางพันธุกรรม - นี่คือโรคกลุ่มใหญ่ที่เกิดขึ้นจากความเสียหายของ DNA ในระดับยีนซึ่งเกี่ยวข้องกับโรค monogenic ตัวอย่าง:
Phenylketonuria - การละเมิดการเปลี่ยนฟีนิลอะลานีนเป็นไทโรซีนเนื่องจากกิจกรรมของฟีนิลอะลานีนไฮดรอกซีเลสลดลงอย่างรวดเร็ว
Alkaptonuria เป็นความผิดปกติของการเผาผลาญไทโรซีนเนื่องจากกิจกรรมของเอนไซม์ homogentisinase ลดลงและการสะสมของกรด homotentisic ในเนื้อเยื่อของร่างกาย
โรคเผือกที่ผิวหนังเกิดจากการขาดการสังเคราะห์เอนไซม์ไทโรซิเนส
โรค Niemann-Pick - กิจกรรมของเอนไซม์ sphingomyelinase ลดลง, ความเสื่อมของเซลล์ประสาทและการหยุดชะงักของระบบประสาท
โรค Gaucher คือการสะสมของ cerebrosides ในเซลล์ของระบบประสาทและ reticuloendothelial ซึ่งเกิดจากการขาดเอนไซม์ glucocerebrosidase
นิ้วแมงมุม Marfan syndrome, arachnodactyly - ความเสียหายต่อเนื้อเยื่อเกี่ยวพันเนื่องจากการกลายพันธุ์ในยีนที่รับผิดชอบในการสังเคราะห์ไฟบริลลิน
โรคโครโมโซม - รวมถึงโรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของจีโนมหรือการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในโครโมโซมแต่ละตัว โรคโครโมโซมเกิดขึ้นจากการกลายพันธุ์ในเซลล์สืบพันธุ์ของผู้ปกครองคนใดคนหนึ่ง ตัวอย่าง: โรคที่เกิดจากการละเมิดจำนวนออโตโซมของโครโมโซมที่ไม่ใช่เพศ
ดาวน์ซินโดรม - trisomy 21 สัญญาณ ได้แก่: ภาวะสมองเสื่อม, การชะลอการเจริญเติบโต, ลักษณะที่ปรากฏ, การเปลี่ยนแปลงของผิวหนัง
Patau syndrome - trisomy บนโครโมโซม 13 โดดเด่นด้วยข้อบกพร่องด้านพัฒนาการหลายอย่าง, ความโง่เขลา, บ่อยครั้ง - polydactyly, ความผิดปกติของโครงสร้างของอวัยวะสืบพันธุ์, หูหนวก; ผู้ป่วยเกือบทั้งหมดไม่สามารถอยู่รอดได้ภายในหนึ่งปี
Edwards syndrome - trisomy บนโครโมโซม 18, กรามล่างและการเปิดปากมีขนาดเล็ก, รอยแยกของ palpebral นั้นแคบและสั้น, หูผิดรูป; เด็ก 60% เสียชีวิตก่อนอายุ 3 เดือน มีเพียง 10% เท่านั้นที่รอดชีวิตถึงหนึ่งปี สาเหตุหลักคือหยุดหายใจและหัวใจหยุดชะงัก
โรคที่เกี่ยวข้องกับการละเมิดจำนวนโครโมโซมเพศ
Shereshevsky-Turner syndrome - การไม่มีโครโมโซม X หนึ่งอันในผู้หญิง 45 XO เนื่องจากการละเมิดความแตกต่างของโครโมโซมเพศ; สัญญาณต่างๆ ได้แก่ รูปร่างเตี้ย ทารกทางเพศและภาวะมีบุตรยาก ความผิดปกติของร่างกายต่างๆ ของ micrognathia คอสั้น ฯลฯ
Polysomy บนโครโมโซม X - รวมถึง trisomy 47, XXX, tetrasomy 48, XXXX, pentasomy 49, XXXXX มีสติปัญญาลดลงเล็กน้อยโอกาสเพิ่มขึ้นในการพัฒนาโรคจิตและโรคจิตเภทด้วยประเภทที่ไม่เอื้ออำนวย
Y-chromosome polysomy - เช่น X-chromosome polysomy รวมถึง trisomy 47, XYY, tetrasomy 48, XYYY, pentasomy 49, XYYYY อาการทางคลินิกก็คล้ายกับ X-chromosome polysomy
Klinefelter syndrome - polysomy บนโครโมโซม X และ Y ในเด็กชาย 47, XXY; 48, XXYY ฯลฯ สัญญาณ: ประเภทของการสร้าง eunuchoid, gynecomastia, การเจริญเติบโตของเส้นผมที่อ่อนแอบนใบหน้า, ในบริเวณรักแร้และบริเวณหัวหน่าว, ทารกทางเพศ, ภาวะมีบุตรยาก; พัฒนาการทางจิตยังล้าหลัง แต่บางครั้ง ความฉลาดก็เป็นเรื่องปกติ
โรคที่เกิดจากโพลีพลอยด์ triploidy, tetraploidy ฯลฯ ; เหตุผลคือการหยุดชะงักของกระบวนการไมโอซิสเนื่องจากการกลายพันธุ์ซึ่งส่งผลให้เซลล์เพศลูกสาวได้รับแทนโครโมโซมเดี่ยว 23 ซึ่งเป็นชุดโครโมโซมซ้ำ 46 ชุดนั่นคือโครโมโซม 69 โครโมโซมในผู้ชาย karyotype 69, XYY ใน ผู้หญิง - 69, XXX; มักเป็นอันตรายถึงชีวิตก่อนเกิด
โรคไมโตคอนเดรีย- กลุ่มของโรคทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับความบกพร่องในการทำงานของไมโตคอนเดรีย ซึ่งนำไปสู่การรบกวนการทำงานของพลังงานในเซลล์ยูคาริโอต โดยเฉพาะในมนุษย์ เกิดจากความบกพร่องทางพันธุกรรม โครงสร้าง และชีวเคมีของไมโตคอนเดรีย นำไปสู่ความผิดปกติของการหายใจของเนื้อเยื่อ พวกมันจะถูกส่งผ่านสายเพศหญิงไปยังเด็กทั้งสองเพศเท่านั้น เนื่องจากสเปิร์มถ่ายโอนจีโนมนิวเคลียร์ครึ่งหนึ่งไปยังไซโกต และไข่จะส่งทั้งจีโนมและไมโตคอนเดรียในครึ่งหลัง
ตัวอย่าง: นอกจากจะค่อนข้างธรรมดาแล้ว ผงาดยล , พบปะ
ไมโตคอนเดรีย โรคเบาหวานพร้อมด้วยอาการหูหนวก DAD, MIDD,
กลุ่มอาการ MELAS เป็นการรวมกันที่ปรากฏในวัยเด็กและอาจเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนไมโตคอนเดรีย MT-TL1 แต่โรคเบาหวานและหูหนวกอาจเกิดจากโรคไมโตคอนเดรียหรือสาเหตุอื่น ๆ
โรคปลายประสาทตาเสื่อมทางพันธุกรรมของ Leber โดยมีลักษณะการสูญเสียการมองเห็นในช่วงวัยรุ่นตอนต้น
กลุ่มอาการวูล์ฟฟ์-พาร์กินสัน-ไวท์
โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งและโรคที่คล้ายกัน
Leigh's syndrome หรือ subacute necrotizing encephalomyopathy: หลังจากเริ่มมีการพัฒนาหลังคลอดตามปกติ โรคนี้มักจะพัฒนาในช่วงปลายปีแรกของชีวิต แต่บางครั้งก็ปรากฏในผู้ใหญ่ โรคนี้มาพร้อมกับการสูญเสียการทำงานของร่างกายอย่างรวดเร็วและมีอาการชัก ภาวะสติบกพร่อง ภาวะสมองเสื่อม และหยุดหายใจ
" |
โรคไมโตคอนเดรียเป็นกลุ่มของโรคทางพันธุกรรมที่แตกต่างกันซึ่งมีสาเหตุมาจากความบกพร่องทางโครงสร้าง พันธุกรรม หรือทางชีวเคมีของไมโตคอนเดรีย ซึ่งนำไปสู่การรบกวนการทำงานของพลังงานในเซลล์ของสิ่งมีชีวิตยูคาริโอต ในมนุษย์ โรคไมโตคอนเดรียส่งผลต่อระบบกล้ามเนื้อและระบบประสาทเป็นหลัก
ไอซีดี-9 | 277.87 |
---|---|
ตาข่าย | D028361 |
โรคดีบี | 28840 |
ข้อมูลทั่วไป
โรคไมโตคอนเดรียเป็นพยาธิสภาพอีกประเภทหนึ่งถูกระบุเมื่อปลายศตวรรษที่ 20 หลังจากการระบุการกลายพันธุ์ในยีนที่รับผิดชอบในการสังเคราะห์โปรตีนไมโตคอนเดรีย
การกลายพันธุ์ของ DNA ของไมโตคอนเดรียซึ่งค้นพบในทศวรรษ 1960 และโรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์เหล่านี้ได้รับการศึกษาที่ดีกว่าโรคที่เกิดจากการรบกวนในปฏิกิริยาระหว่างนิวเคลียร์กับไมโตคอนเดรีย (การกลายพันธุ์ของ DNA นิวเคลียร์)
จากข้อมูลที่มีอยู่ในปัจจุบัน โรคอย่างน้อย 50 โรคที่ทางการแพทย์รู้จักมีความเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย ความชุกของโรคเหล่านี้อยู่ที่ 1:5000
ชนิด
ไมโตคอนเดรียเป็นโครงสร้างเซลล์ที่มีลักษณะเฉพาะซึ่งมีดีเอ็นเอของตัวเอง
ตามที่นักวิจัยหลายคน ไมโตคอนเดรียเป็นลูกหลานของแบคทีเรียที่กลายเป็นเอนโดซิมเบียน (จุลินทรีย์ที่อาศัยอยู่ในร่างกาย "เจ้าบ้าน" และได้รับประโยชน์จากมัน) จากการเข้าสู่เซลล์ยูคาริโอต พวกมันจะค่อยๆ สูญเสียหรือถ่ายโอนจีโนมส่วนใหญ่ไปยังนิวเคลียสของโฮสต์ยูคาริโอต และสิ่งนี้จะถูกนำมาพิจารณาในการจำแนกประเภท การมีส่วนร่วมของโปรตีนที่มีข้อบกพร่องในปฏิกิริยาทางชีวเคมีของออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่นซึ่งช่วยให้พลังงานถูกเก็บในรูปของ ATP ในไมโตคอนเดรียก็ถูกนำมาพิจารณาด้วย
ไม่มีการจำแนกประเภทที่ยอมรับโดยทั่วไปเพียงประเภทเดียว
ทั่วไป การจำแนกประเภทที่ทันสมัยจุดเด่นของโรคไมโตคอนเดรีย:
- โรคที่เกิดขึ้นเนื่องจากการกลายพันธุ์ในไมโตคอนเดรีย DNA ข้อบกพร่องอาจเกิดจากการกลายพันธุ์แบบจุดในโปรตีน tRNA หรือ rRNA (โดยปกติจะสืบทอดมาจากมารดา) หรือโดยการจัดเรียงโครงสร้างใหม่ เช่น การทำซ้ำและการลบออกเป็นระยะๆ (ผิดปกติ) เหล่านี้เป็นโรคไมโตคอนเดรียหลักซึ่งรวมถึงกลุ่มอาการทางพันธุกรรมที่เด่นชัด - Kearns-Sayre syndrome, Leber syndrome, Pearson syndrome, NAPR syndrome, MERRF syndrome เป็นต้น
- โรคที่เกิดจากความบกพร่องในดีเอ็นเอของนิวเคลียร์ การกลายพันธุ์ของนิวเคลียร์สามารถรบกวนการทำงานของไมโตคอนเดรีย - ออกซิเดชั่นฟอสโฟเลชัน, ฟังก์ชันลูกโซ่การขนส่งอิเล็กตรอน, การใช้ประโยชน์หรือการขนส่งของสารตั้งต้น การกลายพันธุ์ของ DNA นิวเคลียร์ยังทำให้เกิดข้อบกพร่องในเอนไซม์ที่จำเป็นเพื่อให้แน่ใจว่ากระบวนการทางชีวเคมีแบบวงจร - วงจร Krebs ซึ่งเป็นขั้นตอนสำคัญในการหายใจของเซลล์ที่ใช้ออกซิเจนทั้งหมดและเป็นศูนย์กลางของจุดตัดของเส้นทางการเผาผลาญในร่างกาย กลุ่มนี้รวมถึงโรคไมโตคอนเดรียในทางเดินอาหาร, กลุ่มอาการ Luft, การสูญเสียของฟรีดริช, กลุ่มอาการ Alpers, โรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน, โรคเบาหวาน ฯลฯ
- โรคที่เกิดขึ้นเนื่องจากการรบกวนของ DNA นิวเคลียร์และการเปลี่ยนแปลงรองของ DNA ไมโตคอนเดรียที่เกิดจากการรบกวนเหล่านี้ ข้อบกพร่องรองคือการลบเฉพาะเนื้อเยื่อหรือการทำซ้ำของ DNA ของไมโตคอนเดรีย และจำนวนสำเนา DNA ของไมโตคอนเดรียในเนื้อเยื่อลดลงหรือหายไป กลุ่มนี้รวมถึงภาวะตับวาย, กลุ่มอาการ De Toni-Debreu-Fanconi เป็นต้น
เหตุผลในการพัฒนา
โรคไมโตคอนเดรียเกิดจากข้อบกพร่องในออร์แกเนลล์ที่อยู่ในไซโตพลาสซึมของเซลล์ - ไมโตคอนเดรีย หน้าที่หลักของออร์แกเนลล์เหล่านี้คือการผลิตพลังงานจากผลิตภัณฑ์ของเมแทบอลิซึมของเซลล์เข้าสู่ไซโตพลาสซึมซึ่งเกิดขึ้นเนื่องจากการมีส่วนร่วมของเอนไซม์ประมาณ 80 ชนิด พลังงานที่ปล่อยออกมาจะถูกกักเก็บในรูปของโมเลกุล ATP แล้วแปลงเป็นพลังงานกลหรือพลังงานไฟฟ้าชีวภาพ เป็นต้น
สาเหตุของโรคไมโตคอนเดรียคือการรบกวนการผลิตและการสะสมพลังงานเนื่องจากความบกพร่องในเอนไซม์ตัวใดตัวหนึ่ง ประการแรก เมื่อขาดพลังงานเรื้อรัง อวัยวะและเนื้อเยื่อที่ต้องพึ่งพาพลังงานมากที่สุดต้องทนทุกข์ทรมาน - ระบบประสาทส่วนกลาง กล้ามเนื้อหัวใจและกล้ามเนื้อโครงร่าง ตับ ไต และต่อมไร้ท่อ การขาดพลังงานเรื้อรังทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาในอวัยวะเหล่านี้และกระตุ้นให้เกิดการพัฒนาของโรคไมโตคอนเดรีย
สาเหตุของโรคไมโตคอนเดรียมีลักษณะเฉพาะของตัวเอง - การกลายพันธุ์ส่วนใหญ่เกิดขึ้นในยีนไมโตคอนเดรียเนื่องจากกระบวนการรีดอกซ์เกิดขึ้นอย่างเข้มข้นในออร์แกเนลล์เหล่านี้และเกิดอนุมูลอิสระที่ทำลาย DNA ใน DNA ของไมโตคอนเดรีย กลไกการซ่อมแซมความเสียหายนั้นไม่สมบูรณ์ เนื่องจากไม่ได้รับการปกป้องโดยโปรตีนฮิสโตน เป็นผลให้ยีนที่มีข้อบกพร่องสะสมเร็วกว่า DNA นิวเคลียร์ถึง 10-20 เท่า
ยีนกลายพันธุ์จะถูกส่งต่อระหว่างการแบ่งไมโตคอนเดรีย ดังนั้นแม้ในเซลล์เดียวกันก็ยังมีออร์แกเนลล์ที่มีจีโนมต่างกัน (เฮเทอโรพลาสมี) เมื่อมีการกลายพันธุ์ของยีนไมโตคอนเดรีย คนๆ หนึ่งจะพบกับส่วนผสมของดีเอ็นเอกลายพันธุ์และดีเอ็นเอปกติในอัตราส่วนใดๆ ดังนั้น แม้ว่าจะมีการกลายพันธุ์แบบเดียวกัน โรคไมโตคอนเดรียในคนก็แสดงออกมาในระดับที่แตกต่างกัน การมีไมโตคอนเดรียที่มีข้อบกพร่อง 10% ไม่มีผลทางพยาธิวิทยา
การกลายพันธุ์อาจ เวลานานไม่แสดงออกเนื่องจากไมโตคอนเดรียปกติจะชดเชยในระยะเริ่มแรกเนื่องจากการขาดการทำงานของไมโตคอนเดรียที่มีข้อบกพร่อง เมื่อเวลาผ่านไปออร์แกเนลล์ที่มีข้อบกพร่องจะสะสมและมีอาการทางพยาธิวิทยาของโรคปรากฏขึ้น เมื่อแสดงอาการในระยะเริ่มแรก โรคจะรุนแรงมากขึ้น และการพยากรณ์โรคอาจเป็นลบ
ยีนไมโตคอนเดรียถ่ายทอดจากแม่เท่านั้น เนื่องจากไซโตพลาสซึมที่มีออร์แกเนลเหล่านี้มีอยู่ในไข่และแทบไม่มีอยู่ในตัวอสุจิ
โรคไมโตคอนเดรียซึ่งมีสาเหตุมาจากข้อบกพร่องใน DNA ของนิวเคลียร์ จะถูกส่งผ่านทางมรดกแบบออโตโซมแบบถอย ออโตโซมแบบเด่น หรือแบบเอ็กซ์ลิงค์
การเกิดโรค
จีโนมไมโตคอนเดรียแตกต่างจากรหัสพันธุกรรมของนิวเคลียสและชวนให้นึกถึงรหัสแบคทีเรียมากกว่า ในมนุษย์ จีโนมของไมโตคอนเดรียจะแสดงด้วยสำเนาของโมเลกุล DNA ทรงกลมขนาดเล็ก (หมายเลขอยู่ระหว่าง 1 ถึง 8) โครโมโซมไมโตคอนเดรียแต่ละตัวเข้ารหัส:
- โปรตีน 13 ชนิดที่มีหน้าที่ในการสังเคราะห์ ATP
- rRNA และ tRNA ซึ่งเกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์โปรตีนที่เกิดขึ้นในไมโตคอนเดรีย
ยีนโปรตีนไมโตคอนเดรียประมาณ 70 ยีนถูกเข้ารหัสโดยยีน DNA นิวเคลียร์ ส่งผลให้เกิดการควบคุมการทำงานของไมโตคอนเดรียแบบรวมศูนย์
การเกิดโรคของโรคไมโตคอนเดรียเกี่ยวข้องกับกระบวนการที่เกิดขึ้นในไมโตคอนเดรีย:
- ด้วยการขนส่งสารตั้งต้น (ไพรูเวตกรดคีโตอินทรีย์ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายของการเผาผลาญกลูโคสและกรดไขมัน) เกิดขึ้นภายใต้อิทธิพลของคาร์นิทีนพาลมิโตอิลทรานสเฟอร์เรสและคาร์นิทีน
- ด้วยการเกิดออกซิเดชันของสารตั้งต้นซึ่งเกิดขึ้นภายใต้อิทธิพลของเอนไซม์สามชนิด (pyruvate dehydrogenase, lipoate acetyltransferase และ lipoamide dehydrogenase) อันเป็นผลมาจากกระบวนการออกซิเดชั่นจะเกิดอะซิติลโคเอซึ่งมีส่วนร่วมในวงจรเครบส์
- ด้วยวัฏจักรของกรดไตรคาร์บอกซิลิก (วงจรเครบส์) ซึ่งไม่เพียงแต่เป็นศูนย์กลางในการเผาผลาญพลังงานเท่านั้น แต่ยังให้สารประกอบตัวกลางสำหรับการสังเคราะห์กรดอะมิโน คาร์โบไฮเดรต และสารประกอบอื่นๆ อีกด้วย ครึ่งหนึ่งของวัฏจักรเป็นกระบวนการออกซิเดชั่นซึ่งเป็นผลมาจากการปล่อยพลังงานออกมา พลังงานนี้สะสมอยู่ในรูปของโคเอ็นไซม์รีดิวซ์ (โมเลกุลที่ไม่ใช่โปรตีน)
- ด้วยปฏิกิริยาออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่น อันเป็นผลมาจากการสลายตัวที่สมบูรณ์ของไพรูเวตในวงจรเครบส์ โคเอ็นไซม์ NAD และ FAD เกิดขึ้น ซึ่งเกี่ยวข้องกับการถ่ายโอนอิเล็กตรอนไปยังห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนทางเดินหายใจ (ETC) ETC ถูกควบคุมโดยจีโนมของไมโตคอนเดรียและนิวเคลียส และขนส่งอิเล็กตรอนโดยใช้คอมเพล็กซ์มัลติเอนไซม์สี่ตัว คอมเพล็กซ์มัลติเอนไซม์ที่ห้า (ATP synthase) กระตุ้นการสังเคราะห์ ATP
พยาธิวิทยาสามารถเกิดขึ้นได้ทั้งกับการกลายพันธุ์ของยีน DNA นิวเคลียร์และการกลายพันธุ์ของยีนไมโตคอนเดรีย
อาการ
โรคไมโตคอนเดรียมีลักษณะอาการที่หลากหลายเนื่องจากกระบวนการทางพยาธิวิทยาเกี่ยวข้องกับอวัยวะและระบบต่าง ๆ
ระบบประสาทและกล้ามเนื้อเป็นระบบที่ต้องอาศัยพลังงานมากที่สุด ดังนั้นจึงต้องทนทุกข์ทรมานจากการขาดพลังงานเป็นอันดับแรก
อาการที่เกิดจากความเสียหายต่อระบบกล้ามเนื้อ ได้แก่:
- ลดลงหรือสูญเสียความสามารถในการทำหน้าที่ของมอเตอร์เนื่องจากกล้ามเนื้ออ่อนแรง (ซินโดรม myopathic);
- ความดันเลือดต่ำ;
- ปวดและปวดกล้ามเนื้อกระตุก (ตะคริว)
โรคไมโตคอนเดรียในเด็ก ได้แก่ ปวดศีรษะ อาเจียน และกล้ามเนื้ออ่อนแรงหลังออกกำลังกาย
ความเสียหายต่อระบบประสาทแสดงออกใน:
- การพัฒนาจิตล่าช้า
- การสูญเสียทักษะที่ได้รับมาก่อนหน้านี้
- การปรากฏตัวของอาการชัก;
- การปรากฏตัวของภาวะหยุดหายใจขณะหลับเป็นระยะและ;
- อาการโคม่าซ้ำและการเปลี่ยนแปลงสมดุลของกรดเบสในร่างกาย (ความเป็นกรด);
- ความผิดปกติของการเดิน
วัยรุ่นจะมีอาการปวดหัว โรคปลายประสาทอักเสบ (ชา สูญเสียความไว อัมพาต ฯลฯ) อาการคล้ายโรคหลอดเลือดสมอง การเคลื่อนไหวโดยไม่สมัครใจทางพยาธิวิทยา และอาการวิงเวียนศีรษะ
โรคไมโตคอนเดรียยังมีลักษณะของความเสียหายต่ออวัยวะรับความรู้สึกซึ่งแสดงออกมาใน:
- ฝ่อของเส้นประสาทตา;
- หนังตาตกและจักษุภายนอก;
- ต้อกระจก, ความทึบของกระจกตา, ความเสื่อมของเม็ดสีจอประสาทตา;
- ข้อบกพร่องด้านการมองเห็นซึ่งพบได้ในวัยรุ่น
- สูญเสียการได้ยินหรือหูหนวกทางประสาทสัมผัส
สัญญาณของโรคไมโตคอนเดรีย ได้แก่ ความเสียหายต่ออวัยวะภายใน:
- คาร์ดิโอไมโอแพทีและบล็อกหัวใจ
- การขยายตัวทางพยาธิวิทยาของตับ, ความผิดปกติของการทำงานของตับ, ความล้มเหลวของตับ;
- รอยโรคของท่อไตใกล้เคียงพร้อมด้วยการขับถ่ายกลูโคสกรดอะมิโนและฟอสเฟตเพิ่มขึ้น
- การโจมตีของการอาเจียน, ความผิดปกติของตับอ่อน, ท้องร่วง, กลุ่มอาการคล้าย celiac
โรคโลหิตจาง Macrocytic ซึ่งมีขนาดเฉลี่ยของเซลล์เม็ดเลือดแดงเพิ่มขึ้นและ pancytopenia ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการลดจำนวนเซลล์เม็ดเลือดทุกประเภท
ความเสียหายต่อระบบต่อมไร้ท่อจะมาพร้อมกับ:
- การชะลอการเจริญเติบโตและการพัฒนาทางเพศบกพร่อง
- ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำและเบาหวาน
- กลุ่มอาการต่อมใต้สมองต่อมใต้สมองที่มีการขาด GH;
- ความผิดปกติของต่อมไทรอยด์;
- พร่อง, ฟอสฟอรัสบกพร่องและการเผาผลาญแคลเซียม ฯลฯ
การวินิจฉัย
การวินิจฉัยโรคไมโตคอนเดรียขึ้นอยู่กับ:
- ศึกษาเรื่องความทรงจำ เนื่องจากอาการของโรคไมโตคอนเดรียไม่เฉพาะเจาะจง การวินิจฉัยจึงแนะนำโดยอาการตั้งแต่ 3 อาการขึ้นไปรวมกัน
- การตรวจร่างกายซึ่งรวมถึงการทดสอบความอดทนและความแข็งแกร่ง
- การตรวจทางระบบประสาท รวมถึงการทดสอบการมองเห็น ปฏิกิริยาตอบสนอง การพูด และความสามารถทางปัญญา
- การทดสอบเฉพาะทางซึ่งรวมถึงการทดสอบที่ให้ข้อมูลมากที่สุด - การตรวจชิ้นเนื้อกล้ามเนื้อตลอดจนสเปกโทรสโกปีเรโซแนนซ์แม่เหล็กฟอสฟอรัสและวิธีการอื่น ๆ ที่ไม่รุกราน
- การสแกน CT และ MRI ซึ่งสามารถเปิดเผยสัญญาณของความเสียหายของสมอง
- การวินิจฉัย DNA ซึ่งช่วยให้คุณระบุโรคไมโตคอนเดรีย การกลายพันธุ์ที่ไม่ได้อธิบายก่อนหน้านี้ถูกกำหนดโดยการจัดลำดับ mtDNA โดยตรง
การรักษา
การรักษาโรคไมโตคอนเดรียที่มีประสิทธิภาพกำลังได้รับการพัฒนาอย่างแข็งขัน ให้ความสนใจไปที่:
- เพิ่มประสิทธิภาพการเผาผลาญพลังงานด้วยความช่วยเหลือของไทอามีน, ไรโบฟลาวิน, นิโคตินาไมด์, โคเอ็นไซม์คิว 10 (แสดงผลลัพธ์ที่ดีในกลุ่มอาการ MELAS), วิตามินซี, ไซโตโครมซี ฯลฯ
- ป้องกันความเสียหายต่อเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรีย อนุมูลอิสระซึ่งใช้กรด a-lipoic และวิตามินอี (สารต้านอนุมูลอิสระ) รวมถึงตัวป้องกันเมมเบรน (ซิติโคลีน, เมไทโอนีน ฯลฯ )
การรักษายังรวมถึงการใช้ครีเอทีนโมโนไฮเดรตเป็นแหล่งพลังงานทดแทน การลดระดับกรดแลคติค และการออกกำลังกาย
พบข้อผิดพลาด? เลือกและคลิก Ctrl + เข้าสู่ฉบับพิมพ์
บาง สายเลือดของโรคทางพันธุกรรมไม่สามารถอธิบายได้ด้วยมรดก Mendelian ทั่วไปของยีนนิวเคลียร์ ปัจจุบันทราบกันว่ามีสาเหตุมาจากการกลายพันธุ์และมีมรดกตกทอดจากมารดา โรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์ใน mitDNA มีลักษณะผิดปกติหลายประการอันเนื่องมาจากลักษณะเฉพาะของชีววิทยาและการทำงานของไมโตคอนเดรีย
จีโนมไมโตคอนเดรีย
ไม่ทั้งหมด อาร์เอ็นเอและโปรตีนที่สังเคราะห์ในเซลล์จะถูกเข้ารหัสโดย DNA นิวเคลียร์ สัดส่วนที่เล็กน้อยแต่สำคัญถูกเข้ารหัสในยีนของจีโนมไมโตคอนเดรีย จีโนมนี้ประกอบด้วยโครโมโซมทรงกลมขนาด 16.5 กิโลกรัมซึ่งอยู่ในออร์แกเนลล์ไมโตคอนเดรียมากกว่าในนิวเคลียส เซลล์ส่วนใหญ่มีโมเลกุล miDNA อย่างน้อย 1,000 โมเลกุลที่กระจายอยู่ในไมโตคอนเดรียหลายร้อยตัว ข้อยกเว้นที่สำคัญคือโอโอไซต์ที่โตเต็มที่ซึ่งมี mitDNA มากกว่า 100,000 ชุด ซึ่งคิดเป็นหนึ่งในสามของปริมาณ DNA ทั้งหมดในเซลล์เหล่านี้
โครโมโซมไมโตคอนเดรียมี 37 ยีน พวกเขาเข้ารหัสโพลีเปปไทด์ 13 ชนิดซึ่งเป็นส่วนประกอบของเอนไซม์ออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่น rRNA สองประเภทและ 22 tRNA ที่จำเป็นสำหรับการแปลการถอดเสียงของยีนไมโตคอนเดรีย โพลีเปปไทด์ที่เหลือของคอมเพล็กซ์ออกซิเดทีฟฟอสโฟรีเลชั่นถูกเข้ารหัสโดยจีโนมนิวเคลียร์
ใน มิตดีเอ็นเอมีการจัดเรียงใหม่ที่แตกต่างกันมากกว่า 100 รายการและการกลายพันธุ์ของจุดที่แตกต่างกัน 100 รายการ ก่อให้เกิดโรคต่างๆในมนุษย์ มักส่งผลต่อระบบประสาทส่วนกลางและระบบกล้ามเนื้อและกระดูก (เช่น myoclonus epilepsy ที่มีเส้นใยสีแดงขาด - MERRF) โรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์เหล่านี้มีรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่แตกต่างกัน เนื่องจากลักษณะผิดปกติของไมโตคอนเดรีย 3 ประการ ได้แก่ การแบ่งแยกแบบจำลอง โฮโมพลาสมีและเฮเทอโรพลาสมี และการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของมารดา
การแบ่งแยกซ้ำของโครโมโซมไมโตคอนเดรีย
ลักษณะพิเศษประการแรก โครโมโซมไมโตคอนเดรีย- ขาดการควบคุมการแบ่งแยกที่พบในไมโทซิสและไมโอซิสของโครโมโซมนิวเคลียร์ 46 โครโมโซม เมื่อเซลล์แบ่งตัว สำเนาของ mitDNA หลายชุดในแต่ละไมโตคอนเดรียของเซลล์จะถูกคัดลอกและสุ่มกระจายไปยังไมโตคอนเดรียที่สังเคราะห์ขึ้นใหม่ ในทางกลับกันไมโตคอนเดรียจะถูกกระจายแบบสุ่มระหว่างเซลล์ลูกสาว กระบวนการนี้เรียกว่าการแยกแบบจำลอง
โฮโมพลาสมีและเฮเทอโรพลาสมีของโครโมโซมไมโตคอนเดรีย
ลักษณะเฉพาะประการที่สองของพันธุศาสตร์ มิตดีเอ็นเอเกิดขึ้นเนื่องจากเซลล์ส่วนใหญ่มีโมเลกุล miDNA จำนวนมาก เมื่อการกลายพันธุ์เกิดขึ้นใน mitDNA ในตอนแรกจะมีอยู่ในโมเลกุลเพียงโมเลกุลเดียวในไมโตคอนเดรีย ในระหว่างการแยกแบบทำซ้ำ ไมโตคอนเดรียที่มี mitDNA กลายพันธุ์จะสร้างสำเนาของโมเลกุลกลายพันธุ์จำนวนมาก
เมื่อเซลล์แบ่งตัว จะมีส่วนผสมของเซลล์ปกติและเซลล์กลายพันธุ์ DNA ไมโตคอนเดรียสามารถถ่ายโอนสัดส่วนที่แตกต่างกันมากของ mitDNA พันธุ์กลายและชนิด wild ไปยังเซลล์ลูกสาว เซลล์ลูกสาวหนึ่งเซลล์อาจสุ่มได้รับไมโตคอนเดรียที่มีประชากรบริสุทธิ์ของ DNA ไมโตคอนเดรียกลายพันธุ์ปกติหรือบริสุทธิ์ (สถานการณ์ที่เรียกว่าโฮโมพลาสมี) นอกจากนี้ เซลล์ลูกสาวสามารถรับส่วนผสมของไมโตคอนเดรียที่มีและไม่มีการกลายพันธุ์ (เฮเทอโรพลาสมี)
เนื่องจากการแสดงออกทางฟีโนไทป์ของการกลายพันธุ์ค่ะ มิตดีเอ็นเอขึ้นอยู่กับสัดส่วนสัมพัทธ์ของ miDNA ปกติและกลายพันธุ์ในเซลล์ที่สร้างเนื้อเยื่อต่างๆ การซึมผ่านที่ไม่สมบูรณ์ การแสดงออกที่แปรผัน และเยื่อหุ้มปอดเป็นลักษณะทั่วไปของโรคไมโตคอนเดรีย
การถ่ายทอดทางพันธุกรรมของไมโตคอนเดรียของมารดา
ผลลัพธ์ถูกกำหนดโดยลักษณะเฉพาะ พันธุศาสตร์ mitDNAเรียกว่ามรดกของมารดา ไมโตคอนเดรียของอสุจิมักจะหายไปจากเอ็มบริโอ ดังนั้น mitDNA จึงสืบทอดมาจากแม่ ดังนั้น ลูกหลานทั้งหมดของผู้หญิงที่เป็นโฮโมพลาสซึมสำหรับการกลายพันธุ์ของ mitDNA จะได้รับการสืบทอดการกลายพันธุ์ ในขณะที่ไม่มีลูกหลานคนใดของผู้ชายที่มีการกลายพันธุ์แบบเดียวกันนั้นจะได้รับมรดก DNA ที่มีข้อบกพร่อง
มรดกของมารดา การกลายพันธุ์ของโฮโมพลาสมิก mitDNAซึ่งเป็นสาเหตุของโรคระบบประสาทจอประสาทตาทางพันธุกรรมของ Leber
ลักษณะเฉพาะ มรดกของมารดาเมื่อเกิดภาวะเฮเทอโรพลาสมีในมารดา จะมีการเปิดเผยลักษณะเพิ่มเติมของพันธุกรรม mitDNA ที่มีความสำคัญทางการแพทย์ ประการแรก โมเลกุล miDNA จำนวนเล็กน้อยในการพัฒนาโอโอไซต์ในเวลาต่อมาจะเพิ่มขึ้นเป็นจำนวนมหาศาลที่พบในโอโอไซต์ที่โตเต็มที่ ข้อจำกัดนี้และการเพิ่มจำนวน mitDNA ในเวลาต่อมาในระหว่างการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ทำให้เกิดลักษณะที่เรียกว่า "คอขวด" ของพันธุศาสตร์ไมโตคอนเดรีย
นั่นคือสาเหตุที่ความแปรปรวนของเปอร์เซ็นต์ โมเลกุล mitDNA กลายพันธุ์ที่พบในลูกหลานของแม่ที่มีภาวะเฮเทอโรพลาสมี เกิดขึ้นอย่างน้อยในบางส่วนเนื่องจากการเพิ่มขึ้นเพียงส่วนหนึ่งของโครโมโซมไมโตคอนเดรียในระหว่างการสร้างไข่ ใครๆ ก็คาดหวังว่ามารดาที่มีสัดส่วนโมเลกุล mitDNA กลายพันธุ์ในสัดส่วนสูงจะมีแนวโน้มที่จะผลิตไข่ที่มีสัดส่วนโมเลกุล mitDNA กลายพันธุ์ในสัดส่วนสูง ดังนั้นจึงส่งผลทางคลินิกต่อลูกหลานมากกว่ามารดาที่มีสัดส่วนต่ำกว่า มีข้อยกเว้นประการหนึ่งสำหรับมรดกของมารดาเมื่อมารดามีการลบเฮเทอโรพลาสมีใน mitDNA; ด้วยเหตุผลที่ไม่ทราบสาเหตุ โมเลกุลการลบ mitDNA มักจะไม่ส่งต่อจากมารดาที่ป่วยทางคลินิกไปยังลูกของตน
แม้ว่าไมโตคอนเดรียจะสืบทอดผ่านมาโดยตลอดเท่านั้น แม่มีตัวอย่างอย่างน้อยหนึ่งตัวอย่างของการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของบิดาของ mitDNA ในผู้ป่วยที่เป็นโรคกล้ามเนื้อจากไมโตคอนเดรีย ดังนั้น ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ mitDNA ประปรายที่สังเกตได้ จะต้องพิจารณาความเป็นไปได้ที่หาได้ยากของการสืบทอด mitDNA จากบิดา
คำจำกัดความที่แท้จริงของครอบครัว สายเลือด- ส่วนสำคัญในการทำงานร่วมกับผู้ป่วยแต่ละราย Pedigrees สามารถแสดงทั้งรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของ Mendelian ทั่วไปและรูปแบบที่หายากกว่าซึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์ของไมโตคอนเดรียและโมเสกทางเพศ หรือรูปแบบที่ซับซ้อนของคดีครอบครัวที่ไม่สอดคล้องกับมรดกประเภทใด ๆ การกำหนดรูปแบบการสืบทอดมีความสำคัญไม่เพียงแต่สำหรับการวินิจฉัยในกลุ่มผู้ป่วยเท่านั้น แต่ยังระบุบุคคลอื่นในครอบครัวที่มีความเสี่ยงและจำเป็นต้องได้รับการประเมินและการให้คำปรึกษาอีกด้วย
แม้จะลำบากก็ตาม การวิเคราะห์ทางเซลล์พันธุศาสตร์และโมเลกุลซึ่งใช้โดยนักพันธุศาสตร์ ประวัติครอบครัวที่ถูกต้อง รวมถึงบรรพบุรุษของครอบครัว ยังคงเป็นเครื่องมือพื้นฐานสำหรับแพทย์และที่ปรึกษาทางพันธุกรรมทุกคนเพื่อใช้ในการวางแผนการรักษาผู้ป่วยเป็นรายบุคคล
ลักษณะของการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของไมโตคอนเดรีย:
ผู้หญิงที่เป็นโฮโมพลาสซึมสำหรับการกลายพันธุ์จะถ่ายทอดการกลายพันธุ์นี้ไปยังลูก ๆ ทุกคน ผู้ชายที่มีการกลายพันธุ์คล้ายกันไม่เป็นเช่นนั้น
ผู้หญิงที่มีการกลายพันธุ์แบบจุดและซ้ำซ้อนแบบเฮเทอโรพลาสซึมจะส่งต่อสิ่งเหล่านี้ไปยังลูก ๆ ทุกคน สัดส่วนของไมโตคอนเดรียกลายพันธุ์ในลูกหลาน ดังนั้น ความเสี่ยงของการพัฒนาและความรุนแรงของโรคอาจแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญขึ้นอยู่กับสัดส่วนของไมโตคอนเดรียกลายพันธุ์ในแม่และแบบสุ่มด้วย เนื่องจากไมโตคอนเดรียจำนวนน้อยในคอขวดในช่วงโอโอไซต์ การเจริญเติบโต การลบแบบเฮเทอโรพลาสซึมมักจะไม่สืบทอดมา
สัดส่วนของไมโตคอนเดรียกลายพันธุ์ในเนื้อเยื่อต่าง ๆ ของผู้ป่วยเฮเทอโรพลาสมิกอาจแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ ทำให้เกิดอาการที่แตกต่างกันของโรคในครอบครัวเดียวกันกับการกลายพันธุ์ของไมโตคอนเดรียแบบเฮเทอโรพลาสมิก มักพบภาวะเยื่อหุ้มปอดอักเสบและการแสดงออกของตัวแปรในผู้ป่วยที่แตกต่างกันภายในครอบครัวเดียวกัน
พยาธิวิทยาของไมโตคอนเดรียและปัญหาการเกิดโรคทางจิต
ปะทะ ซูโฮรูคอฟ
พยาธิวิทยาของไมโตคอนเดรียและปัญหาทางพยาธิสรีรวิทยาของความผิดปกติทางจิต
ปะทะ ซูโฮรูคอฟ
สถาบันวิจัยกุมารเวชศาสตร์และศัลยศาสตร์เด็กแห่งมอสโกแห่ง Rosmedtekhnologii
ในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา ทิศทางใหม่ได้รับการพัฒนาอย่างแข็งขันในด้านการแพทย์ที่เกี่ยวข้องกับการศึกษาบทบาทของความผิดปกติของการเผาผลาญพลังงานของเซลล์ - กระบวนการที่ส่งผลต่อออร์แกเนลล์ของเซลล์สากล - ไมโตคอนเดรีย ในเรื่องนี้แนวคิดเรื่อง "โรคไมโตคอนเดรีย" ปรากฏขึ้น
Mitochondria ทำหน้าที่หลายอย่าง แต่หน้าที่หลักคือการก่อตัวของโมเลกุล ATP ในวงจรทางชีวเคมีของการหายใจของเซลล์ กระบวนการหลักที่เกิดขึ้นในไมโตคอนเดรียคือวัฏจักรของกรดไตรคาร์บอกซิลิก การออกซิเดชันของกรดไขมัน วัฏจักรคาร์นิทีน การขนส่งอิเล็กตรอนในห่วงโซ่ทางเดินหายใจ (โดยใช้เอนไซม์เชิงซ้อน I-IV) และออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชั่น (เอนไซม์เชิงซ้อน V) ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียถือเป็นระยะที่สำคัญที่สุดระยะหนึ่ง (มักจะเริ่มแรก) ของความเสียหายของเซลล์ ความผิดปกติเหล่านี้นำไปสู่การจ่ายพลังงานให้กับเซลล์ไม่เพียงพอ และทำให้สิ่งสำคัญอื่นๆ หยุดชะงัก กระบวนการเผาผลาญการพัฒนาต่อไปของความเสียหายของเซลล์จนถึงการตายของเซลล์ สำหรับแพทย์ การประเมินระดับความผิดปกติของไมโตคอนเดรียเป็นสิ่งสำคัญทั้งในการสร้างแนวคิดเกี่ยวกับสาระสำคัญและขอบเขตของกระบวนการที่เกิดขึ้นในระดับเนื้อเยื่อ และสำหรับการพัฒนาแผนสำหรับการแก้ไขสภาพทางพยาธิวิทยาในการรักษา
แนวคิดของ "โรคไมโตคอนเดรีย" ก่อตั้งขึ้นในทางการแพทย์เมื่อปลายศตวรรษที่ 20 เนื่องจากโรคทางพันธุกรรมที่ค้นพบไม่นานมานี้ ปัจจัยสาเหตุหลักทางพยาธิวิทยาซึ่งเป็นการกลายพันธุ์ของยีนที่รับผิดชอบในการสังเคราะห์โปรตีนในไมโตคอนเดรีย ประการแรก มีการศึกษาโรคที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของไมโตคอนเดรียที่ค้นพบในช่วงต้นทศวรรษที่ 60 DNA นี้ซึ่งมีโครงสร้างค่อนข้างเรียบง่ายและมีลักษณะคล้ายโครโมโซมวงกลมของแบคทีเรียได้รับการศึกษาอย่างละเอียด โครงสร้างหลักที่สมบูรณ์ของ DNA ไมโตคอนเดรียของมนุษย์ (mitDNA) ได้รับการตีพิมพ์ในปี 1981) และในช่วงปลายทศวรรษที่ 80 บทบาทนำของการกลายพันธุ์ในการพัฒนาโรคทางพันธุกรรมจำนวนหนึ่งได้รับการพิสูจน์แล้ว อย่างหลังรวมถึงการฝ่อทางพันธุกรรมของ Leber, กลุ่มอาการ NARP (โรคระบบประสาท, ataxia, retinitis pigmentosa), กลุ่มอาการ MERRF (โรคลมบ้าหมู myoclonus ที่มีเส้นใยสีแดง "มอมแมม" ในกล้ามเนื้อโครงร่าง), กลุ่มอาการ MELAS (โรคสมองจากไมโตคอนเดรีย, กรดแลกติก, ตอนที่คล้ายโรคหลอดเลือดสมอง) Kearns-Sayre syndrome (retinitis pigmentosa, ophthalmoplegia ภายนอก, บล็อกหัวใจ, หนังตาตก, โรคสมองน้อย), Pearson syndrome (ความเสียหายของไขกระดูก, ความผิดปกติของตับอ่อนและตับ) ฯลฯ จำนวนคำอธิบายของโรคดังกล่าวเพิ่มขึ้นทุกปี จากข้อมูลล่าสุด ความถี่สะสมของโรคทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของ mitDNA สูงถึง 1:5,000 คนในประชากรทั่วไป
มีการศึกษาข้อบกพร่องของไมโตคอนเดรียทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับความเสียหายต่อจีโนมนิวเคลียร์ในระดับที่น้อยกว่า จนถึงปัจจุบันมีคนรู้จักค่อนข้างน้อย (รูปแบบต่าง ๆ ของ myopathies ในวัยแรกเกิด, โรค Alpers, โรค Ley, โรค Barth, โรค Menkes, กลุ่มอาการขาดคาร์นิทีน, เอนไซม์บางชนิดของวงจร Krebs และห่วงโซ่ทางเดินหายใจของไมโตคอนเดรีย) สันนิษฐานได้ว่าจำนวนของพวกมันควรจะสูงกว่านี้มากเนื่องจากยีนที่เข้ารหัสข้อมูลสำหรับโปรตีนไมโตคอนเดรีย 98% นั้นอยู่ในนิวเคลียส
โดยทั่วไปเราสามารถพูดได้ว่าการศึกษาโรคที่เกิดจากความผิดปกติทางพันธุกรรมของการทำงานของไมโตคอนเดรียทำให้เกิดการปฏิวัติในแนวคิดสมัยใหม่เกี่ยวกับแง่มุมทางการแพทย์ของการเผาผลาญพลังงานของมนุษย์ นอกเหนือจากการมีส่วนร่วมในด้านพยาธิวิทยาทางทฤษฎีและระบบทางการแพทย์แล้ว หนึ่งในความสำเร็จหลักของ "ไมโตคอนเดรีย" ทางการแพทย์คือการสร้างเครื่องมือวินิจฉัยที่มีประสิทธิภาพ (เกณฑ์ทางคลินิก ชีวเคมี สัณฐานวิทยา และอณูพันธุศาสตร์สำหรับความล้มเหลวของไมโตคอนเดรียหลายระบบ) ซึ่งทำให้สามารถ ประเมินความผิดปกติของระบบหลายระบบของการเผาผลาญพลังงานของเซลล์
สำหรับจิตเวชศาสตร์ในช่วงทศวรรษที่ 30 ของศตวรรษที่ 20 ได้รับหลักฐานว่าในผู้ป่วยโรคจิตเภทระดับกรดแลคติคจะเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วหลังการออกกำลังกาย ต่อมาในรูปแบบของสมมติฐานทางวิทยาศาสตร์อย่างเป็นทางการ ปรากฏว่ากลไกบางอย่างที่ควบคุมการแลกเปลี่ยนพลังงานมีส่วนรับผิดชอบต่อการขาด "พลังจิต" ในโรคนี้ อย่างไรก็ตาม เป็นเวลานานพอสมควรแล้วที่สมมติฐานดังกล่าวถูกมองว่าเป็น "ไม่มีท่าว่าจะดีจากมุมมองทางวิทยาศาสตร์" ในปี 1965 S. Kety เขียนว่า "เป็นเรื่องยากที่จะจินตนาการว่าความบกพร่องทั่วไปในการเผาผลาญพลังงาน ซึ่งเป็นกระบวนการที่มีความสำคัญขั้นพื้นฐานต่อทุกเซลล์ของร่างกาย อาจเป็นสาเหตุต่อลักษณะเฉพาะทางขั้นสูงของโรคจิตเภทได้" อย่างไรก็ตาม ในอีก 40 ปีข้างหน้า สถานการณ์ก็เปลี่ยนไป ความสำเร็จของ "ยาไมโตคอนเดรีย" น่าเชื่อมากจนเริ่มดึงดูดความสนใจของแพทย์ในวงกว้าง รวมทั้งจิตแพทย์ด้วย ผลลัพธ์ของจำนวนการศึกษาที่เกี่ยวข้องที่เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องได้สรุปไว้ในงานของ A. Gardner และ R. Boles "จะมีอนาคตสำหรับ "จิตเวชยลไมโตคอนเดรีย" หรือไม่? . รูปแบบคำถามของสมมุติฐานที่รวมอยู่ในชื่อเรื่องมีความหมายแฝงถึงความสุภาพเรียบร้อยที่เกินจริง ปริมาณข้อมูลที่ให้ไว้ในบทความนี้มีจำนวนมาก และตรรกะของผู้เขียนก็ไร้ที่ติมากจนไม่จำเป็นต้องสงสัยในแนวโน้มของ "จิตเวชแบบไมโตคอนเดรีย" อีกต่อไป
ปัจจุบันมีหลักฐานหลายกลุ่มที่แสดงถึงความเกี่ยวข้องของการรบกวนกระบวนการพลังงานในการเกิดโรคทางจิต หลักฐานแต่ละกลุ่มมีการอภิปรายด้านล่าง
ความผิดปกติทางจิตในโรคไมโตคอนเดรีย
ความแตกต่างในความไวตามเกณฑ์ของเนื้อเยื่อต่อการผลิต ATP ที่ไม่เพียงพอทำให้เกิดรอยประทับที่สำคัญในภาพทางคลินิกของโรคไมโตคอนเดรีย ในเรื่องนี้ เนื้อเยื่อประสาทเป็นที่สนใจเป็นหลักเนื่องจากเป็นเนื้อเยื่อที่ต้องอาศัยพลังงานมากที่สุด พลังงาน ATP จาก 40 ถึง 60% ในเซลล์ประสาทถูกใช้ไปเพื่อรักษาระดับไอออนิกบนเยื่อหุ้มชั้นนอกและส่งกระแสประสาท ดังนั้นความผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลางใน "โรคไมโตคอนเดรีย" แบบคลาสสิกจึงมีความสำคัญอย่างยิ่งและเป็นเหตุให้เรียกอาการหลักที่ซับซ้อนว่า "โรคสมองจากไมโตคอนเดรีย" ในทางคลินิก ความผิดปกติของสมอง เช่น ภาวะปัญญาอ่อน อาการชัก และอาการคล้ายโรคหลอดเลือดสมอง เกิดขึ้นมาก่อน ความรุนแรงของรูปแบบพยาธิวิทยาเหล่านี้ร่วมกับความผิดปกติของร่างกายที่รุนแรงอาจมีมากจนความผิดปกติอื่น ๆ ที่รุนแรงกว่าที่เกี่ยวข้องโดยเฉพาะอย่างยิ่งกับบุคลิกภาพหรือการเปลี่ยนแปลงทางอารมณ์ยังคงอยู่ในเงามืด
การสะสมข้อมูลเกี่ยวกับความผิดปกติทางจิตในโรคไมโตคอนเดรียเริ่มเกิดขึ้นมากในภายหลังเมื่อเปรียบเทียบกับความผิดปกติข้างต้น อย่างไรก็ตาม ขณะนี้มีหลักฐานเพียงพอเกี่ยวกับการดำรงอยู่ของพวกมัน โรคซึมเศร้าและอารมณ์สองขั้ว อาการประสาทหลอน และการเปลี่ยนแปลงบุคลิกภาพ ได้รับการอธิบายไว้ในกลุ่มอาการ Kearns-Sayre, กลุ่มอาการ MELAS, โรคตาเหล่ภายนอกแบบก้าวหน้าเรื้อรัง และโรคระบบประสาทส่วนกลางเสื่อมของจอประสาทตา Leber
บ่อยครั้งที่การพัฒนาสัญญาณแบบคลาสสิก โรคไมโตคอนเดรียนำหน้าด้วยความผิดปกติทางจิตที่รุนแรงปานกลาง ดังนั้นจิตแพทย์จึงสามารถสังเกตอาการผู้ป่วยได้ในระยะแรก ในกรณีเหล่านี้ อาการอื่นๆ ของโรคไมโตคอนเดรีย (กลัวแสง เวียนศีรษะ เหนื่อยล้า กล้ามเนื้ออ่อนแรง ฯลฯ) บางครั้งถือเป็นความผิดปกติทางจิต นักวิจัยที่มีชื่อเสียงด้านพยาธิวิทยาไมโตคอนเดรีย P. Chinnery ในบทความที่เขียนร่วมกับ D. Turnbull ชี้ให้เห็นว่า: “ภาวะแทรกซ้อนทางจิตเวชมักเกิดขึ้นกับโรคไมโตคอนเดรียเสมอ โดยปกติจะอยู่ในรูปแบบของภาวะซึมเศร้าเชิงปฏิกิริยา... เราเคยเห็นกรณีของภาวะซึมเศร้าอย่างรุนแรงและการพยายามฆ่าตัวตายหลายครั้งหลายครั้งแม้กระทั่งก่อนที่จะมีการวินิจฉัย (เน้นโดยผู้เขียนบทความ)”
ความยากลำบากในการสร้างบทบาทที่แท้จริงของความผิดปกติทางจิตในโรคที่อยู่ระหว่างการพิจารณานั้นสัมพันธ์กับความจริงที่ว่าอาการและอาการทางจิตเวชนั้นถือได้ว่าเป็นปฏิกิริยาต่อสถานการณ์ที่ยากลำบากในบางกรณีซึ่งอาจเป็นผลจากความเสียหายของสมองตามธรรมชาติ (ใน กรณีหลังนี้ไม่ได้ใช้คำว่า “จิตเวชศาสตร์” โดยทั่วไป)
จากเนื้อหาในการทบทวนจำนวนหนึ่ง เรานำเสนอรายการความผิดปกติทางจิตที่อธิบายไว้ในผู้ป่วยที่เป็นโรคไมโตคอนเดรียในรูปแบบที่พิสูจน์แล้ว 1 ความผิดปกติเหล่านี้สามารถแบ่งออกเป็นสามกลุ่ม I. ความผิดปกติทางจิต - ภาพหลอน (การได้ยินและการมองเห็น) อาการของโรคจิตเภทและอาการคล้ายโรคจิตเภท อาการเพ้อ ในบางกรณี ความผิดปกติเหล่านี้เกิดขึ้นตามความบกพร่องทางสติปัญญาที่เพิ่มมากขึ้น ครั้งที่สอง ความผิดปกติของอารมณ์และความวิตกกังวล - ภาวะซึมเศร้าสองขั้วและขั้วเดียว (อธิบายบ่อยที่สุด), ภาวะตื่นตระหนก, โรคกลัว สาม. ความบกพร่องทางสติปัญญาในรูปแบบของโรคสมาธิสั้น โรคนี้ได้รับการอธิบายไม่เพียงแต่ในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคไมโตคอนเดรียเท่านั้น แต่ยังอธิบายในญาติของพวกเขาด้วย โดยเฉพาะอย่างยิ่งกรณีที่มีการอธิบายเมื่อโรคซึ่งมีพื้นฐานมาจากการลบคู่นิวคลีโอไทด์ mitDNA หนึ่งคู่ในภูมิภาคของยีนถ่ายโอน RNA ปรากฏตัวครั้งแรกในช่วงปีการศึกษาในเด็กผู้ชายในรูปแบบของโรคสมาธิสั้น การลุกลามของไมโตคอนเดรียเอนเซฟาโลไมโอแพทีทำให้ผู้ป่วยรายนี้เสียชีวิตเมื่ออายุ 23 ปี IV. ความผิดปกติของบุคลิกภาพ ความผิดปกติดังกล่าวได้รับการอธิบายไว้ในหลายกรณีโดยมีการวินิจฉัยยืนยันโดยการศึกษาทางอณูพันธุศาสตร์ โดยปกติแล้ว ความผิดปกติทางบุคลิกภาพจะเกิดขึ้นหลังจากความบกพร่องทางสติปัญญา กรณีของโรคออทิสติกอธิบายไว้ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์แบบจุดใน mitDNA ในบริเวณของยีน RNA ที่ถ่ายโอน
สัญญาณทั่วไปของโรคไมโตคอนเดรียและทางจิต
เรากำลังพูดถึงความคล้ายคลึงทางคลินิกบางอย่างระหว่างความเจ็บป่วยทางจิตและกลุ่มอาการไมโตคอนเดรียตลอดจนการถ่ายทอดทางพันธุกรรมประเภททั่วไป
ประการแรก ให้ความสนใจไปที่ข้อมูลเกี่ยวกับความชุกของการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของความเจ็บป่วยทางจิตบางอย่างของมารดา โดยเฉพาะโรคไบโพลาร์ การถ่ายทอดทางพันธุกรรมดังกล่าวไม่สามารถอธิบายได้ในแง่ของกลไกออโตโซม และจำนวนชายและหญิงที่เท่ากันในผู้ป่วยโรคอารมณ์สองขั้ว ทำให้ไม่น่าเป็นไปได้ที่การถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ X-linked จะเป็นไปได้ในกรณีนี้ คำอธิบายที่เหมาะสมที่สุดสำหรับเรื่องนี้อาจเป็นแนวคิดของการส่งข้อมูลทางพันธุกรรมผ่าน mitDNA นอกจากนี้ยังมีแนวโน้มที่จะได้รับมรดกจากมารดาในผู้ป่วยโรคจิตเภท จริงอยู่ ในเรื่องนี้ มีคำอธิบายอื่นสำหรับคำอธิบายที่ใช้ในบริบทของเรา: สันนิษฐานว่าแนวโน้มนี้อาจเนื่องมาจากเงื่อนไขที่ไม่เท่าเทียมกันสำหรับผู้ป่วยที่มีเพศต่างกันในการหาคู่ครอง
การยืนยันทางอ้อมของความสัมพันธ์ระหว่างไมโตคอนเดรียกับโรคทางจิตบางชนิดก็มีแนวโน้มไปสู่ความเป็นวัฏจักรในอาการทางคลินิกด้วย นี่เป็นความรู้ทั่วไปเกี่ยวกับโรคต่างๆ เช่น โรคไบโพลาร์ อย่างไรก็ตามในปัจจุบันในไมโตคอนเดรียข้อมูลเริ่มสะสมในจังหวะอัลตร้า, เซอร์คาเดียนและตามฤดูกาลของอาการทางคลินิกของสภาวะที่ไม่มีพลัง คุณลักษณะนี้ยังกำหนดชื่อของหนึ่งในไซโตพาธีไมโตคอนเดรียทาง nosological ของพวกเขา - "กลุ่มอาการอาเจียนแบบวนรอบ"
ในที่สุด ความคล้ายคลึงกันของโรคทั้งสองกลุ่มที่อยู่ระหว่างการพิจารณาก็ปรากฏอยู่ในอาการทางร่างกายร่วมด้วย อาการทางจิตที่จิตแพทย์ทราบดี เช่น ความบกพร่องทางการได้ยิน ปวดกล้ามเนื้อ อ่อนเพลีย ไมเกรน อาการลำไส้แปรปรวน ได้รับการอธิบายอย่างต่อเนื่องในอาการของโรคไมโตคอนเดรีย ดังที่ A. Gardner และ R. Boles เขียนไว้ว่า “หากความผิดปกติของไมโตคอนเดรียเป็นปัจจัยเสี่ยงสำหรับการพัฒนาของโรคทางจิตเวชบางชนิด อาการทางร่างกายที่เป็นโรคร่วมเหล่านี้อาจมีแนวโน้มที่จะเป็นผลมาจากความผิดปกติของไมโตคอนเดรียมากกว่าที่จะแสดงออกมาของ “ความทุกข์ทรมานจากการสื่อสาร ” “รูปแบบไฮโปคอนเดรีย” หรือ “กำไรรอง” บางครั้งคำดังกล่าวใช้เพื่ออ้างถึงปรากฏการณ์ของการทำให้ร่างกายผิดปกติทางจิต
โดยสรุป เราชี้ให้เห็นความคล้ายคลึงกันอีกอย่างหนึ่ง: การเพิ่มขึ้นของความหนาแน่นของสสารสีขาวที่กำหนดโดยใช้การถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กนั้นไม่เพียงแต่สังเกตได้ในโรคอารมณ์สองขั้วและภาวะซึมเศร้าครั้งใหญ่ที่เริ่มมีอาการช้าเท่านั้น แต่ยังรวมถึงในกรณีของการพัฒนาของการเปลี่ยนแปลงขาดเลือดในไมโตคอนเดรีย โรคสมองเสื่อม
สัญญาณของความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในการเจ็บป่วยทางจิต
โรคจิตเภท
ดังที่ได้กล่าวมาแล้วการอ้างอิงถึงสัญญาณของกรดแลคติคและการเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมีอื่น ๆ ซึ่งบ่งบอกถึงการรบกวนการเผาผลาญพลังงานในผู้ป่วยโรคจิตเภทเริ่มปรากฏให้เห็นในช่วงทศวรรษที่ 30 ของศตวรรษที่ยี่สิบ แต่ตั้งแต่ช่วงทศวรรษที่ 90 เป็นต้นมา จำนวนงานที่เกี่ยวข้องเริ่มเพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัดโดยเฉพาะ และระดับระเบียบวิธีของการวิจัยในห้องปฏิบัติการก็เพิ่มขึ้นเช่นกัน ซึ่งสะท้อนให้เห็นในสิ่งพิมพ์ทบทวนหลายฉบับ
จากผลงานตีพิมพ์ D. Ben-Shachar และ D. Laifenfeld แบ่งสัญญาณทั้งหมดของความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในผู้ป่วยจิตเภทออกเป็นสามกลุ่ม: 1) ความผิดปกติทางสัณฐานวิทยาของไมโตคอนเดรีย; 2) สัญญาณของการหยุดชะงักของระบบออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่น 3) การรบกวนในการแสดงออกของยีนที่รับผิดชอบต่อโปรตีนไมโตคอนเดรีย แผนกนี้สามารถสนับสนุนได้จากตัวอย่างจากงานอื่น
การชันสูตรพลิกศพเนื้อเยื่อสมองของผู้ป่วยโรคจิตเภทโดย แอล. กุง และ อาร์. โรเบิร์ตส์ พบว่าจำนวนไมโตคอนเดรียในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า นิวเคลียสหาง และพุดตาเมนลดลง มีข้อสังเกตว่าผู้ป่วยที่ได้รับยารักษาโรคจิตมีความเด่นชัดน้อยกว่าดังนั้นผู้เขียนจึงพิจารณาว่าเป็นไปได้ที่จะพูดคุยเกี่ยวกับการทำให้กระบวนการไมโตคอนเดรียในสมองเป็นปกติภายใต้อิทธิพลของการรักษาด้วยยารักษาโรคจิต นี่เป็นเหตุให้ต้องกล่าวถึงบทความของ N.S. Kolomeets และ N.A. Uranova เกี่ยวกับ mitochondrial hyperplasia ในขั้ว presynaptic axon ในภูมิภาค substantia nigra ในผู้ป่วยโรคจิตเภท
แอล. คาเลียร์ และคณะ การตรวจสอบวัสดุการชันสูตรพลิกศพจากสมองของผู้ป่วยโรคจิตเภทเผยให้เห็นการลดลงของกิจกรรมของ IV ที่ซับซ้อนของห่วงโซ่ทางเดินหายใจในนิวเคลียสหาง
ผลลัพธ์ที่นำเสนอทำให้สามารถแนะนำบทบาทหลักหรือรองของความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในการเกิดโรคของโรคจิตเภทได้ อย่างไรก็ตาม วัสดุการชันสูตรพลิกศพที่ตรวจสอบมาจากผู้ป่วยที่รักษาด้วยยารักษาโรคจิต และโดยธรรมชาติแล้ว ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียมีความเกี่ยวข้องกับการสัมผัสกับยา โปรดทราบว่าสมมติฐานดังกล่าวมักไม่มีมูลความจริง มาพร้อมกับประวัติศาสตร์ทั้งหมดของการค้นพบการเปลี่ยนแปลงของไมโตคอนเดรียใน อวัยวะต่างๆและระบบการรักษาโรคทางจิตและโรคอื่นๆ สำหรับอิทธิพลที่เป็นไปได้ของยารักษาโรคประสาทนั้นควรจำไว้ว่าแนวโน้มที่จะเกิดภาวะกรดแลคติคในผู้ป่วยโรคจิตเภทถูกค้นพบในปี พ.ศ. 2475 เกือบ 20 ปีก่อนการปรากฏตัวของพวกเขา
กิจกรรมที่ลดลงของส่วนประกอบต่าง ๆ ของห่วงโซ่ทางเดินหายใจพบได้ในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าและขมับรวมถึงปมประสาทฐานของสมองและองค์ประกอบเนื้อเยื่ออื่น ๆ - เกล็ดเลือดและเซลล์เม็ดเลือดขาวของผู้ป่วยโรคจิตเภท สิ่งนี้ทำให้เราสามารถพูดคุยเกี่ยวกับธรรมชาติของระบบหลายระบบของความล้มเหลวของไมโตคอนเดรีย เอส. วอทลีย์ และคณะ โดยเฉพาะอย่างยิ่งแสดงให้เห็นว่าในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้ากิจกรรมของคอมเพล็กซ์ IV ลดลงในเยื่อหุ้มสมองขมับ - คอมเพล็กซ์ I, III และ IV; ในฐานปมประสาท - คอมเพล็กซ์ I และ III ไม่พบการเปลี่ยนแปลงในสมองน้อย ควรสังเกตว่าในทุกพื้นที่ที่ศึกษากิจกรรมของเอนไซม์ภายใน - ซิเตรตซินเทส - สอดคล้องกับค่าควบคุมซึ่งให้เหตุผลในการพูดคุยเกี่ยวกับความจำเพาะของผลลัพธ์ที่ได้รับสำหรับโรคจิตเภท
นอกจากการศึกษาที่ได้รับการทบทวนแล้ว เรายังสามารถอ้างอิงถึงการศึกษาที่ทำในปี 2542-2543 ได้อีกด้วย งานของเจ. ปริ๊นซ์ และคณะ ซึ่งศึกษาการทำงานของระบบทางเดินหายใจที่ซับซ้อนในส่วนต่าง ๆ ของสมองของผู้ป่วยจิตเภท ผู้เขียนเหล่านี้ไม่พบหลักฐานการเปลี่ยนแปลงในกิจกรรมของคอมเพล็กซ์ I แต่กิจกรรมของคอมเพล็กซ์ IV ลดลงในนิวเคลียสหาง ยิ่งไปกว่านั้นกิจกรรมหลังเช่นเดียวกับกิจกรรมของคอมเพล็กซ์ II ก็เพิ่มขึ้นในปูตาเมนและในนิวเคลียสแอคคัมเบน นอกจากนี้การเพิ่มขึ้นของกิจกรรมของ IV ที่ซับซ้อนใน putamen มีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับความรุนแรงของความผิดปกติทางอารมณ์และความรู้ความเข้าใจ แต่ไม่เกี่ยวข้องกับระดับของความบกพร่องทางการเคลื่อนไหว
ควรสังเกตว่าผู้เขียนงานข้างต้นส่วนใหญ่ได้อธิบายสัญญาณของความผิดปกติของการเผาผลาญพลังงานอันเป็นผลมาจากผลของยารักษาโรคประสาท ในปี 2545 ข้อมูลที่น่าสนใจมากในเรื่องนี้ได้รับการเผยแพร่โดย A. Gardner และคณะ เกี่ยวกับเอนไซม์ไมโตคอนเดรียและการผลิต ATP ในการตัดชิ้นเนื้อกล้ามเนื้อจากผู้ป่วยจิตเภทที่รักษาด้วยยารักษาโรคจิตและไม่มียารักษาโรคจิต พวกเขาพบว่าการทำงานของเอนไซม์ไมโตคอนเดรียและการผลิต ATP ลดลงในผู้ป่วย 6 ใน 8 รายที่ไม่ได้รับยารักษาโรคจิต และพบว่าการผลิต ATP เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยยารักษาโรคจิต ข้อมูลเหล่านี้ยืนยันข้อสรุปก่อนหน้านี้ในผลงานของ L. Kung และ R. Roberts ในระดับหนึ่ง
ในปี พ.ศ. 2545 มีการตีพิมพ์ผลงานที่โดดเด่นอีกชิ้นหนึ่ง โดยศึกษากิจกรรมของคอมเพล็กซ์ I ของห่วงโซ่ทางเดินหายใจในเกล็ดเลือดของผู้ป่วยโรคจิตเภท 113 ราย เปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี 37 รายการ ผู้ป่วยถูกแบ่งออกเป็นสามกลุ่ม: กลุ่มที่ 1 - มีอาการโรคจิตเฉียบพลัน, 2 - มีอาการเรื้อรังและ 3 - มีโรคจิตเภทตกค้าง ผลการศึกษาพบว่ากิจกรรมของคอมเพล็กซ์ I เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมในผู้ป่วยกลุ่มที่ 1 และ 2 และลดลงในผู้ป่วยกลุ่มที่ 3 นอกจากนี้ ยังพบความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญระหว่างพารามิเตอร์ทางชีวเคมีที่ได้รับกับความรุนแรงของอาการทางคลินิกของ โรค. ได้รับการเปลี่ยนแปลงที่คล้ายกันเมื่อศึกษา RNA และโปรตีนของหน่วยย่อยฟลาโวโปรตีนของคอมเพล็กซ์ I ในวัสดุเดียวกัน ผลการศึกษาครั้งนี้ไม่เพียงแต่ยืนยันถึงความเป็นไปได้สูงที่จะเกิดภาวะพร่องไมโตคอนเดรียหลายระบบในผู้ป่วยโรคจิตเภท แต่ยังช่วยให้ผู้เขียนแนะนำวิธีการตรวจทางห้องปฏิบัติการที่เหมาะสมเพื่อติดตามโรคได้อีกด้วย
หลังจากผ่านไป 2 ปีในปี พ.ศ. 2547 D. Ben-Shachar และคณะ เผยแพร่ข้อมูลที่น่าสนใจเกี่ยวกับผลของโดปามีนต่อระบบทางเดินหายใจของไมโตคอนเดรียซึ่งถือว่ามีบทบาทสำคัญในการเกิดโรคของโรคจิตเภท พบว่าโดปามีนสามารถยับยั้งการทำงานของการผลิต I และ ATP ที่ซับซ้อนได้ ในกรณีนี้กิจกรรมของคอมเพล็กซ์ IV และ V จะไม่เปลี่ยนแปลง ปรากฎว่า norepinephrine และ serotonin ไม่ส่งผลต่อการผลิต ATP ต่างจากโดปามีน
การเน้นย้ำในงานข้างต้นเกี่ยวกับความผิดปกติของความซับซ้อน I ของห่วงโซ่ระบบทางเดินหายใจของไมโตคอนเดรียเป็นสิ่งที่น่าสังเกต การเปลี่ยนแปลงประเภทนี้อาจสะท้อนถึงการรบกวนค่อนข้างปานกลางในกิจกรรมของไมโตคอนเดรีย ซึ่งมีความสำคัญมากกว่าในแง่ของการควบคุมการทำงานของการเผาผลาญพลังงาน มากกว่าการลดลงของกิจกรรมไซโตโครมออกซิเดสที่รุนแรง (เกือบถึงตายสำหรับเซลล์)
ให้เราพิจารณาลักษณะทางพันธุกรรมของพยาธิวิทยาของไมโตคอนเดรียในผู้ป่วยจิตเภทโดยย่อ
ในปี พ.ศ. 2538-2540 แอล. คาเลียร์ และคณะ พบว่าระดับของ “การลบทั่วไป” ของ mitDNA (การลบที่พบบ่อยที่สุดของคู่เบส 4977 คู่ ส่งผลต่อยีนของหน่วยย่อยของคอมเพล็กซ์ I, IV และ V และต้นตอของโรคไมโตคอนเดรียที่รุนแรงหลายชนิด เช่น Kearns-Sayre syndrome เป็นต้น .) ไม่มีการเปลี่ยนแปลงในวัสดุการชันสูตรพลิกศพจากสมองของผู้ป่วยโรคจิตเภท ไม่สะสมตามอายุ และไม่มีความสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงการทำงานของไซโตโครมออกซิเดส นักวิจัยของกลุ่มนี้แสดงให้เห็นว่ามียีน cytochrome b ที่แตกต่างจากกลุ่มควบคุมโดยการจัดลำดับจีโนมของไมโตคอนเดรียในผู้ป่วยโรคจิตเภท
ในช่วงหลายปีที่ผ่านมามีการตีพิมพ์ผลงานหลายชุดของกลุ่ม R. Marchbanks และคณะด้วย ผู้ศึกษาการแสดงออกของ RNA ทั้งนิวเคลียร์และไมโตคอนเดรียในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าในกรณีโรคจิตเภท พวกเขาพบว่าลำดับทั้งหมดที่เพิ่มขึ้นในเชิงปริมาณเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมมีความสัมพันธ์กับยีนไมโตคอนเดรีย โดยเฉพาะอย่างยิ่งการแสดงออกของยีนไมโตคอนเดรียสำหรับหน่วยย่อยที่ 2 ของไซโตโครมออกซิเดสเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ยีนอีกสี่ยีนเกี่ยวข้องกับไมโตคอนเดรียไรโบโซมอลอาร์เอ็นเอ
นักวิจัยชาวญี่ปุ่น ซึ่งตรวจสอบผู้ป่วยโรคจิตเภท 300 ราย ไม่พบหลักฐานของการกลายพันธุ์ของ 3243AG (ทำให้เกิดการหยุดชะงักของคอมเพล็กซ์ I ในกลุ่มอาการ MELAS) ไม่พบความถี่การกลายพันธุ์ที่เพิ่มขึ้นในยีนไมโตคอนเดรียของหน่วยย่อยที่ 2 ของคอมเพล็กซ์ I, ไซโตโครมบีและไรโบโซมไมโตคอนเดรียในผู้ป่วยโรคจิตเภทในงานของ K. Gentry และ V. Nimgaonkar
อาร์. มาร์ชแบงก์ส และคณะ ค้นพบการกลายพันธุ์ในคู่นิวคลีโอไทด์ 12027 ของ mitDNA (ยีนของหน่วยย่อยที่ 4 ของคอมเพล็กซ์ I) ซึ่งมีอยู่ในผู้ชายที่เป็นโรคจิตเภทและไม่มีในผู้หญิง
การศึกษาลักษณะของยีนเชิงซ้อนนิวเคลียร์ I สามยีนได้รับการศึกษาในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าและการมองเห็นของผู้ป่วยโรคจิตเภทโดย R. Karry และคณะ . พวกเขาพบว่าการถอดความและการแปลหน่วยย่อยบางหน่วยลดลงในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าและเพิ่มขึ้นในเยื่อหุ้มสมองส่วนการมองเห็น (ผู้เขียนตีความข้อมูลเหล่านี้ตามแนวคิดของ "ภาวะหน้าเกิน" ในโรคจิตเภท) เมื่อศึกษายีน (รวมถึงยีนของโปรตีนไมโตคอนเดรีย) ในเนื้อเยื่อฮิปโปแคมปัสของผู้ป่วยโรคจิตเภทที่รักษาด้วยยารักษาโรคจิตไม่พบการเปลี่ยนแปลง
นักวิจัยชาวญี่ปุ่น เค. อิวาโมโตะ และคณะ ศึกษาการเปลี่ยนแปลงของยีนที่รับผิดชอบต่อข้อมูลทางพันธุกรรมของโปรตีนไมโตคอนเดรียในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าของโรคจิตเภทที่เกี่ยวข้องกับการรักษาด้วยยารักษาโรคจิต ได้รับหลักฐานสนับสนุนผลของยาต่อการเผาผลาญพลังงานของเซลล์
ผลลัพธ์ข้างต้นสามารถเสริมด้วยข้อมูลจากการศึกษาในช่องปาก ซึ่งนำเสนอในการทบทวนโดย W. Katon และคณะ : เมื่อศึกษาการกระจายตัวของไอโซโทปฟอสฟอรัส 31P โดยใช้สเปกโทรสโกปีด้วยคลื่นสนามแม่เหล็ก พบว่าระดับการสังเคราะห์ ATP ลดลงในปมประสาทฐานและกลีบขมับของสมองของผู้ป่วยโรคจิตเภท
อาการซึมเศร้าและโรคอารมณ์สองขั้ว
นักวิจัยชาวญี่ปุ่น T. Kato และคณะ สเปกโทรสโกปีด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กเผยให้เห็นการลดลงของระดับ pH ในเซลล์และระดับฟอสโฟครีเอทีนในกลีบสมองส่วนหน้าในผู้ป่วยโรคไบโพลาร์ รวมถึงผู้ที่ไม่ได้รับการรักษา ผู้เขียนคนเดียวกันพบว่าระดับฟอสโฟครีเอทีนในกลีบขมับลดลงในผู้ป่วยที่ดื้อต่อการรักษาด้วยลิเธียม ผู้เขียนคนอื่นๆ พบว่าระดับ ATP ในกลีบหน้าผากและปมประสาทฐานลดลงของผู้ป่วยที่มีภาวะซึมเศร้า โปรดทราบว่ามีอาการคล้ายคลึงกันในผู้ป่วยที่เป็นโรคไมโตคอนเดรียบางชนิด
ในส่วนของข้อมูลทางอณูพันธุศาสตร์ ควรสังเกตทันทีว่าผลการศึกษาจำนวนหนึ่งระบุว่าไม่มีหลักฐานการมีส่วนร่วมของการลบ miDNA ในการพัฒนาความผิดปกติทางอารมณ์
การศึกษาจำนวนหนึ่งเกี่ยวกับความหลากหลายของ mitDNA นอกเหนือจากความเป็นจริงของความแตกต่างใน haplotypes ในผู้ป่วยโรคไบโพลาร์และผู้เข้ารับการทดลองจากกลุ่มควบคุม เผยให้เห็นลักษณะการกลายพันธุ์บางอย่างของอดีตโดยเฉพาะในตำแหน่ง 5178 และ 10398 - ทั้งสองตำแหน่ง อยู่ในโซนของยีนเชิงซ้อน I
มีรายงานว่ามีการกลายพันธุ์ในยีน I ที่ซับซ้อน ไม่เพียงแต่ในไมโตคอนเดรียเท่านั้น แต่ยังรวมถึงนิวเคลียร์ด้วย ดังนั้นในการเพาะเลี้ยงเซลล์เม็ดเลือดขาวที่ได้รับจากผู้ป่วยโรคไบโพลาร์ จึงมีการค้นพบการกลายพันธุ์ในยีน NDUFV2 ซึ่งแปลเป็นภาษาท้องถิ่นบนโครโมโซม 18 (18p11) และเข้ารหัสหน่วยย่อยหนึ่งของคอมเพล็กซ์ I เมื่อจัดลำดับ mitDNA ของผู้ป่วยโรคอารมณ์สองขั้ว การกลายพันธุ์ลักษณะเฉพาะจะถูกระบุที่ตำแหน่ง 3644 ของยีนหน่วยย่อย ND1 ซึ่งเป็นของ complex I เช่นกัน ระดับการแปลที่เพิ่มขึ้น (แต่ไม่ใช่การถอดความ) ถูกพบในหน่วยย่อย I ที่ซับซ้อนบางหน่วยในคอร์เทกซ์การมองเห็นของผู้ป่วยโรคไบโพลาร์ ในการศึกษาอื่น ๆ เรานำเสนอการศึกษาสองเรื่องซึ่งมีการตรวจสอบยีนลูกโซ่ทางเดินหายใจและพบความผิดปกติทางพันธุกรรมระดับโมเลกุลในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าและฮิบโปแคมปัสของผู้ป่วยที่มีโรคไบโพลาร์ ในผลงานชิ้นหนึ่งของ A. Gardner และคณะ ในผู้ป่วยที่มีภาวะซึมเศร้าที่สำคัญ มีการระบุความผิดปกติของเอนไซม์ไมโตคอนเดรียจำนวนหนึ่งและระดับการผลิต ATP ที่ลดลงในเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อโครงร่าง และพบความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญระหว่างระดับของการลดลงของการผลิต ATP และ อาการทางคลินิกโรคทางจิต.
ความผิดปกติทางจิตอื่น ๆ
งานวิจัยเกี่ยวกับความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในความผิดปกติทางจิตเวชอื่นๆ ยังมีจำกัด บางส่วนถูกกล่าวถึงในส่วนก่อนหน้าของการทบทวน ที่นี่เรากล่าวถึงผลงานของ P. Filipek และคณะโดยเฉพาะ ซึ่งมีการอธิบายเด็ก 2 คนที่เป็นออทิสติกและมีการกลายพันธุ์ในโครโมโซมที่ 15 ในภูมิภาค 15q11-q13 เด็กทั้งสองมีพัฒนาการล่าช้าปานกลาง ความเกียจคร้าน ความดันเลือดต่ำอย่างรุนแรง กรดแลคติค กิจกรรมที่ลดลงของคอมเพล็กซ์ III และการแพร่กระจายของไมโตคอนเดรียในเส้นใยกล้ามเนื้อ งานนี้มีความโดดเด่นในความจริงที่ว่าเป็นครั้งแรกที่อธิบายความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในอาการของโรคที่ซับซ้อนซึ่งสัมพันธ์กับภูมิภาคเฉพาะของจีโนม
ข้อมูลลำดับวงศ์ตระกูลเกี่ยวกับบทบาทที่เป็นไปได้ของความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในการเกิดโรคทางจิต
ข้างต้นเราได้กล่าวถึงคุณลักษณะของการเจ็บป่วยทางจิตจำนวนหนึ่งแล้วว่าเป็นความถี่ที่เพิ่มขึ้นของกรณีมรดกของมารดาซึ่งอาจบ่งบอกถึงการมีส่วนร่วมของพยาธิวิทยาของไมโตคอนเดรียทางอ้อมในการเกิดโรค อย่างไรก็ตาม มีหลักฐานที่น่าเชื่อถือมากกว่าสำหรับเรื่องหลังในวรรณคดี
ในปี พ.ศ. 2543 ข้อมูลที่ได้รับโดย F. McMahon และคณะ ได้รับการตีพิมพ์ ซึ่งจัดลำดับจีโนมไมโตคอนเดรียทั้งหมดในโพรแบนด์ที่ไม่เกี่ยวข้อง 9 กลุ่ม ซึ่งแต่ละกลุ่มมาจากครอบครัวใหญ่ที่มีการถ่ายทอดโรคไบโพลาร์จากมารดา ไม่มีความแตกต่างที่ชัดเจนใน haplotypes เมื่อเปรียบเทียบกับตระกูลควบคุม อย่างไรก็ตาม สำหรับตำแหน่ง mitDNA บางตำแหน่ง (709, 1888, 10398 และ 10463) พบความไม่สมส่วนระหว่างผู้ป่วยและผู้ที่มีสุขภาพแข็งแรง ในเวลาเดียวกัน สามารถสังเกตได้ว่าข้อมูลในตำแหน่ง 10398 ตรงกับข้อมูลที่กล่าวไปแล้วจากนักเขียนชาวญี่ปุ่น ซึ่งแนะนำว่า 10398A mitDNA polymorphism เป็นปัจจัยเสี่ยงสำหรับการพัฒนาของโรคไบโพลาร์
หลักฐานลำดับวงศ์ตระกูลที่สำคัญที่สุดของบทบาทของความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในการพัฒนาความผิดปกติทางจิตคือการมีญาติ (โดยปกติจะอยู่ฝั่งมารดา) ที่มีความผิดปกติทางจิตในระดับปานกลางในผู้ป่วยที่เป็นโรคไมโตคอนเดรียแบบดั้งเดิม ในบรรดาความผิดปกติเหล่านี้ มักกล่าวถึงความวิตกกังวลและภาวะซึมเศร้า ดังนั้นในงานของ J. Shoffner และคณะ พบว่าความรุนแรงของภาวะซึมเศร้าในมารดาของผู้ป่วย “ไมโตคอนเดรีย” สูงกว่ากลุ่มควบคุมถึง 3 เท่า
ที่น่าสังเกตคือผลงานของ B. Burnet และคณะ ซึ่งดำเนินการสำรวจผู้ป่วยโรคไมโตคอนเดรียและสมาชิกในครอบครัวโดยไม่เปิดเผยตัวตนตลอดระยะเวลา 12 เดือน คำถามได้แก่ คำถามเกี่ยวกับภาวะสุขภาพของพ่อแม่และญาติใกล้ชิดของผู้ป่วย (พ่อและแม่) ดังนั้นจึงได้ทำการศึกษา 55 ครอบครัว (กลุ่มที่ 1) ที่สันนิษฐานว่าเป็นมารดา และ 111 ครอบครัว (กลุ่มที่ 2) ที่ได้รับการสันนิษฐานว่าเป็นโรคสืบทอดที่ไม่ใช่มารดาของโรคไมโตคอนเดรีย ส่งผลให้มีการระบุอุบัติการณ์ที่สูงขึ้นของสภาวะทางพยาธิวิทยาหลายอย่างในญาติของผู้ป่วยฝั่งมารดา เมื่อเทียบกับฝั่งบิดา ในหมู่พวกเขาพร้อมกับไมเกรนและอาการลำไส้แปรปรวนคือภาวะซึมเศร้า ในกลุ่มที่ 1 ความผิดปกติของลำไส้ ไมเกรน และภาวะซึมเศร้า ถูกพบในเปอร์เซ็นต์ที่มากขึ้นของมารดาจากครอบครัวที่ทำการสำรวจ - 60, 54 และ 51% ตามลำดับ ในกลุ่ม 2 - ใน 16, 26 และ 12% ตามลำดับ (หน้า<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.
ลักษณะทางเภสัชวิทยาของพยาธิวิทยาของไมโตคอนเดรียในการเจ็บป่วยทางจิต
อิทธิพลของยาที่ใช้ในจิตเวชต่อการทำงานของไมโตคอนเดรีย
ในส่วนก่อนหน้าของการทบทวน เราได้กล่าวถึงประเด็นของการบำบัดโดยย่อแล้ว โดยเฉพาะอย่างยิ่ง มีการพูดคุยถึงคำถามเกี่ยวกับผลกระทบที่เป็นไปได้ของยารักษาโรคประสาทต่อการทำงานของไมโตคอนเดรีย พบว่าคลอร์โปรมาซีนและอนุพันธ์ฟีโนไทอาซีนอื่น ๆ รวมถึงยาซึมเศร้าไตรไซคลิกสามารถมีอิทธิพลต่อการเผาผลาญพลังงานในเนื้อเยื่อสมอง: พวกเขาสามารถลดระดับของออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่นในบางพื้นที่ของสมอง, สามารถแยกออกซิเดชันและฟอสโฟรีเลชั่น, ลด กิจกรรมของคอมเพล็กซ์ I และ ATPase และลดระดับการใช้งาน ATP อย่างไรก็ตาม การตีความข้อเท็จจริงในพื้นที่นี้ต้องใช้ความระมัดระวังเป็นอย่างยิ่ง ดังนั้นการแยกออกซิเดชั่นและฟอสโฟรีเลชั่นภายใต้อิทธิพลของยารักษาโรคประสาทจึงไม่ได้ถูกบันทึกไว้ในทุกพื้นที่ของสมอง (ตรวจไม่พบในเยื่อหุ้มสมอง, ฐานดอกและนิวเคลียสหาง) นอกจากนี้ยังมีหลักฐานการทดลองเกี่ยวกับการกระตุ้นการหายใจแบบไมโตคอนเดรียโดยยารักษาโรคจิต ในส่วนก่อนหน้าของการทบทวน เรายังนำเสนอการศึกษาที่แสดงให้เห็นถึงผลเชิงบวกของยารักษาโรคจิตต่อการทำงานของไมโตคอนเดรีย
Carbamazepine และ valproate เป็นที่รู้กันว่ายับยั้งการทำงานของไมโตคอนเดรีย carbamazepine ส่งผลให้ระดับแลคเตทในสมองเพิ่มขึ้น และ valproate สามารถยับยั้งการเกิดออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชั่นได้ ผลกระทบแบบเดียวกัน (แม้ว่าจะในปริมาณสูงเท่านั้น) ถูกระบุในการศึกษาทดลองของสารยับยั้งการรับเซโรโทนิน
ลิเธียมซึ่งใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษาโรคไบโพลาร์ก็ดูเหมือนจะมีผลดีต่อการเผาผลาญพลังงานของเซลล์เช่นกัน มันแข่งขันกับโซเดียมไอออนโดยมีส่วนร่วมในการควบคุมปั๊มแคลเซียมในไมโตคอนเดรีย A. Gardner และ R. Boles ในการทบทวนได้อ้างอิงคำพูดของ T. Gunter ผู้เชี่ยวชาญที่มีชื่อเสียงในด้านการเผาผลาญแคลเซียมในไมโตคอนเดรีย ซึ่งเชื่อว่าลิเธียม “อาจส่งผลต่อความเร็วที่ระบบนี้ปรับให้เข้ากับสภาวะที่แตกต่างกันและความต้องการที่แตกต่างกันสำหรับ เอทีพี” นอกจากนี้ ลิเธียมได้รับการแนะนำให้ลดการกระตุ้นการทำงานของน้ำตกอะพอพโทติก
A. Gardner และ R. Boles ในการทบทวนข้างต้นให้หลักฐานทางคลินิกทางอ้อมจำนวนมากเกี่ยวกับผลเชิงบวกของยาออกฤทธิ์ต่อจิตประสาทต่ออาการที่คาดว่าจะขึ้นอยู่กับกระบวนการลดพลังงาน ดังนั้นการให้อะมินาซีนและยารักษาโรคจิตชนิดอื่นทางหลอดเลือดดำจะช่วยลดอาการปวดหัวไมเกรนได้ ยาแก้ซึมเศร้ากลุ่มไตรไซคลิกเป็นที่รู้จักกันดีว่ามีประสิทธิภาพในการรักษาไมเกรน กลุ่มอาการอาเจียนเป็นรอบ และอาการลำไส้แปรปรวน Carbamazepine และ valproate ใช้ในการรักษาโรคประสาทและอาการปวดอื่น ๆ รวมถึงไมเกรน สารยับยั้งการเก็บสะสมลิเธียมและเซโรโทนินก็มีประสิทธิภาพในการรักษาไมเกรนเช่นกัน
จากการวิเคราะห์ข้อมูลที่ขัดแย้งกันข้างต้น เราสามารถสรุปได้ว่ายาออกฤทธิ์ต่อจิตและประสาทมีอิทธิพลต่อกระบวนการแลกเปลี่ยนพลังงานในสมองและกิจกรรมไมโตคอนเดรียอย่างไม่ต้องสงสัย ยิ่งไปกว่านั้น อิทธิพลนี้ไม่ได้กระตุ้นหรือยับยั้งอย่างชัดเจน แต่เป็น "การควบคุม" อาจแตกต่างกันไปตามเซลล์ประสาทของส่วนต่างๆ ของสมอง
ข้อมูลข้างต้นชี้ให้เห็นว่าการขาดพลังงานในสมองอาจส่งผลกระทบหลักต่อพื้นที่ที่ได้รับผลกระทบโดยเฉพาะจากกระบวนการทางพยาธิวิทยา
ประสิทธิภาพของยาที่ให้พลังงานในโรคทางจิต
ในแง่ของปัญหาที่อยู่ระหว่างการพิจารณาสิ่งสำคัญคือต้องได้รับหลักฐานของการลดลงหรือหายไปขององค์ประกอบทางจิตพยาธิวิทยาของกลุ่มอาการไมโตคอนเดรีย
ในแง่นี้ ก่อนอื่น รายงานของ T. Suzuki และคณะ สมควรได้รับความสนใจ เกี่ยวกับผู้ป่วยที่มีอาการคล้ายโรคจิตเภทที่เกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการ MELAS หลังจากใช้โคเอ็นไซม์คิว 10 และไนอาซิน อาการการกลายพันธุ์ของผู้ป่วยหายไปเป็นเวลาหลายวัน นอกจากนี้ยังมีรายงานที่รายงานความสำเร็จของไดคลอโรอะซิเตต (มักใช้ใน "ยาไมโตคอนเดรีย" เพื่อลดระดับแลคเตต) ในชายอายุ 19 ปีที่มีอาการ MELAS เพื่อปรับปรุงอาการเพ้อด้วยภาพหลอนทางการได้ยินและภาพ
เอกสารนี้ยังประกอบด้วยคำอธิบายประวัติของผู้ป่วยที่มีอาการ MELAS โดยมีจุดกลายพันธุ์ 3243 mitDNA ที่ระบุ ผู้ป่วยรายนี้พัฒนาโรคจิตโดยมีอาการประสาทหลอนทางการได้ยินและอาการหลงผิดจากการประหัตประหาร ซึ่งควบคุมได้ภายในหนึ่งสัปดาห์โดยใช้ haloperidol ในขนาดต่ำ อย่างไรก็ตาม ในเวลาต่อมา เขาได้เกิดภาวะกลายพันธุ์และอารมณ์หมองคล้ำ ซึ่งไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยฮาโลเพอริดอล แต่หายไปหลังการรักษาด้วยไอบีโนน (อะนาล็อกสังเคราะห์ของโคเอ็นไซม์คิวเท็น) เป็นเวลาหนึ่งเดือนในขนาด 160 มก./วัน ในผู้ป่วยอีกรายที่เป็นกลุ่มอาการ MELAS โคเอ็นไซม์คิว 10 ในขนาด 70 มก./วัน ช่วยรับมือกับอาการคลั่งไคล้การประหัตประหารและพฤติกรรมก้าวร้าว ความสำเร็จของการใช้โคเอ็นไซม์คิว 10 ในการรักษากลุ่มอาการ MELAS ยังได้ระบุไว้ในงานด้วยว่า เรากำลังพูดถึงผู้ป่วยที่ไม่เพียงแต่ป้องกันอาการคล้ายโรคหลอดเลือดสมองเท่านั้น แต่ยังช่วยบรรเทาอาการปวดหัว หูอื้อ และโรคจิตได้ด้วย
นอกจากนี้ยังมีรายงานประสิทธิผลของการบำบัดด้วยพลังงานเขตร้อนในผู้ป่วยที่มีอาการป่วยทางจิต ดังนั้นจึงมีการอธิบายผู้ป่วยอายุ 23 ปีที่มีภาวะซึมเศร้าที่ดื้อต่อการรักษา ความรุนแรงลดลงอย่างมีนัยสำคัญหลังจากใช้โคเอ็นไซม์คิว 10 เป็นเวลา 2 เดือนในขนาด 90 มก. ต่อวัน มีการอธิบายกรณีที่คล้ายกันในงาน การใช้คาร์นิทีนร่วมกับปัจจัยร่วมในการเผาผลาญพลังงานได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในการรักษาออทิสติก
ดังนั้นในวรรณคดีสมัยใหม่จึงมีหลักฐานบางประการที่แสดงถึงบทบาทที่สำคัญของความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในการเกิดโรคของความผิดปกติทางจิต โปรดทราบว่าในการทบทวนนี้ เราไม่ได้กล่าวถึงโรคทางระบบประสาทเสื่อมในวัยชรา ซึ่งส่วนใหญ่ได้มีการพิสูจน์ความสำคัญของความผิดปกติของไมโตคอนเดรียแล้ว และการพิจารณาจำเป็นต้องมีการตีพิมพ์แยกต่างหาก
จากข้อมูลที่นำเสนออาจเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ว่ามีความจำเป็นที่จะต้องรวมความพยายามของจิตแพทย์และผู้เชี่ยวชาญที่เกี่ยวข้องกับโรคไมโตคอนเดรียโดยมุ่งเป้าไปที่การศึกษาพื้นฐานของความผิดปกติของกิจกรรมทางประสาทที่สูงขึ้นและในการวิเคราะห์อาการทางจิตพยาธิวิทยาของโรค เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของการแลกเปลี่ยนพลังงานของเซลล์ ในด้านนี้ ทั้งแนวทางการวินิจฉัยใหม่ (ทางคลินิกและห้องปฏิบัติการ) และการพัฒนาวิธีการรักษาใหม่ต้องได้รับความสนใจ
1 ควรสังเกตว่าในบรรดาคำอธิบายที่เกี่ยวข้อง สถานที่ขนาดใหญ่ถูกครอบครองโดยกรณีที่มีการกลายพันธุ์ของ mitDNA ที่ระบุ 3243AG ซึ่งเป็นสาเหตุที่เป็นที่ยอมรับโดยทั่วไปของการพัฒนาของกลุ่มอาการ MELAS
วรรณกรรม