Exemplos sem protistas mitocondriais e causas de perda. Doenças mitocondriais
As características importantes do tipo mitocondrial de herança de patologia são: - a presença de patologia em todos os filhos de uma mãe doente; – o nascimento de filhos saudáveis de um pai doente e uma mãe saudável. Essas características são explicadas pelo fato de que as mitocôndrias são herdadas apenas da mãe. A proporção do genoma mitocondrial paterno no zigoto é DNA de 0 a 4 mitocôndrias, e o genoma materno é DNA de cerca de 2.500 mitocôndrias. Além disso, após a fertilização, a replicação do DNA paterno é bloqueada.
O genoma mitocondrial já foi sequenciado. Ele contém 16.569 pares de bases e codifica dois RNAs ribossômicos (12S e 16S), 22 RNAs de transferência e 13 polipeptídeos. – subunidades de complexos enzimáticos de fosforilação oxidativa. As outras 66 subunidades da cadeia respiratória estão codificadas no núcleo.
Exemplos de doenças com um tipo de herança mitocondrial (doenças mitocondriais): atrofia do nervo óptico Leber, síndromes Lei(mioencefalopatia mitocondrial), MERRF (epilepsia mioclônica), cardiomiopatia familiar dilatada. Pedigree de um paciente com um tipo mitocondrial de herança de patologia (atrofia do nervo óptico Leber) em quatro gerações é mostrado na Fig. 4-13.
INSTALAÇÃO insira o arquivo “PF Fig 04 13 Pedigree com tipo mitocondrial de herança da doença”
Arroz.4–13 .Pedigree com um tipo mitocondrial de herança da doença. Círculo - gênero feminino, quadrado - gênero masculino, círculo escuro e/ou quadrado - doente.
Exemplos de doenças monogênicas mais comumente encontradas na prática clínica
Fenilcetonúria
Todas as formas de fenilcetonúria são o resultado de uma deficiência de várias enzimas. Seus genes são transcritos nos hepatócitos e são herdados de forma autossômica recessiva. A forma mais comum de fenilcetonúria ocorre com mutações no gene da fenilalanina 4-monoxigenase (fenilalanina 4-hidroxilase, fenilalaninase). O tipo mais comum de mutação – substituições de nucleotídeo único (mutações missense, nonsense e mutações em locais de splicing). A principal ligação patogenética da fenilcetonúria – hiperfenilalaninemia com acúmulo nos tecidos de produtos metabólicos tóxicos (fenilpirúvico, fenilacético, fenillático e outros cetoácidos). Isso leva a danos ao sistema nervoso central, função hepática prejudicada, metabolismo de proteínas, lipoproteínas e glicoproteínas e metabolismo hormonal.
Fenilcetonúria aparece: aumento da excitabilidade e hipertonicidade muscular, hiperreflexia e convulsões, sinais de dermatite alérgica, hipopigmentação da pele, cabelo, íris; cheiro de "rato" de urina e suor, atraso no desenvolvimento psicomotor. Crianças não tratadas desenvolvem microcefalia e retardo mental. Este é outro nome para a doença. – oligofrenia de fenilpiruvato.
Tratamento da fenilcetonúriaé realizado com a ajuda de dietoterapia (com exceção ou diminuição do conteúdo de fenilalanina nos alimentos). A dieta deve ser observada desde o momento do diagnóstico (primeiro dia após o nascimento) e o conteúdo de fenilalanina no sangue deve ser monitorado por pelo menos 8 a 10 anos. (Veja o artigo sobre Hemofilia no apêndice do Glossário de Termos)
Síndrome Marfana
Frequência da síndrome Marfana está na faixa de 1:10.000 a 15.000. A síndrome é herdada de maneira autossômica dominante. Causa da síndrome – mutação do gene da fibrilina ( FBN1). Aproximadamente 70 mutações deste gene (principalmente do tipo missense) foram identificadas. Mutações de diferentes exons de um gene FBN1 causar diferentes alterações no fenótipo, desde moderadamente pronunciadas (subclínicas) até graves.
A síndrome de Marfan aparece dano generalizado ao tecido conjuntivo (uma vez que a fibrilina é amplamente representada na matriz do tecido conjuntivo da pele, pulmões, vasos sanguíneos, rins, músculos, cartilagens, tendões, ligamentos); danos esqueléticos, estatura alta, membros desproporcionalmente longos, aracnodactilia, lesões do sistema cardiovascular, aneurismas esfoliantes da aorta, prolapso da válvula mitral, lesões oculares: luxação ou subluxação do cristalino, tremor da íris.
Hemoglobinopatias S
A hemoglobinopatia S (herança autossômica recessiva) é comum nos países do chamado cinturão da malária da Terra. Isso se deve ao fato de que os heterozigotos HbS são resistentes à malária tropical. Em particular, os portadores de HbS são comuns na Transcaucásia e na Ásia Central; na Rússia, a frequência máxima de portadores heterozigotos de HbS foi observada no Daguestão.
A razão para HbS é a substituição de uma base em 6 ‑ m tripleto (mutação missense) ‑ cadeias de globina. Isso resulta na substituição do ácido glutâmico por valina. Tal Hb tem uma solubilidade extremamente baixa. Os tactóides cristalinos são formados intracelularmente a partir da HbS. Eles dão aos eritrócitos a forma de uma foice. Daí o nome da doença – "anemia falciforme".
Os portadores heterozigotos de HbS são saudáveis em condições normais, mas com baixa pO 2 (trabalho em caixão, condições de grande altitude etc.) ou hipoxemia (malformações congênitas cardíacas, insuficiência respiratória, anestesia prolongada etc.), desenvolve-se anemia hemolítica.
Homozigotos sofrem de anemia hemolítica grave de 4 a 6 ‑ mês de idade. Como resultado da trombose de capilares ou vênulas por eritrócitos em forma de foice, desenvolvem-se úlceras tróficas (muitas vezes na parte inferior da perna), dor abdominal, danos ao coração, olhos. Lesões do sistema osteoarticular, hepatoesplenomegalia são características.
fibrose cística
A fibrose cística é uma lesão múltipla das glândulas exócrinas, acompanhada pelo acúmulo e liberação de secreções viscosas. Entre os recém-nascidos, a incidência de fibrose cística é de 1:1.500–1:2.000. A fibrose cística é uma das doenças monogênicas mais comuns na Europa. A fibrose cística é herdada de forma autossômica recessiva. Mais de 130 alelos mutantes são conhecidos; mutação mais comum – delF508. Isso leva à ausência de fenilalanina na posição 508 da transmembrana proteína reguladora. Dependendo do tipo de mutações e sua localização, a função do gene pode ser total ou parcialmente prejudicada. Ao mesmo tempo, a regulação da transferência de Cl - através das membranas das células epiteliais é perturbada (o transporte de Cl - é inibido e o Na + aumenta).
A doença é caracterizada pelo fechamento dos ductos das glândulas com uma secreção viscosa, que é formada em conexão com o aumento da reabsorção de Na + pelas células dos ductos das glândulas exócrinas. Muitas vezes, os cistos se formam nos ductos e a inflamação se desenvolve. Em um curso crônico, um excesso de tecido conjuntivo (esclerose) se desenvolve nas glândulas. Em recém-nascidos, a obstrução intestinal (íleo meconial) é frequentemente detectada. As crianças desenvolvem mais frequentemente a forma pulmonar ou pulmonar-intestinal da doença. Manifesta-se por bronquite repetida, pneumonia, enfisema pulmonar, bem como distúrbios da digestão abdominal e parietal, até o desenvolvimento da síndrome de má absorção (síndrome de má absorção). Com um curso longo, desenvolve-se insuficiência respiratória, cirrose hepática, hipertensão portal, muitas vezes levando à morte.
Doenças hereditárias humanas- devido a mutações patológicas que são passadas de geração em geração. Essas mutações podem ser localizadas tanto nos cromossomos sexuais X ou Y quanto nos normais. No primeiro caso, a natureza da herança de doenças difere em homens e mulheres, no segundo caso, o gênero não importa nos padrões de herança de mutações genéticas. As doenças hereditárias são divididas em dois grupos : cromossômico e gene.
As doenças genéticas, por sua vez, são divididas em monogênico e multifatorial. A origem do primeiro depende da presença de mutações em um gene específico. As mutações podem romper a estrutura, aumentar ou diminuir o conteúdo quantitativo da proteína codificada pelo gene.
Em muitos casos, os pacientes não apresentam a atividade da proteína mutante ou suas formas imunológicas. Como resultado, os processos metabólicos correspondentes são interrompidos, o que, por sua vez, pode levar ao desenvolvimento ou funcionamento anormal de vários órgãos e sistemas do paciente. Doenças multifatoriais - devido à ação combinada de fatores ambientais adversos e fatores de risco genéticos que formam uma predisposição hereditária à doença. Este grupo de doenças inclui a grande maioria das doenças crônicas humanas que afetam os sistemas cardiovascular, respiratório, endócrino e outros. Várias doenças infecciosas também podem ser atribuídas a esse grupo de doenças, cuja sensibilidade em muitos casos também é determinada geneticamente.
Com um certo grau de condicionalidade, as doenças multifatoriais podem ser divididas em:
Má formação congênita
Doenças mentais e nervosas comuns
Doenças comuns da meia-idade.
CDF de natureza multifatorial- fissura labiopalatina, hérnia espinhal, estenose pilórica, anencefalia e hérnia craniocerebral, luxação do quadril, hidrocefalia, hipospádia, pé torto, asma brônquica, diabetes mellitus, úlcera péptica do estômago e duodeno, artrite reumatóide, colagenoses. Doenças genéticas - trata-se de um grande grupo de doenças resultantes de danos no DNA em nível gênico, usado em relação a doenças monogênicas. Exemplos:
Fenilcetonúria - uma violação da conversão de fenilalanina em tirosina devido a uma diminuição acentuada na atividade da fenilalanina hidroxilase
A alcaptonúria é uma violação do metabolismo da tirosina devido à atividade reduzida da enzima homogentisinase e ao acúmulo de ácido homotentísico nos tecidos do corpo
Albinismo oculocutâneo - devido à falta de síntese da enzima tirosinase.
Doença de Niemann-Pick - diminuição da atividade da enzima esfingomielinase, degeneração das células nervosas e ruptura do sistema nervoso
A doença de Gaucher é o acúmulo de cerebrosídeos nas células do sistema nervoso e reticuloendotelial, devido à deficiência da enzima glicocerebrosidase.
Síndrome de Marfan dedos de aranha, aracnodactilia - danos ao tecido conjuntivo devido a uma mutação no gene responsável pela síntese de fibrilina.
Doenças cromossômicas - incluem doenças causadas por mutações genômicas ou alterações estruturais em cromossomos individuais. As doenças cromossômicas resultam de mutações nas células germinativas de um dos pais. Exemplos: Doenças causadas por uma violação do número de autossomos de cromossomos não sexuais
Síndrome de Down - trissomia no cromossomo 21, os sinais incluem: demência, retardo de crescimento, aparência característica, alterações na dermatoglifia
Síndrome de Patau - trissomia no cromossomo 13, caracterizada por múltiplas malformações, idiotice, muitas vezes - polidactilia, violações da estrutura dos órgãos genitais, surdez; quase todos os pacientes não vivem até um ano
Síndrome de Edwards - trissomia no cromossomo 18, a mandíbula inferior e a abertura da boca são pequenas, as fissuras palpebrais são estreitas e curtas, as aurículas são deformadas; 60% das crianças morrem antes dos 3 meses de idade, apenas 10% vivem até um ano, a principal causa é a parada respiratória e a ruptura do coração.
Doenças associadas a uma violação do número de cromossomos sexuais
Síndrome de Shereshevsky-Turner - a ausência de um cromossomo X em mulheres 45 XO devido a uma violação da divergência dos cromossomos sexuais; os sinais incluem baixa estatura, infantilismo sexual e infertilidade, vários distúrbios somáticos da micrognatia, pescoço curto, etc.
Polissomia do cromossomo X - inclui trissomia cariotia 47, XXX, tetrassomia 48, XXXX, pentassomia 49, XXXXX, há uma ligeira diminuição na inteligência, uma maior probabilidade de desenvolver psicose e esquizofrenia com um tipo de curso desfavorável
Polissomia do cromossomo Y - como a polissomia do cromossomo X, inclui trissomia cariótica 47, XYY, tetrassomia 48, XYYY, pentassomia 49, XYYYY, as manifestações clínicas também são semelhantes à polissomia do cromossomo X
síndrome de Klinefelter - polissomia nos cromossomos X e Y em meninos 47, XXY; 48, XXYY e outros, sinais: tipo de corpo eunucoide, ginecomastia, crescimento fraco de pelos na face, nas axilas e no púbis, infantilismo sexual, infertilidade; o desenvolvimento mental fica para trás, mas às vezes a inteligência é normal.
Doenças causadas por poliploidia triploidia, tetraploidia, etc.; o motivo é uma violação do processo de meiose devido a uma mutação, como resultado da qual a célula sexual filha recebe um conjunto diplóide 46 de cromossomos em vez do haploide 23, ou seja, 69 cromossomos nos homens, o cariótipo é 69, XYY , em mulheres - 69, XXX; quase sempre fatal antes do nascimento.
Doenças mitocondriais- um grupo de doenças hereditárias associadas a defeitos no funcionamento das mitocôndrias, levando à interrupção das funções energéticas em células eucarióticas, em particular em humanos. Causada por defeitos genéticos, estruturais e bioquímicos nas mitocôndrias, levando a respiração tecidual prejudicada. Eles são transmitidos apenas pela linha feminina para filhos de ambos os sexos, já que os espermatozoides transferem metade do genoma nuclear para o zigoto, e o óvulo fornece tanto a segunda metade do genoma quanto as mitocôndrias.
Exemplos: Além do relativamente comum miopatia mitocondrial , encontrar
mitocondrial diabetes acompanhado de surdez DAD, MIDD,
A síndrome MELAS é uma combinação que se manifesta em idade precoce, pode ser causada por uma mutação no gene mitocondrial MT-TL1, mas o diabetes mellitus e a surdez podem ser causados tanto por doenças mitocondriais quanto por outras causas.
Neuropatia óptica hereditária de Leber, caracterizada por perda de visão no início da puberdade
Síndrome de Wolff-Parkinson-White
Esclerose múltipla e doenças relacionadas
Síndrome de Leigh ou encefalomiopatia necrosante subaguda: Após o início do desenvolvimento pós-natal normal do organismo, a doença geralmente se desenvolve no final do primeiro ano de vida, mas às vezes se manifesta em adultos. A doença é acompanhada por uma rápida perda das funções do corpo e é caracterizada por convulsões, estado de consciência prejudicado, demência e parada respiratória.
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As doenças mitocondriais são um grupo heterogêneo de doenças hereditárias que são causadas por defeitos estruturais, genéticos ou bioquímicos nas mitocôndrias, levando à interrupção das funções energéticas nas células de organismos eucarióticos. Em humanos, as doenças mitocondriais afetam principalmente os sistemas muscular e nervoso.
| CID-9 | 277.87 |
|---|---|
| Malha | D028361 |
| DoençasDB | 28840 |
Informação geral
As doenças mitocondriais como um tipo separado de patologia foram identificadas no final do século 20 após a descoberta de mutações nos genes responsáveis pela síntese de proteínas mitocondriais.
As mutações no DNA mitocondrial descobertas na década de 1960 e as doenças causadas por essas mutações são mais estudadas do que as doenças causadas por distúrbios nas interações núcleo-mitocondrial (mutações no DNA nuclear).
Até o momento, pelo menos 50 doenças conhecidas pela medicina estão associadas a distúrbios mitocondriais. A prevalência dessas doenças é de 1:5000.
Tipos
As mitocôndrias são estruturas celulares únicas que possuem seu próprio DNA.
Segundo muitos pesquisadores, as mitocôndrias são descendentes de arqueobactérias que se transformaram em endossimbiontes (microrganismos que vivem no corpo do "dono" e o beneficiam). Como resultado da introdução em células eucarióticas, elas gradualmente perderam ou transferiram para o núcleo do hospedeiro eucariótico uma grande parte do genoma, e isso é levado em consideração na classificação. A participação de uma proteína defeituosa nas reações bioquímicas de fosforilação oxidativa também é levada em consideração, o que possibilita o armazenamento de energia na forma de ATP nas mitocôndrias.
Não existe uma única classificação geralmente aceita.
A classificação moderna generalizada de doenças mitocondriais distingue:
- Doenças causadas por mutações no DNA mitocondrial. Os defeitos podem ser causados por mutações pontuais em proteínas, tRNAs ou rRNAs (geralmente herdados maternamente) ou rearranjos estruturais - duplicações e deleções esporádicas (irregulares). Estas são doenças mitocondriais primárias, que incluem síndromes hereditárias pronunciadas - síndrome de Kearns-Sayre, síndrome de Leber, síndrome de Pearson, síndrome NAPR, síndrome MERRF, etc.
- Doenças causadas por defeitos no DNA nuclear. Mutações nucleares podem interromper as funções das mitocôndrias - fosforilação oxidativa, operação da cadeia de transporte de elétrons, utilização ou transporte de substratos. Além disso, mutações no DNA nuclear causam defeitos nas enzimas que são necessárias para garantir um processo bioquímico cíclico - o ciclo de Krebs, que é uma etapa fundamental na respiração de todas as células que usam oxigênio e o centro de interseção das vias metabólicas do corpo. Este grupo inclui doenças mitocondriais gastrointestinais, síndrome de Luft, ataxia de Friedrich, síndrome de Alpers, doenças do tecido conjuntivo, diabetes, etc.
- Doenças que surgem como resultado de distúrbios no DNA nuclear e alterações secundárias no DNA mitocondrial causadas por esses distúrbios. Defeitos secundários são deleções ou duplicações específicas do tecido do DNA mitocondrial e uma diminuição no número de cópias do DNA mitocondrial ou sua ausência nos tecidos. Este grupo inclui insuficiência hepática, síndrome De Toni-Debre-Fanconi, etc.
Razões para o desenvolvimento
As doenças mitocondriais são causadas por defeitos em organelas localizadas no citoplasma da célula - mitocôndrias. A principal função dessas organelas é a produção de energia a partir dos produtos do metabolismo celular que entram no citoplasma, o que ocorre devido à participação de cerca de 80 enzimas. A energia liberada é armazenada na forma de moléculas de ATP e depois convertida em energia mecânica ou bioelétrica, etc.
As causas das doenças mitocondriais são uma violação da produção e acúmulo de energia devido a um defeito em uma das enzimas. Em primeiro lugar, com a deficiência crônica de energia, os órgãos e tecidos mais dependentes de energia sofrem - o sistema nervoso central, o músculo cardíaco e os músculos esqueléticos, o fígado, os rins e as glândulas endócrinas. A deficiência crônica de energia causa alterações patológicas nesses órgãos e provoca o desenvolvimento de doenças mitocondriais.
A etiologia das doenças mitocondriais tem suas próprias especificidades - a maioria das mutações ocorre nos genes das mitocôndrias, uma vez que os processos redox são intensos nessas organelas e os radicais livres que danificam o DNA são formados. No DNA mitocondrial, os mecanismos de reparo de danos são imperfeitos, uma vez que não é protegido por proteínas histonas. Como resultado, os genes defeituosos se acumulam 10 a 20 vezes mais rápido do que no DNA nuclear.
Os genes mutantes são transmitidos durante a divisão das mitocôndrias, portanto, mesmo em uma célula, existem organelas com diferentes variantes do genoma (heteroplasmia). Quando um gene mitocondrial é mutado em humanos, uma mistura de DNA mutante e normal é observada em qualquer proporção, portanto, mesmo na presença da mesma mutação, as doenças mitocondriais em humanos são expressas em graus variados. A presença de 10% de mitocôndrias defeituosas não tem efeito patológico.
Mutação pode muito tempo não se manifesta, uma vez que as mitocôndrias normais compensam no estágio inicial a insuficiência da função das mitocôndrias defeituosas. Com o tempo, as organelas defeituosas se acumulam e os sinais patológicos da doença aparecem. Com uma manifestação precoce, o curso da doença é mais grave, o prognóstico pode ser negativo.
Os genes mitocondriais são transmitidos apenas pela mãe, uma vez que o citoplasma contendo essas organelas está presente no óvulo e praticamente ausente nos espermatozóides.
As doenças mitocondriais, que são causadas por defeitos no DNA nuclear, são transmitidas por padrões de herança autossômicos recessivos, autossômicos dominantes ou ligados ao X.
Patogênese
O genoma mitocondrial difere do código genético do núcleo e se assemelha mais ao das bactérias. Em humanos, o genoma mitocondrial é representado por cópias de uma pequena molécula de DNA circular (seu número varia de 1 a 8). Cada cromossomo mitocondrial codifica para:
- 13 proteínas que são responsáveis pela síntese de ATP;
- rRNA e tRNA, que estão envolvidos na síntese de proteínas nas mitocôndrias.
Cerca de 70 genes de proteínas mitocondriais são codificados por genes de DNA nuclear, devido aos quais a regulação centralizada das funções mitocondriais é realizada.
A patogênese das doenças mitocondriais está associada a processos que ocorrem nas mitocôndrias:
- Com o transporte de substratos (cetoácido orgânico piruvato, que é o produto final do metabolismo da glicose e ácidos graxos). Ocorre sob a influência da carnitina palmitoil transferase e carnitina.
- Com a oxidação de substratos, que ocorre sob a influência de três enzimas (piruvato desidrogenase, lipoato acetiltransferase e lipoamida desidrogenase). Como resultado do processo de oxidação, é formado o acetil-CoA, que está envolvido no ciclo de Krebs.
- Com o ciclo do ácido tricarboxílico (ciclo de Krebs), que não só ocupa um lugar central no metabolismo energético, mas também fornece compostos intermediários para a síntese de aminoácidos, carboidratos e outros compostos. Metade das etapas do ciclo são processos oxidativos que liberam energia. Essa energia é acumulada na forma de coenzimas reduzidas (moléculas de natureza não proteica).
- com fosforilação oxidativa. Como resultado da decomposição completa do piruvato no ciclo de Krebs, formam-se as coenzimas NAD e FAD, que estão envolvidas na transferência de elétrons para a cadeia respiratória de transporte de elétrons (ETC). A ETC é controlada pelo genoma mitocondrial e nuclear e realiza o transporte de elétrons usando quatro complexos multienzimáticos. O quinto complexo multienzimático (ATP sintase) catalisa a síntese de ATP.
A patologia pode ocorrer tanto com mutações nos genes do DNA nuclear quanto com mutações nos genes mitocondriais.
Sintomas
As doenças mitocondriais são caracterizadas por uma significativa variedade de sintomas, uma vez que diferentes órgãos e sistemas estão envolvidos no processo patológico.
Os sistemas nervoso e muscular são os mais dependentes de energia, por isso sofrem de um déficit de energia em primeiro lugar.
Os sintomas de danos ao sistema muscular incluem:
- diminuição ou perda da capacidade de realizar funções motoras devido à fraqueza muscular (síndrome miopática);
- hipotensão;
- dor e espasmos musculares dolorosos (cãibras).
As doenças mitocondriais em crianças se manifestam por dor de cabeça, vômitos e fraqueza muscular após o exercício.
Danos ao sistema nervoso se manifestam em:
- atraso no desenvolvimento psicomotor;
- perda de habilidades previamente adquiridas;
- a presença de convulsões;
- a presença de ocorrência periódica de apnéia e;
- coma repetido e uma mudança no equilíbrio ácido-base do corpo (acidose);
- distúrbios da marcha.
Os adolescentes têm dores de cabeça, neuropatias periféricas (dormência, perda de sensibilidade, paralisia, etc.), episódios semelhantes a derrames, movimentos involuntários patológicos, tonturas.
As doenças mitocondriais também são caracterizadas por danos aos órgãos dos sentidos, que se manifestam em:
- atrofia dos nervos ópticos;
- ptose e oftalmoplegia externa;
- cataratas, turvação da córnea, degeneração pigmentar da retina;
- defeito de campo visual, observado em adolescentes;
- perda auditiva ou surdez neurossensorial.
Sinais de doenças mitocondriais também são lesões de órgãos internos:
- cardiomiopatia e bloqueio cardíaco;
- aumento patológico do fígado, violações de suas funções, insuficiência hepática;
- lesões dos túbulos renais proximais, acompanhadas de aumento da excreção de glicose, aminoácidos e fosfatos;
- vômitos, disfunção pancreática, diarréia, doença celíaca.
Há também a anemia macrocítica, na qual o tamanho médio dos glóbulos vermelhos é aumentado, e a pancitopenia, caracterizada pela diminuição do número de todos os tipos de células sanguíneas.
A derrota do sistema endócrino é acompanhada por:
- retardo de crescimento e violação do desenvolvimento sexual;
- hipoglicemia e diabetes;
- síndrome hipotálamo-hipofisária com deficiência de GH;
- disfunção da tireóide;
- hipotireoidismo, metabolismo prejudicado de fósforo e cálcio, e.
Diagnóstico
O diagnóstico de doenças mitocondriais é baseado em:
- Estudo de anamnese. Como todos os sintomas da doença mitocondrial são inespecíficos, o diagnóstico é sugerido por uma combinação de três ou mais sintomas.
- Exame físico, que inclui testes de resistência e força.
- Exame neurológico, incluindo testes de visão, reflexos, fala e habilidades cognitivas.
- Amostras especializadas, que incluem o teste mais informativo - biópsia muscular, bem como espectroscopia de ressonância magnética de fósforo e outros métodos não invasivos.
- CT e MRI, que podem detectar sinais de danos cerebrais.
- Diagnóstico de DNA, que permite identificar doenças mitocondriais. Mutações não descritas anteriormente são detectadas por sequenciamento direto de mtDNA.
Tratamento
Tratamentos eficazes para doenças mitocondriais estão sendo ativamente desenvolvidos. É dada atenção a:
- Aumentar a eficiência do metabolismo energético com a ajuda de tiamina, riboflavina, nicotinamida, coenzima Q10 (mostra bons resultados na síndrome MELAS), vitamina C, citocromo C, etc.
- Prevenção de danos às membranas mitocondriais radicais livres, para o qual são utilizados ácido a-lipóico e vitamina E (antioxidantes), bem como protetores de membrana (citicolina, metionina, etc.).
O tratamento também inclui monohidrato de creatina como fonte alternativa de energia, redução do ácido lático e exercícios.
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Algum heredogramas de doenças hereditárias não pode ser explicada pela herança mendeliana típica dos genes nucleares. Sabe-se agora que são causadas por mutações e exibem herança materna. As doenças causadas por mutações no mitDNA exibem muitas características incomuns derivadas das características únicas da biologia e função mitocondrial.
Genoma mitocondrial
De jeito nenhum RNA e proteínas sintetizadas na célula são codificadas pelo DNA do núcleo; uma pequena mas importante proporção é codificada nos genes do genoma mitocondrial. Esse genoma consiste em um cromossomo circular de 16,5 kilobases localizado em organelas mitocondriais e não no núcleo. A maioria das células contém pelo menos 1.000 moléculas de mitDNA distribuídas por centenas de mitocôndrias individuais. Uma exceção importante é o oócito maduro, que possui mais de 100.000 cópias de mitDNA, perfazendo até um terço do conteúdo total de DNA nessas células.
Cromossomo mitocondrial contém 37 genes. Eles codificam 13 polipeptídeos - componentes de enzimas de fosforilação oxidativa, dois tipos de rRNA e 22 tRNAs necessários para a tradução de transcritos de genes mitocondriais. Os polipeptídeos restantes do complexo de fosforilação oxidativa são codificados pelo genoma nuclear.
NO mitDNA mais de 100 rearranjos diferentes e 100 mutações pontuais diferentes foram encontrados, causador de doenças em humanos, muitas vezes afetando o sistema nervoso central e o sistema musculoesquelético (por exemplo, epilepsia mioclonica com fibras vermelhas "rasgadas" - MERRF). As doenças causadas por essas mutações têm um modo de herança distinto devido a três características incomuns das mitocôndrias: segregação replicativa, homoplasmia e heteroplasmia e herança materna.
Segregação replicativa do cromossomo mitocondrial
Primeiro recurso exclusivo cromossomo mitocondrial- falta de segregação controlada observada na mitose e meiose de 46 cromossomos nucleares. Durante a divisão celular, numerosas cópias de mitDNA em cada mitocôndria da célula são copiadas e dispersas aleatoriamente em mitocôndrias recém-sintetizadas. As mitocôndrias, por sua vez, são distribuídas aleatoriamente entre as células filhas. Este processo é conhecido como segregação replicativa.
Homoplasmia e heteroplasmia do cromossomo mitocondrial
A segunda característica única da genética mitDNA ocorre porque a maioria das células contém muitas cópias de moléculas de mitDNA. Quando ocorre uma mutação no mitDNA, ela está inicialmente presente em apenas uma das moléculas da mitocôndria. Durante a segregação replicativa, a mitocôndria contendo o mitDNA mutante produz múltiplas cópias da molécula mutante.
Ao se dividir, uma célula contendo uma mistura de células normais e mutantes DNA mitocondrial, pode passar para as células filhas proporções muito diferentes de mitDNA mutante e selvagem. Uma célula filha pode obter aleatoriamente mitocôndrias contendo uma população pura de DNA mitocondrial normal ou uma população pura de DNA mitocondrial mutante (uma situação conhecida como homoplasmia). Além disso, uma célula filha pode receber uma mistura de mitocôndrias com e sem mutação (heteroplasmia).
Uma vez que a expressão fenotípica da mutação em mitDNA depende das proporções relativas de mitDNA normal e mutante em células que formam vários tecidos, penetrância incompleta, expressividade variável e pleiotropia são características típicas de doenças mitocondriais.
Herança materna do DNA mitocondrial
Resultado definido por características genética mitDNA, é chamada de herança materna. As mitocôndrias do esperma geralmente estão ausentes no embrião, então o mitDNA é herdado da mãe. Assim, todos os filhos de uma mulher homoplásmica em uma mutação do mitDNA herdarão a mutação, enquanto nenhum dos descendentes de um homem portador da mesma mutação herdará o DNA defeituoso.
herança materna mutação homoplásmica do mitDNA causando a neuropatia óptica hereditária de Leber.
Peculiaridades herança materna com heteroplasmia na mãe, são identificadas características adicionais da genética do mitDNA que são de importância médica. Primeiro, o pequeno número de moléculas de mitDNA em oócitos em desenvolvimento aumenta subsequentemente para os grandes números observados em oócitos maduros. Essa limitação, seguida da multiplicação do mitDNA durante a oogênese, caracteriza o chamado “gargalo” da genética mitocondrial.
É por isso que a variabilidade percentual moléculas de mitDNA mutantes, encontrado na prole de mãe com heteroplasmia, surge, pelo menos em parte, devido ao aumento de apenas uma parte dos cromossomos mitocondriais na oogênese. Seria de se esperar que uma mãe com uma alta proporção de moléculas de mitDNA mutantes fosse mais propensa a produzir óvulos com uma alta proporção de moléculas de mitDNA mutantes e, portanto, mais descendentes clinicamente afetados, do que uma mãe com uma proporção menor. Há uma exceção à herança materna quando a mãe tem heteroplasmia para uma deleção no mitDNA; por razões desconhecidas, a molécula de mitDNA de deleção geralmente não é transmitida de mães clinicamente doentes para seus filhos.
Embora as mitocôndrias sejam quase sempre herdadas exclusivamente mãe, há pelo menos um exemplo de herança paterna de mitDNA em pacientes com miopatia mitocondrial. Portanto, em pacientes com mutações esporádicas observadas no mitDNA, a rara possibilidade de herança paterna do mitDNA deve ser considerada.
A definição exata de família pedigreeé uma parte importante do trabalho com cada paciente. Os pedigrees podem mostrar tanto padrões de herança mendelianos típicos quanto os mais raros causados por mutações mitocondriais e mosaicismo sexual; ou variantes complexas de casos familiares que não correspondem a nenhum dos tipos de herança. A determinação do tipo de herança é importante não apenas para estabelecer um diagnóstico no probando, mas também para identificar outros indivíduos da família que estão em risco e precisam de exame e aconselhamento.
Apesar da difícil análises citogenéticas e moleculares usado por geneticistas, uma história familiar precisa, incluindo pedigree familiar, continua sendo uma ferramenta fundamental para todos os médicos e consultores genéticos usarem no planejamento de cuidados individualizados ao paciente.
Caracterização da herança mitocondrial:
As mulheres que são homoplásmicas na mutação passam essa mutação para todas as crianças; homens com a mesma mutação não.
As mulheres, heteroplásmicas para mutações pontuais e duplicações, as transmitem a todas as crianças. A proporção de mitocôndrias mutantes na prole e, portanto, o risco de desenvolvimento e gravidade da doença, pode variar significativamente dependendo da proporção de mitocôndrias mutantes na mãe, e também acidentalmente, devido ao pequeno número de mitocôndrias no "gargalo " durante a maturação dos oócitos. As deleções heteroplasmáticas geralmente não são herdadas.
A proporção de mitocôndrias mutantes em diferentes tecidos de pacientes com mutações heteroplasmáticas pode variar significativamente, causando várias manifestações da doença em uma mesma família com heteroplasmia de mutação mitocondrial. Pleiotropismo e expressividade variável são frequentemente observados em diferentes pacientes da mesma família.
Patologia mitocondrial e problemas da patogênese dos transtornos mentais
V.S. Sukhorukov
A patologia mitocondrial e os problemas de fisiopatologia dos transtornos mentais
V.S. Sukhorukov
Instituto de Pesquisa de Pediatria e Cirurgia Pediátrica de Moscou, Rosmedtekhnologii
Nas últimas décadas, uma nova direção vem se desenvolvendo ativamente na medicina, associada ao estudo do papel dos distúrbios do metabolismo energético celular - processos que afetam as organelas celulares universais - as mitocôndrias. Nesse sentido, surgiu o conceito de "doenças mitocondriais".
As mitocôndrias desempenham muitas funções, mas sua principal tarefa é a formação de moléculas de ATP nos ciclos bioquímicos da respiração celular. Os principais processos que ocorrem nas mitocôndrias são o ciclo do ácido tricarboxílico, oxidação de ácidos graxos, ciclo da carnitina, transporte de elétrons na cadeia respiratória (usando complexos enzimáticos I-IV) e fosforilação oxidativa (complexo enzimático V). As disfunções mitocondriais estão entre os estágios mais importantes (muitas vezes iniciais) de dano celular. Esses distúrbios levam à falta de suprimento de energia para as células, interrupção de muitas outras processos metabólicos, maior desenvolvimento de danos celulares até a morte celular. Para um clínico, a avaliação do grau de disfunção mitocondrial é essencial tanto para a formação de ideias sobre a essência e o grau dos processos que ocorrem no nível tecidual, quanto para o desenvolvimento de um plano de correção terapêutica da condição patológica.
O conceito de "doenças mitocondriais" foi formado na medicina no final do século XX devido a doenças hereditárias descobertas pouco antes, cujos principais fatores etiopatogenéticos são mutações nos genes responsáveis pela síntese de proteínas mitocondriais. Em primeiro lugar, foram estudadas doenças associadas a mutações no DNA mitocondrial descobertas no início da década de 1960. Esse DNA, que tem uma estrutura relativamente simples e se assemelha ao cromossomo circular das bactérias, foi estudado em detalhes. A estrutura primária completa do DNA mitocondrial humano (mitDNA) foi publicada em 1981 e, já no final da década de 1980, foi comprovado o papel principal de suas mutações no desenvolvimento de várias doenças hereditárias. Estes últimos incluem atrofia hereditária do nervo óptico de Leber, síndrome NARP (neuropatia, ataxia, retinite pigmentosa), síndrome MERRF (epilepsia mioclonia com fibras vermelhas "rasgadas" nos músculos esqueléticos), síndrome MELAS (encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica, episódios semelhantes a acidente vascular cerebral) , síndrome de Kearns-Sayre (retinite pigmentosa, oftalmoplegia externa, bloqueio cardíaco, ptose, síndrome cerebelar), síndrome de Pearson (lesão da medula óssea, disfunção pancreática e hepática), etc. O número de descrições dessas doenças aumenta a cada ano. De acordo com os dados mais recentes, a frequência cumulativa de doenças hereditárias associadas a mutações no mitDNA chega a 1:5000 pessoas na população geral.
Em menor grau, foram estudados defeitos mitocondriais hereditários associados a danos no genoma nuclear. Até hoje, relativamente poucos deles são conhecidos (várias formas de miopatias infantis, doenças de Alpers, Ley, Barth, Menkes, síndromes de deficiência de carnitina, algumas enzimas do ciclo de Krebs e a cadeia respiratória das mitocôndrias). Pode-se supor que seu número deve ser muito maior, uma vez que os genes que codificam a informação de 98% das proteínas mitocondriais estão localizados no núcleo.
Em geral, pode-se dizer que o estudo das doenças causadas por distúrbios hereditários das funções mitocondriais fez uma espécie de revolução nas idéias modernas sobre os aspectos médicos do metabolismo energético humano. Além da contribuição à patologia teórica e à sistemática médica, uma das principais conquistas da "mitocondriologia" médica foi a criação de um kit de ferramentas de diagnóstico eficaz (critérios clínicos, bioquímicos, morfológicos e genéticos moleculares para insuficiência mitocondrial polissistêmica), que possibilitou avaliar distúrbios polissistêmicos do metabolismo energético celular.
Quanto à psiquiatria, já na década de 30 do século XX, foram obtidos dados de que em pacientes com esquizofrenia, após o exercício, o nível de ácido lático aumenta acentuadamente. Mais tarde, na forma de uma suposição científica formalizada, surgiu o postulado de que alguns mecanismos reguladores de troca de energia são responsáveis pela falta de "energia mental" nesta doença. No entanto, por muito tempo tais suposições foram percebidas como, para dizer o mínimo, "pouco promissoras do ponto de vista científico". Em 1965, S. Kety escreveu: "É difícil imaginar que um defeito generalizado no metabolismo energético - um processo que é fundamental para todas as células do corpo - possa ser responsável pelas características altamente especializadas da esquizofrenia". No entanto, a situação mudou nos próximos 40 anos. Os sucessos da "medicina mitocondrial" foram tão convincentes que começaram a atrair a atenção de um círculo mais amplo de médicos, incluindo psiquiatras. O resultado do crescimento consistente do número de estudos relevantes foi resumido no trabalho de A. Gardner e R. Boles "A 'psiquiatria mitocondrial' tem futuro?" . A forma interrogativa do postulado incluída no título carregava um tom de modéstia exagerada. A quantidade de informações fornecidas no artigo era tão grande, e a lógica dos autores era tão impecável que não havia mais dúvidas sobre as perspectivas da "psiquiatria mitocondrial".
Até o momento, existem vários grupos de evidências para o envolvimento de distúrbios nos processos energéticos na patogênese da doença mental. Cada um dos grupos de evidências é discutido a seguir.
Transtornos mentais em doenças mitocondriais
As diferenças no limiar de sensibilidade dos tecidos à produção insuficiente de ATP deixam uma marca significativa no quadro clínico das doenças mitocondriais. A este respeito, o tecido nervoso é principalmente de interesse como o mais dependente de energia. De 40 a 60% da energia do ATP nos neurônios é gasto na manutenção do gradiente de íons em sua camada externa e na transmissão do impulso nervoso. Portanto, as disfunções do sistema nervoso central nas "doenças mitocondriais" clássicas são de suma importância e dão razão para chamar o principal complexo de sintomas de "encefalomiopatias mitocondriais". Clinicamente, distúrbios cerebrais como retardo mental, convulsões e episódios semelhantes a derrames vieram à tona. A gravidade dessas formas de patologia em combinação com distúrbios somáticos graves pode ser tão grande que outros distúrbios mais leves associados, em particular, a alterações de personalidade ou emocionais, permanecem nas sombras.
O acúmulo de informações sobre transtornos mentais em doenças mitocondriais começou a ocorrer muito mais tarde em comparação com os transtornos acima. No entanto, agora há uma quantidade suficiente de evidências para sua existência. Transtornos afetivos depressivos e bipolares, alucinações e alterações de personalidade foram descritos na síndrome de Kearns-Sayre, síndrome MELAS, oftalmoplegia externa progressiva crônica e neuropatia óptica hereditária de Leber.
Muitas vezes o desenvolvimento de sinais clássicos doença mitocondrial precedido por transtornos mentais moderadamente graves. Portanto, os pacientes podem inicialmente ser observados por psiquiatras. Nestes casos, outros sintomas da doença mitocondrial (fotofobia, vertigem, fadiga, fraqueza muscular, etc.) são por vezes considerados como distúrbios psicossomáticos. O conhecido pesquisador de patologia mitocondrial P. Chinnery, em um artigo escrito em conjunto com D. Turnbull, destaca: “As complicações psiquiátricas acompanham constantemente a doença mitocondrial. Costumam assumir a forma de depressão reativa... Temos observado repetidamente casos de depressão grave e tentativas de suicídio antes mesmo (grifo do autor do artigo) de estabelecer o diagnóstico.
As dificuldades em estabelecer o verdadeiro papel dos transtornos mentais nas doenças em questão também estão associadas ao fato de que os sintomas e síndromes psiquiátricos podem ser considerados em alguns casos como reação a uma situação difícil, em outros como consequência de lesão cerebral orgânica (em neste último caso, o termo "psiquiatria" em geral não é usado).
Com base nos materiais de várias revisões, aqui está uma lista de transtornos mentais descritos em pacientes com formas comprovadas de doenças mitocondriais 1 . Essas violações podem ser divididas em três grupos. I. Transtornos psicóticos - alucinações (auditivas e visuais), sintomas de esquizofrenia e estados semelhantes à esquizofrenia, delírio. Em alguns casos, esses distúrbios seguem o comprometimento cognitivo progressivo. II. Transtornos afetivos e de ansiedade - estados depressivos bipolares e unipolares (são descritos com mais frequência), estados de pânico, fobias. III. Comprometimento cognitivo na forma de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade. Esta síndrome tem sido descrita não apenas em pacientes diagnosticados com uma doença "mitocondrial", mas também em seus familiares. Em particular, é descrito um caso em que uma doença baseada na deleção de um par de nucleotídeos do mitDNA na região do gene de RNA de transferência se manifestou pela primeira vez nos anos escolares de um menino na forma de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade. A progressão da encefalomiopatia mitocondrial levou à morte deste paciente aos 23 anos de idade. 4. Distúrbios de personalidade. Tais distúrbios foram descritos em vários casos com diagnósticos confirmados por estudos genéticos moleculares. Como regra, os transtornos de personalidade se desenvolvem após o comprometimento cognitivo. Um caso de autismo em um paciente com uma mutação pontual no mitDNA na região do gene do RNA de transferência é descrito.
Características comuns características de doenças mitocondriais e psiquiátricas
Estamos falando de uma certa semelhança clínica de algumas doenças mentais e síndromes mitocondriais, bem como tipos comuns de sua herança.
Em primeiro lugar, chamam a atenção os dados sobre a prevalência de casos de herança materna de certas doenças mentais, em particular as perturbações bipolares. Tal herança não pode ser explicada em termos de mecanismos autossômicos, e o número igual de homens e mulheres entre os pacientes com transtorno bipolar torna improvável que a herança ligada ao X seja possível neste caso. A explicação mais adequada para isso pode ser o conceito de transmissão de informações hereditárias através do mitDNA. Há também uma tendência à herança materna em pacientes com esquizofrenia. É verdade que, a esse respeito, há uma explicação alternativa utilizada em nosso contexto: supõe-se que essa tendência possa ser devido a condições desiguais para pacientes de sexos diferentes na busca de um parceiro.
Uma confirmação indireta da conexão entre mitocondrial e algumas doenças mentais é também uma tendência à ciclicidade de suas manifestações clínicas. Com doenças como o transtorno bipolar, isso é do conhecimento geral. No entanto, dados sobre ritmos ultra, circadianos e sazonais de manifestações clínicas de estados disenergéticos estão começando a se acumular também na mitocondria. Essa característica até determinou o nome de uma de suas citopatias mitocondriais nosológicas - "síndrome do vômito cíclico".
Finalmente, a semelhança considerada dos dois grupos de doenças aparece em seus sinais somáticos acompanhantes. Sintomas psicossomáticos bem conhecidos pelos psiquiatras, como deficiência auditiva, dores musculares, fadiga, enxaquecas, síndrome do intestino irritável, são constantemente descritos no complexo sintomático das doenças mitocondriais. Como A. Gardner e R. Boles escrevem, “se a disfunção mitocondrial é um dos fatores de risco para o desenvolvimento de certas doenças psiquiátricas, esses sintomas somáticos comórbidos podem ser o resultado de disfunção mitocondrial e não uma manifestação de “sofrimento comunicativo”, “ padrão hipocondrial” ou “aquisição secundária” (“ganho secundário”)”. Às vezes, esses termos são usados para se referir ao fenômeno da somatização dos transtornos mentais.
Em conclusão, destacamos mais uma semelhança: o aumento da densidade da substância branca determinada por ressonância magnética é observado não apenas nos transtornos afetivos bipolares e na depressão maior de início tardio, mas também nos casos de alterações isquêmicas nas encefalopatias mitocondriais.
Sinais de disfunção mitocondrial na doença mental
Esquizofrenia
Como mencionado acima, a menção de sinais de acidose láctica e algumas outras alterações bioquímicas, indicando uma violação do metabolismo energético na esquizofrenia, começaram a aparecer a partir dos anos 30 do século XX. Mas só a partir da década de 1990, o número de trabalhos relevantes começou a crescer de forma especialmente notável, e o nível metodológico da pesquisa laboratorial também aumentou, o que se refletiu em várias publicações de revisão.
Com base em trabalhos publicados, D. Ben-Shachar e D. Laifenfeld dividiram todos os sinais de distúrbios mitocondriais na esquizofrenia em três grupos: 1) distúrbios morfológicos das mitocôndrias; 2) sinais de violação do sistema de fosforilação oxidativa; 3) distúrbios na expressão de genes responsáveis por proteínas mitocondriais. Essa divisão pode ser apoiada por exemplos de outros trabalhos.
A autópsia do tecido cerebral de pacientes com esquizofrenia L. Kung e R. Roberts revelou uma diminuição no número de mitocôndrias no córtex frontal, núcleo caudado e putâmen. Ao mesmo tempo, notou-se que era menos pronunciado em pacientes tratados com antipsicóticos e, portanto, os autores consideraram possível falar sobre a normalização dos processos mitocondriais no cérebro sob a influência da terapia antipsicótica. Isso dá razão para mencionar o artigo de N.S. Kolomeets e N.A. Uranova sobre hiperplasia mitocondrial em terminais axônicos pré-sinápticos na área de substância negra na esquizofrenia.
L. Cavelier et ai. , examinando o material de autópsia do cérebro de pacientes com esquizofrenia, revelou uma diminuição da atividade do complexo IV da cadeia respiratória no núcleo caudado.
Esses resultados nos permitiram sugerir um papel primário ou secundário da disfunção mitocondrial na patogênese da esquizofrenia. No entanto, o material de autópsia estudado foi relacionado a pacientes tratados com antipsicóticos e, naturalmente, distúrbios mitocondriais foram associados à exposição aos medicamentos. Observe que tais suposições, muitas vezes não infundadas, acompanham toda a história da descoberta das alterações mitocondriais em vários corpos e sistemas em doenças mentais e outras. Com relação à possível influência dos próprios neurolépticos, deve-se lembrar que a tendência à acidose láctica em pacientes com esquizofrenia foi descoberta já em 1932, quase 20 anos antes de seu aparecimento.
Uma diminuição na atividade de vários componentes da cadeia respiratória foi encontrada no córtex frontal e temporal, bem como nos gânglios da base do cérebro e outros elementos teciduais - plaquetas e linfócitos em pacientes com esquizofrenia. Isso tornou possível falar sobre a natureza polissistêmica da insuficiência mitocondrial. S. Whatley et ai. , em particular, mostraram que no córtex frontal a atividade do complexo IV diminui, no córtex temporal - complexos I, III e IV; nos gânglios da base - complexos I e III, não foram encontradas alterações no cerebelo. Deve-se notar que a atividade da enzima intramitocondrial, citrato sintase, correspondeu aos valores de controle em todas as áreas estudadas, o que deu motivos para falar sobre a especificidade dos resultados obtidos para a esquizofrenia.
Além dos estudos considerados, pode-se citar o trabalho realizado em 1999-2000. o trabalho de J. Prince et al. que estudaram a atividade de complexos respiratórios em diferentes partes do cérebro de pacientes com esquizofrenia. Esses autores não encontraram sinais de alteração na atividade do complexo I, mas a atividade do complexo IV estava reduzida no núcleo caudado. Ao mesmo tempo, este último, assim como a atividade do complexo II, aumentou na concha e no núcleo accumbens. Além disso, um aumento na atividade do complexo IV na concha correlacionou-se significativamente com a gravidade da disfunção emocional e cognitiva, mas não com o grau de distúrbios motores.
Deve-se notar que os autores da maioria dos trabalhos citados acima atribuíram os sinais de distúrbios do metabolismo energético aos efeitos dos neurolépticos. Em 2002, dados muito interessantes a esse respeito foram publicados por A. Gardner et al. sobre enzimas mitocondriais e produção de ATP em espécimes de biópsia muscular de pacientes com esquizofrenia tratados com antipsicóticos e não tratados com eles. Eles descobriram que uma diminuição na atividade das enzimas mitocondriais e na produção de ATP foi encontrada em 6 de 8 pacientes que não receberam antipsicóticos, e um aumento na produção de ATP foi encontrado em pacientes em terapia antipsicótica. Esses dados até certo ponto confirmaram as conclusões anteriores feitas por L. Kung e R. Roberts.
Em 2002, foram publicados os resultados de outro trabalho notável. Estudou a atividade do complexo I da cadeia respiratória nas plaquetas de 113 pacientes com esquizofrenia em comparação com 37 saudáveis. Os pacientes foram divididos em três grupos: grupo 1 - com episódio psicótico agudo, grupo 2 - com forma crônica ativa e grupo 3 - com esquizofrenia residual. Os resultados mostraram que a atividade do complexo I foi significativamente aumentada em comparação com o controle nos pacientes dos grupos 1 e 2 e diminuída nos pacientes do grupo 3. Além disso, foi encontrada uma correlação significativa entre os parâmetros bioquímicos obtidos e a gravidade dos sintomas clínicos de a doença. Alterações semelhantes foram obtidas no estudo de subunidades de flavoproteínas do complexo I no mesmo material de RNA e proteína. Os resultados deste estudo, portanto, não apenas confirmaram a alta probabilidade de falha mitocondrial multissistêmica na esquizofrenia, mas também permitiram que os autores recomendassem métodos laboratoriais apropriados para o monitoramento da doença.
Após 2 anos em 2004, D. Ben-Shachar et al. publicaram dados interessantes sobre o efeito da dopamina na cadeia respiratória das mitocôndrias, que desempenha um papel significativo na patogênese da esquizofrenia. Verificou-se que a dopamina pode inibir a atividade do complexo I e a produção de ATP. Ao mesmo tempo, a atividade dos complexos IV e V não muda. Descobriu-se que, ao contrário da dopamina, a norepinefrina e a serotonina não afetam a produção de ATP.
Destaca-se a ênfase dada nos trabalhos acima na disfunção do complexo I da cadeia respiratória mitocondrial. Esse tipo de alteração pode refletir distúrbios relativamente moderados na atividade mitocondrial, que são mais significativos do ponto de vista da regulação funcional do metabolismo energético do que quedas brutas (quase letais para a célula) na atividade da citocromo oxidase.
Detenhamo-nos agora brevemente no aspecto genético da patologia mitocondrial na esquizofrenia.
Em 1995-1997 L. Cavelier et ai. verificou-se que o nível de "deleção normal" do mitDNA (a deleção mais comum de 4.977 pares de bases, afetando os genes das subunidades I, IV e dos complexos V e subjacente a várias doenças mitocondriais graves, como a síndrome de Kearns-Sayre, etc. ) não se altera no material de autópsia do cérebro de pacientes com esquizofrenia, não se acumula com a idade e não se correlaciona com a atividade alterada da citocromo oxidase. Ao sequenciar o genoma mitocondrial em pacientes com esquizofrenia, os pesquisadores desse grupo mostraram a presença de um polimorfismo do gene citocromo b diferente do controle.
Nesses anos, também foi publicada uma série de trabalhos do grupo R. Marchbanks et al. que estudaram a expressão de RNA nuclear e mitocondrial no córtex frontal em casos de esquizofrenia. Eles descobriram que todas as sequências aumentadas do controle estavam relacionadas a genes mitocondriais. Foi significativamente aumentada, em particular, a expressão do gene mitocondrial da 2ª subunidade da citocromo oxidase. Quatro outros genes foram relacionados ao RNA ribossômico mitocondrial.
Pesquisadores japoneses, examinando 300 casos de esquizofrenia, não encontraram sinais da mutação 3243AG (que causa uma violação no complexo I na síndrome MELAS). Não foi encontrado aumento da frequência de mutação nos genes mitocondriais da 2ª subunidade do complexo I, citocromo be ribossomos mitocondriais na esquizofrenia no trabalho de K. Gentry e V. Nimgaonkar.
R. Marchbanks et al. encontraram uma mutação no par de 12.027 nucleotídeos do mitDNA (gene da 4ª subunidade do complexo I), que estava presente em pacientes do sexo masculino com esquizofrenia e que não estava em mulheres.
A caracterização de três genes nucleares do complexo I foi estudada no córtex pré-frontal e visual de pacientes com esquizofrenia por R. Karry et al. . Eles descobriram que a transcrição e tradução de algumas subunidades foi reduzida no córtex pré-frontal e aumentada no córtex visual (os autores interpretaram esses dados de acordo com o conceito de "hipofrontalidade" na esquizofrenia). No estudo de genes (incluindo genes para proteínas mitocondriais) no tecido hipocampal de pacientes com esquizofrenia tratados com antipsicóticos, não foram encontradas alterações.
Os pesquisadores japoneses K. Iwamoto et al. , estudando as alterações nos genes responsáveis pela informação hereditária das proteínas mitocondriais no córtex pré-frontal na esquizofrenia em conexão com o tratamento com antipsicóticos, obtiveram evidências a favor dos efeitos das drogas no metabolismo energético celular.
Os resultados acima podem ser complementados por dados de estudos intravitais, que foram revisados por W. Katon et al. : ao estudar a distribuição do isótopo de fósforo 31P usando espectroscopia de ressonância magnética, foi revelada uma diminuição no nível de síntese de ATP nos gânglios da base e no lobo temporal do cérebro de pacientes com esquizofrenia.
Depressão e Transtornos Afetivos Bipolares
Os pesquisadores japoneses T. Kato et al. a espectroscopia de ressonância magnética revelou uma diminuição do pH intracelular e do nível de fosfocreatina no lobo frontal do cérebro em pacientes com transtorno bipolar, incluindo aqueles que não receberam tratamento. Os mesmos autores revelaram uma diminuição do nível de fosfocreatina no lobo temporal em pacientes resistentes à terapia com lítio. Outros autores encontraram diminuição dos níveis de ATP no lobo frontal e nos gânglios da base de pacientes com depressão maior. Observe que sinais semelhantes foram observados em pacientes com algumas doenças mitocondriais.
No que diz respeito aos dados genéticos moleculares, deve-se notar imediatamente que os resultados de vários estudos indicam a ausência de evidências para o envolvimento de deleções de mitDNA no desenvolvimento de transtornos de humor.
Vários estudos de polimorfismo do mitDNA, além do próprio fato da diferença de seus haplótipos em pacientes com transtorno bipolar e aqueles examinados do grupo controle, revelaram algumas mutações características do primeiro, em particular, nas posições 5178 e 10398 - ambas as posições estão na zona dos genes do complexo I.
Há relatos da presença de mutações nos genes do complexo I, não só nos mitocondriais, mas também nos nucleares. Assim, em culturas de células linfoblastóides obtidas de pacientes com transtorno bipolar, foi encontrada uma mutação no gene NDUFV2, localizado no cromossomo 18 (18p11), e que codifica uma das subunidades do complexo I. O sequenciamento do MitDNA de pacientes com transtorno bipolar revelou uma mutação característica na posição 3644 do gene da subunidade ND1, que também pertence ao complexo I. Um aumento no nível de tradução (mas não transcrição) foi encontrado para algumas subunidades do complexo I no córtex visual de pacientes com transtorno bipolar. Entre outros estudos, citaremos dois estudos nos quais os genes da cadeia respiratória foram investigados e seus distúrbios genéticos moleculares foram encontrados no córtex pré-frontal e hipocampo de pacientes com transtorno bipolar. Em um dos trabalhos de A. Gardner et al. em pacientes com depressão maior, foram revelados vários distúrbios das enzimas mitocondriais e uma diminuição no nível de produção de ATP no tecido muscular esquelético, enquanto uma correlação significativa foi encontrada entre o grau de diminuição na produção de ATP e manifestações clínicas distúrbio mental.
Outros transtornos mentais
Há pouca pesquisa sobre disfunção mitocondrial em outros transtornos psiquiátricos. Alguns deles foram mencionados nas seções anteriores da revisão. Aqui, mencionamos especificamente o trabalho de P. Filipek et al. , que descreveu 2 crianças com autismo e uma mutação no cromossomo 15, na região 15q11-q13. Ambas as crianças apresentavam atraso motor moderado, letargia, hipotensão grave, acidose lática, diminuição da atividade do complexo III e hiperproliferação mitocondrial nas fibras musculares. Este trabalho se destaca pelo fato de ter sido o primeiro a descrever distúrbios mitocondriais no complexo de sintomas de uma doença etiologicamente associada a uma região específica do genoma.
Dados genealógicos sobre o possível papel dos distúrbios mitocondriais na patogênese da doença mental
Acima, já mencionamos tal característica de uma série de doenças mentais como o aumento da frequência de casos de herança materna, o que pode indicar indiretamente o envolvimento da patologia mitocondrial em sua patogênese. No entanto, há evidências mais convincentes para este último na literatura.
Em 2000, foram publicados os dados obtidos por F. McMahon et al. que sequenciaram todo o genoma mitocondrial em 9 probandos não relacionados, todos provenientes de uma família extensa com transmissão materna de transtorno bipolar. Não houve diferenças óbvias nos haplótipos em comparação com as famílias de controle. No entanto, para algumas posições do mitDNA (709, 1888, 10398 e 10463) foi encontrada uma desproporção entre pessoas doentes e saudáveis. Ao mesmo tempo, podemos notar a coincidência dos dados da posição 10398 com os dados já citados de autores japoneses, que sugeriram que o polimorfismo do mitDNA 10398A é um fator de risco para o desenvolvimento de transtornos bipolares.
A prova genealógica mais significativa do papel das disfunções mitocondriais no desenvolvimento dos transtornos mentais é o fato de pacientes com doenças mitocondriais clássicas terem parentes (mais frequentemente do lado materno) com transtornos mentais moderados. A ansiedade e a depressão são frequentemente mencionadas entre esses transtornos. Assim, no trabalho de J. Shoffner et al. verificou-se que a gravidade da depressão em mães de pacientes "mitocondriais" é 3 vezes maior do que no grupo controle.
Destaca-se o trabalho de B. Burnet et al. que realizaram uma pesquisa anônima de pacientes com doenças mitocondriais, bem como seus familiares, por 12 meses. Entre as questões estavam relacionadas ao estado de saúde dos pais e parentes próximos dos pacientes (na linha paterna e materna). Assim, foram estudadas 55 famílias (Grupo 1) com suspeita materna e 111 famílias (Grupo 2) com suspeita de herança não materna de doença mitocondrial. Como resultado, familiares de pacientes do lado materno, comparados com o lado paterno, apresentaram maior frequência de diversas patologias. Entre eles, junto com enxaquecas e síndrome do intestino irritável, estava a depressão. No grupo 1, disfunções intestinais, enxaqueca e depressão foram observadas em maior percentual de mães das famílias pesquisadas - 60, 54 e 51%, respectivamente; no 2º grupo - em 16, 26 e 12%, respectivamente (p<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.
Aspectos farmacológicos da patologia mitocondrial na doença mental
Efeito de drogas usadas em psiquiatria na função mitocondrial
Nas seções anteriores da revisão, já tocamos brevemente em questões de terapia. Em particular, foi discutida a questão do possível efeito dos antipsicóticos nas funções mitocondriais. Verificou-se que a clorpromazina e outros derivados da fenotiazina, bem como os antidepressivos tricíclicos, podem afetar o metabolismo energético no tecido cerebral: podem reduzir o nível de fosforilação oxidativa em certas áreas do cérebro, podem desacoplar oxidação e fosforilação, reduzir a atividade de complexo I e ATPase, diminuem o nível de utilização de ATP. No entanto, a interpretação dos fatos nesta área requer muito cuidado. Assim, o desacoplamento da oxidação e fosforilação sob a influência de neurolépticos não foi observado de forma alguma em todas as áreas do cérebro (não é determinado no córtex, tálamo e núcleo caudado). Além disso, existem dados experimentais sobre a estimulação da respiração mitocondrial por neurolépticos. Nas seções anteriores da revisão, também apresentamos trabalhos que atestam o efeito positivo dos antipsicóticos na função mitocondrial.
A carbamazepina e o valproato são conhecidos por sua capacidade de suprimir a função mitocondrial. A carbamazepina leva a um aumento no nível de lactato no cérebro, e o valproato é capaz de inibir os processos de fosforilação oxidativa. O mesmo tipo de efeito (embora apenas em altas doses) foi revelado em um estudo experimental de inibidores da recaptação de serotonina.
O lítio, amplamente utilizado no tratamento de transtornos bipolares, também, aparentemente, pode ter um efeito positivo nos processos do metabolismo energético celular. Ele compete com os íons de sódio, participando da regulação das bombas de cálcio nas mitocôndrias. A. Gardner e R. Boles em sua revisão citam T. Gunter, um conhecido especialista em metabolismo mitocondrial do cálcio, que acredita que o lítio "pode afetar a taxa na qual esse sistema se adapta a diferentes condições e diferentes necessidades de ATP". Além disso, o lítio é hipotetizado para reduzir a ativação da cascata apoptótica.
A. Gardner e R. Boles citam na revisão acima muitas evidências clínicas indiretas do efeito positivo das drogas psicotrópicas sobre os sintomas, presumivelmente dependentes de processos desenergéticos. Assim, a administração intravenosa de clorpromazina e outros antipsicóticos reduz a enxaqueca. A eficácia dos antidepressivos tricíclicos no tratamento da enxaqueca, síndrome do vômito cíclico e síndrome do intestino irritável é bem conhecida. A carbamazepina e o valproato são usados no tratamento da neuralgia e outras síndromes dolorosas, incluindo enxaqueca. Os inibidores de recaptação de lítio e serotonina também são eficazes no tratamento da enxaqueca.
Analisando as informações bastante contraditórias dadas acima, podemos concluir que as drogas psicotrópicas são, sem dúvida, capazes de influenciar os processos de troca de energia cerebral e atividade mitocondrial. Além disso, essa influência não é exclusivamente estimulante ou inibitória, mas sim “reguladora”. Ao mesmo tempo, pode ser diferente em neurônios de diferentes partes do cérebro.
O exposto sugere que a falta de energia no cérebro, talvez, diga respeito principalmente a áreas especialmente afetadas pelo processo patológico.
A eficácia das drogas energotrópicas nos transtornos mentais
No aspecto do problema em consideração, é importante obter evidências de diminuição ou desaparecimento dos componentes psicopatológicos das síndromes mitocondriais.
Nesse aspecto, a mensagem de T. Suzuki et al., merece atenção em primeiro lugar. sobre um paciente com transtornos do tipo esquizofrenia no contexto da síndrome MELAS. Após a aplicação de coenzima Q10 e ácido nicotínico, o mutismo do paciente desapareceu por vários dias. Há também um trabalho que relata o sucesso do dicloroacetato (muitas vezes usado na "medicina mitocondrial" para reduzir os níveis de lactato) em um homem de 19 anos com síndrome MELAS, em relação ao efeito no quadro de delirium com alucinações.
A literatura também contém uma descrição da história de um paciente com síndrome MELAS com uma mutação pontual detectada 3243 mitDNA. Este paciente desenvolveu psicose com alucinações auditivas e delírios de perseguição, que foi controlado em uma semana com baixas doses de haloperidol. No entanto, posteriormente desenvolveu mutismo e embotamento afetivo, que não respondeu ao tratamento com haloperidol, mas desapareceu após tratamento por um mês com idebenona (análogo sintético da coenzima Q10) na dose de 160 mg/dia. Em outro paciente com síndrome MELAS, a coenzima Q10 na dose de 70 mg/dia ajudou a lidar com mania de perseguição e comportamento agressivo. O sucesso do uso da coenzima Q10 no tratamento da síndrome MELAS também foi afirmado no trabalho: estamos falando de um paciente que não só preveniu episódios tipo AVC, mas também interrompeu dores de cabeça, zumbidos e episódios psicóticos.
Há também relatos sobre a eficácia da terapia com trópicos energéticos em pacientes com doença mental. Assim, foi descrito um paciente de 23 anos com depressão resistente ao tratamento, cuja gravidade diminuiu significativamente após 2 meses de uso de coenzima Q10 na dose de 90 mg por dia. Um caso semelhante é descrito no trabalho. O uso da carnitina em combinação com cofatores do metabolismo energético mostrou-se eficaz no tratamento do autismo.
Assim, na literatura moderna há alguma evidência de um papel significativo dos distúrbios mitocondriais na patogênese dos transtornos mentais. Observe que nesta revisão não nos detivemos nas doenças neurodegenerativas dos idosos, para a maioria das quais a importância dos distúrbios mitocondriais já foi comprovada, e sua consideração requer uma publicação separada.
Com base nos dados acima, pode-se argumentar que surgiu a necessidade de combinar os esforços de psiquiatras e especialistas que lidam com doenças mitocondriais, visando tanto estudar as bases disenergéticas dos distúrbios de atividade nervosa superior, quanto analisar as manifestações psicopatológicas de doenças associadas a distúrbios do metabolismo energético celular. Nesse aspecto, tanto novas abordagens diagnósticas (clínicas e laboratoriais) quanto o desenvolvimento de novos métodos de tratamento requerem atenção.
1 Deve-se notar que, entre as descrições correspondentes, um grande lugar é ocupado por casos com uma mutação mitDNA 3243AG detectada, uma causa geralmente reconhecida do desenvolvimento da síndrome MELAS.
Literatura