أمثلة بدون الطلائعيات الميتوكوندريا وأسباب الخسارة. أمراض الميتوكوندريا
السمات المهمة لنوع الميتوكوندريا من وراثة علم الأمراض هي: -وجود علم الأمراض في جميع أطفال الأم المريضة ؛ – ولادة أطفال أصحاء من أب مريض وأم سليمة. يتم تفسير هذه الميزات من خلال حقيقة أن الميتوكوندريا موروثة فقط من الأم. نسبة جينوم الميتوكوندريا الأبوي في اللاقحة هي DNA من 0 إلى 4 ميتوكوندريا ، وجينوم الأم هو DNA من حوالي 2500 ميتوكوندريا. بالإضافة إلى ذلك ، بعد الإخصاب ، يتم حظر تكاثر الحمض النووي الأبوي.
تم الآن تسلسل جينوم الميتوكوندريا. يحتوي على 16،569 زوجًا أساسيًا ويشفر اثنين من RNAs الريبوسوم (12S و 16S) ، و 22 RNAs نقل ، و 13 بولي ببتيد. – الوحدات الفرعية للمجمعات الأنزيمية من الفسفرة المؤكسدة. يتم ترميز 66 وحدة فرعية أخرى من سلسلة الجهاز التنفسي في النواة.
أمثلة على الأمراضمع نوع وراثي من الميتوكوندريا (أمراض الميتوكوندريا): ضمور العصب البصري ليبر، المتلازمات لي(اعتلال عضلة الدماغ بالميتوكوندريا) ، MERRF (الصرع الرمعي العضلي) ، تمدد عضلة القلب العائلي. نسب مريض مصاب بنوع ميتوكوندريا من وراثة علم الأمراض (ضمور العصب البصري ليبر)في أربعة أجيال يظهر في الشكل. 4-13.
التثبيت أدخل ملف "PF Fig 04 13 النسب مع نوع الميتوكوندريا وراثة المرض"
أرز.4–13 .النسب مع نوع الميتوكوندريا وراثة المرض. دائرة - جنس أنثى ، مربع - جنس ذكر ، دائرة مظلمة و / أو مربع - مريض.
أمثلة على الأمراض أحادية الجين الأكثر شيوعًا في الممارسة السريرية
بيلة فينيل كيتون
جميع أشكال بيلة الفينيل كيتون ناتجة عن نقص في عدد من الإنزيمات. يتم نسخ جيناتهم في خلايا الكبد ويتم توريثها بطريقة وراثية متنحية. يحدث الشكل الأكثر شيوعًا من بيلة الفينيل كيتون مع طفرات في جين فينيل ألانين 4-مونوكسيجيناز (فينيل ألانين 4-هيدروكسيلاز ، فينيل ألانيناز). أكثر أنواع الطفرات شيوعًا – بدائل النوكليوتيدات المفردة (الطفرات الخاطئة والطفرات غير المنطقية والطفرات في مواقع التضفير). الرابط الرئيسي الممرض من بيلة الفينيل كيتون – فرط فينيل ألانين الدم مع تراكم في أنسجة المنتجات الأيضية السامة (فينيل بيروفيك ، فينيل أسيتيك ، فينيلاكتيك وأحماض كيتو أخرى). وهذا يؤدي إلى تلف الجهاز العصبي المركزي ، واختلال وظائف الكبد ، واستقلاب البروتين ، والبروتينات الدهنية والسكرية ، وأيض الهرمونات.
يظهر بيلة الفينيل كيتون: زيادة الإثارة وفرط التوتر العضلي ، فرط المنعكسات والتشنجات ، علامات التهاب الجلد التحسسي ، نقص تصبغ الجلد ، الشعر ، قزحية العين. رائحة "الفأر" للبول والعرق تؤخر النمو الحركي النفسي. يصاب الأطفال غير المعالجين بصغر الرأس والتخلف العقلي. هذا اسم آخر للمرض. – فينيل بيروفات أوليجوفرينيا.
علاج بيلة الفينيل كيتونيتم إجراؤه بمساعدة العلاج الغذائي (باستثناء أو نقص محتوى الفينيل ألانين في الطعام). يجب مراعاة النظام الغذائي منذ لحظة التشخيص (اليوم الأول بعد الولادة) ويجب مراقبة محتوى الفينيل ألانين في الدم لمدة 8-10 سنوات على الأقل. (انظر مقالة الهيموفيليا في ملحق مسرد المصطلحات)
متلازمة مارفانا
تردد المتلازمة مارفانافي حدود 1: 10000-15000. المتلازمة موروثة بطريقة وراثية سائدة. سبب المتلازمة – طفرة جينية الفيبريلين ( FBN1). تم تحديد ما يقرب من 70 طفرة لهذا الجين (معظمها من النوع الخطأ). طفرات exons مختلفة من الجين FBN1يسبب تغيرات مختلفة في النمط الظاهري ، من واضح بشكل معتدل (تحت الإكلينيكي) إلى شديد.
تظهر متلازمة مارفانتلف عام للنسيج الضام (حيث يتم تمثيل الفيبريلين على نطاق واسع في مصفوفة النسيج الضام للجلد والرئتين والأوعية الدموية والكلى والعضلات والغضاريف والأوتار والأربطة) ؛ تلف الهيكل العظمي ، القامة الطويلة ، الأطراف الطويلة بشكل غير متناسب ، عنكبوت الأصابع ، آفات الجهاز القلبي الوعائي ، تقشير تمدد الأوعية الدموية الأبهري ، تدلي الصمام التاجي ، تلف العين: خلع أو خلع في العدسة ، ارتعاش في القزحية.
اعتلالات الهيموغلوبين S.
اعتلال الهيموغلوبين S (الوراثة المتنحية الجسدية) شائع في بلدان ما يسمى حزام الملاريا في الأرض. هذا يرجع إلى حقيقة أن HbS متغايرة الزيجوت مقاومة للملاريا الاستوائية. على وجه الخصوص ، حوامل HbS شائعة في منطقة القوقاز وآسيا الوسطى ؛ في روسيا ، لوحظ الحد الأقصى لتكرار ناقلات HbS متغايرة الزيجوت في داغستان.
سبب HbS هو استبدال قاعدة واحدة في 6 ‑ م ثلاثة توائم (طفرة خطأ) ‑ سلاسل غلوبين. ينتج عن هذا استبدال حمض الجلوتاميك بالفالين. هذا الهيموغلوبين له قابلية ذوبان منخفضة للغاية. تتشكل التكتيكات البلورية داخل الخلايا من HbS. يعطون كريات الدم الحمراء شكل المنجل. ومن هنا اسم المرض – "فقر الدم المنجلي".
تعتبر ناقلات HbS غير المتجانسة بصحة جيدة في ظل الظروف العادية ، ولكن مع انخفاض pO 2 (عمل القيسون ، وظروف الارتفاع العالي ، وما إلى ذلك) أو نقص الأكسجة (التشوهات الخلقية القلبية ، والفشل التنفسي ، والتخدير لفترات طويلة ، وما إلى ذلك) ، يتطور فقر الدم الانحلالي.
يعاني متماثل الزيجوت من فقر الدم الانحلالي الحاد من 4 إلى 6 ‑ عمره شهر. نتيجة لتجلط الشعيرات الدموية أو الأوردة بواسطة كريات الدم الحمراء المنجلية ، تتطور القرح الغذائية (غالبًا في أسفل الساق) ، وآلام في البطن ، وتلف القلب والعينين. آفات الجهاز العظمي المفصلي ، تضخم الكبد الطحال مميزة.
التليف الكيسي
التليف الكيسي هو آفة متعددة في الغدد الخارجية ، مصحوبة بتراكم وإطلاق إفرازات لزجة. تبلغ نسبة حدوث التليف الكيسي بين الأطفال حديثي الولادة 1: 1500-1: 2000. يعد التليف الكيسي أحد أكثر الأمراض أحادية الجين شيوعًا في أوروبا. يُورث التليف الكيسي بطريقة وراثية متنحية. أكثر من 130 أليلات متحولة معروفة ؛ الطفرة الأكثر شيوعًا – delF508. يؤدي إلى عدم وجود فينيل ألانين في الموضع 508 من الغشاء البروتين التنظيمي. اعتمادًا على نوع الطفرات وتوطينها ، يمكن أن تتعطل وظيفة الجين كليًا أو جزئيًا. في الوقت نفسه ، ينزعج تنظيم نقل Cl - من خلال أغشية الخلايا الظهارية (يتم منع نقل Cl ، ويزيد Na +).
يتميز المرض بإغلاق قنوات الغدد بإفراز لزج ، والذي يتشكل بالتزامن مع زيادة ارتشاف Na + بواسطة خلايا قنوات الغدد الخارجية. في كثير من الأحيان ، تتشكل الخراجات في القنوات ويتطور الالتهاب. في الدورة المزمنة ، يتطور فائض من النسيج الضام (التصلب) في الغدد. في الأطفال حديثي الولادة ، غالبًا ما يتم الكشف عن انسداد الأمعاء (علوص العقي). غالبًا ما يصاب الأطفال بالشكل الرئوي أو الرئوي المعوي من المرض. يتجلى ذلك من خلال التهاب الشعب الهوائية المتكرر ، والالتهاب الرئوي ، وانتفاخ الرئة ، وكذلك اضطرابات الهضم البطني والجداري ، حتى تطور متلازمة سوء الامتصاص (متلازمة سوء الامتصاص). مع المسار الطويل ، يتطور فشل الجهاز التنفسي وتليف الكبد وارتفاع ضغط الدم البابي ، وغالبًا ما يؤدي إلى الوفاة.
الأمراض الوراثية البشرية- بسبب الطفرات المرضية التي تنتقل من جيل إلى جيل. يمكن توطين هذه الطفرات في كل من الكروموسومات الجنسية X أو Y ، وفي الكروموسومات الطبيعية. في الحالة الأولى ، تختلف طبيعة وراثة الأمراض بين الرجال والنساء ، وفي الحالة الثانية ، لن يكون الجنس مهمًا في أنماط وراثة الطفرات الجينية. تنقسم الأمراض الوراثية إلى مجموعتين : الكروموسومات والجينات.
الأمراض الوراثية ، بدورها ، تنقسم إلى أحادي المنشأ ومتعدد العوامل. أصل الأول يعتمد على وجود طفرات في جين معين. يمكن للطفرات أن تعطل البنية أو تزيد أو تنقص المحتوى الكمي للبروتين المشفر بواسطة الجين.
في كثير من الحالات ، لا يُظهر المرضى نشاط البروتين الطافر أو أشكاله المناعية. نتيجة لذلك ، تتعطل عمليات التمثيل الغذائي المقابلة ، والتي بدورها يمكن أن تؤدي إلى تطور أو عمل غير طبيعي لأعضاء وأنظمة مختلفة للمريض. أمراض متعددة العوامل - بسبب العمل المشترك للعوامل البيئية الضارة وعوامل الخطر الوراثية التي تشكل استعدادًا وراثيًا للمرض. تشمل هذه المجموعة من الأمراض الغالبية العظمى من الأمراض البشرية المزمنة التي تصيب القلب والأوعية الدموية والجهاز التنفسي والغدد الصماء وأنظمة أخرى. يمكن أيضًا أن يُعزى عدد من الأمراض المعدية إلى هذه المجموعة من الأمراض ، والتي يتم تحديد الحساسية لها أيضًا في كثير من الحالات وراثيًا.
مع درجة معينة من الشرطية ، يمكن تقسيم الأمراض متعددة العوامل إلى:
التشوهات الخلقية
الأمراض العقلية والعصبية الشائعة
الأمراض الشائعة في منتصف العمر.
CDF ذات طبيعة متعددة العوامل- شق الشفة والحنك ، فتق العمود الفقري ، تضيق البواب ، انعدام الدماغ والفتق القحفي الدماغي ، خلع الورك ، استسقاء الرأس ، المبال التحتاني ، القدم الحنفاء ، الربو القصبي ، السكري ، القرحة الهضمية في المعدة والتهاب الاثني عشر ، التهاب المفاصل الروماتويدي. أمراض وراثية - هذه مجموعة كبيرة من الأمراض الناتجة عن تلف الحمض النووي على مستوى الجينات ، وتستخدم فيما يتعلق بالأمراض أحادية الجين. أمثلة:
بيلة الفينيل كيتون - انتهاك لتحويل فينيل ألانين إلى تيروزين بسبب الانخفاض الحاد في نشاط فينيل ألانين هيدروكسيلاز
Alkaptonuria هو انتهاك لاستقلاب التيروزين بسبب انخفاض نشاط إنزيم homogentisinase وتراكم حمض homotentisic في أنسجة الجسم
المهق الجلدي العيني - بسبب نقص تخليق إنزيم التيروزيناز.
مرض Niemann-Pick - انخفاض نشاط إنزيم sphingomyelinase ، وانحطاط الخلايا العصبية واضطراب الجهاز العصبي
مرض جوشر هو تراكم المبيدات الدماغية في خلايا الجهاز العصبي والشبكي البطاني ، بسبب نقص إنزيم جلوكوسيريبروسيداز.
متلازمة مارفان أصابع العنكبوت ، عنكبوت الأصابع - تلف النسيج الضام بسبب طفرة في الجين المسؤول عن تخليق الفيبريلين.
أمراض الكروموسومات - تشمل الأمراض التي تسببها الطفرات الجينية أو التغيرات الهيكلية في الكروموسومات الفردية. تنجم أمراض الكروموسومات عن طفرات في الخلايا الجرثومية لأحد الوالدين. أمثلة: الأمراض الناتجة عن انتهاك عدد الجسيمات الذاتية للكروموسومات غير الجنسية
متلازمة داون - تثلث الصبغي على الكروموسوم 21 ، وتشمل العلامات: الخرف ، وتأخر النمو ، والمظهر المميز ، والتغيرات في الجلد
متلازمة باتو - تثلث الصبغي على الكروموسوم 13 ، يتميز بتشوهات متعددة ، حماقة ، غالبًا - تعدد الأصابع ، انتهاكات بنية الأعضاء التناسلية ، الصمم ؛ لا يعيش جميع المرضى تقريبًا لمدة عام واحد
متلازمة إدواردز - تثلث الصبغي على الكروموسوم 18 ، الفك السفلي وفتحة الفم صغيرة ، الشقوق الجفنية ضيقة وقصيرة ، الأذنين مشوهة ؛ 60٪ من الأطفال يموتون قبل سن 3 أشهر ، 10٪ فقط يعيشون حتى عام واحد ، والسبب الرئيسي هو توقف التنفس واضطراب القلب.
الأمراض المرتبطة بانتهاك عدد الكروموسومات الجنسية
متلازمة Shereshevsky-Turner - عدم وجود كروموسوم X واحد عند النساء 45 XO بسبب انتهاك الاختلاف في الكروموسومات الجنسية ؛ تشمل العلامات قصر القامة ، والطفولة الجنسية والعقم ، والاضطرابات الجسدية المختلفة لصغر الفك ، والرقبة القصيرة ، وما إلى ذلك.
تعدد الصبغي X- الكروموسوم - يشمل التثلث الصبغي karyoty 47 ، XXX ، الرباعي 48 ، XXXX ، الخماسي 49 ، XXXXX ، هناك انخفاض طفيف في الذكاء ، واحتمال متزايد للإصابة بالذهان والفصام بنوع غير موات للدورة
تعدد الصبغي Y- مثل تعدد الصبغي X- يشمل تثلث الصبغي Karyoty 47 و XYY و tetrasomy 48 و XYYY و pentasomy 49 و XYYYY والمظاهر السريرية مشابهة أيضًا لتعدد الصبغي X
متلازمة كلاينفيلتر - تعدد الصبغي على الكروموسومات X و Y في الأولاد 47 ، XXY ؛ 48 ، XXYY وغيرها ، علامات: نوع الجسم المخصي ، التثدي ، ضعف نمو الشعر على الوجه ، في الإبطين والعانة ، الطفولة الجنسية ، العقم ؛ يتخلف التطور العقلي ، لكن الذكاء في بعض الأحيان طبيعي.
الأمراض التي تسببها تعدد الصبغياتثلاثي الصبغيات ، رباعي الصبغيات ، وما إلى ذلك ؛ السبب هو انتهاك عملية الانقسام الاختزالي بسبب طفرة ، ونتيجة لذلك تتلقى الخلية الجنسية الابنة مجموعة ثنائية الصبغيات 46 من الكروموسومات بدلاً من 23 أحادية الصيغة الصبغية ، أي 69 كروموسومًا عند الرجال ، والنمط النووي 69 ، XYY ، في النساء - 69 ، XXX ؛ تقريبا دائما قاتلة قبل الولادة.
أمراض الميتوكوندريا- مجموعة من الأمراض الوراثية المرتبطة بعيوب في أداء الميتوكوندريا ، مما يؤدي إلى تعطيل وظائف الطاقة في الخلايا حقيقية النواة ، ولا سيما في البشر. ناتج عن عيوب وراثية وتركيبية وكيميائية حيوية في الميتوكوندريا ، مما يؤدي إلى ضعف تنفس الأنسجة. تنتقل فقط من خلال سلالة الأنثى إلى الأطفال من كلا الجنسين ، حيث تنقل الحيوانات المنوية نصف الجينوم النووي إلى البيضة الملقحة ، وتوفر البويضة النصف الثاني من الجينوم والميتوكوندريا.
أمثلة: بالإضافة إلى الشائع نسبيًا اعتلال عضلي الميتوكوندريا ، يجتمع
ميتوكوندريا داء السكرييرافقه الصمم DAD، MIDD،
متلازمة ميلاس هي مزيج يتجلى في سن مبكرة ، وقد يكون ناتجًا عن طفرة في جين MT-TL1 في الميتوكوندريا ، لكن داء السكري والصمم يمكن أن يكونا بسبب أمراض الميتوكوندريا وأسباب أخرى.
اعتلال ليبر العصبي البصري الوراثي ، يتميز بفقدان البصر في سن البلوغ المبكر
متلازمة وولف باركنسون وايت
التصلب اللويحي والأمراض ذات الصلة
متلازمة لي أو اعتلال عضلة الدماغ الناخر تحت الحاد: بعد بداية التطور الطبيعي بعد الولادة للكائن الحي ، يتطور المرض عادة في نهاية السنة الأولى من العمر ، ولكن في بعض الأحيان يظهر عند البالغين. يصاحب المرض فقدان سريع لوظائف الجسم ويتميز بالتشنجات وضعف الوعي والخرف والسكتة التنفسية.
| " |
أمراض الميتوكوندريا هي مجموعة غير متجانسة من الأمراض الوراثية التي تسببها عيوب هيكلية أو وراثية أو كيميائية حيوية في الميتوكوندريا ، مما يؤدي إلى تعطيل وظائف الطاقة في خلايا الكائنات حقيقية النواة. تؤثر أمراض الميتوكوندريا في البشر بشكل أساسي على الجهاز العضلي والعصبي.
| التصنيف الدولي للأمراض - 9 | 277.87 |
|---|---|
| MeSH | D028361 |
| الأمراض | 28840 |
معلومات عامة
تم تحديد أمراض الميتوكوندريا كنوع منفصل من علم الأمراض في نهاية القرن العشرين بعد اكتشاف طفرات في الجينات المسؤولة عن تخليق بروتينات الميتوكوندريا.
تم اكتشاف الطفرات في الحمض النووي للميتوكوندريا في الستينيات والأمراض التي تسببها هذه الطفرات أكثر من دراسة الأمراض التي تسببها الاضطرابات في تفاعلات الميتوكوندريا النووية (طفرات الحمض النووي النووي).
حتى الآن ، يرتبط ما لا يقل عن 50 مرضًا معروفًا في الطب باضطرابات الميتوكوندريا. معدل انتشار هذه الأمراض هو 1: 5000.
أنواع
الميتوكوندريا هي هياكل خلوية فريدة لها حمضها النووي الخاص.
وفقًا للعديد من الباحثين ، فإن الميتوكوندريا هي من نسل البكتيريا القديمة التي تحولت إلى الكائنات الحية الدقيقة التي تعيش في جسم "المالك" وتفيده). نتيجة لإدخالها في الخلايا حقيقية النواة ، فقدوا تدريجياً أو نقلوا إلى نواة المضيف حقيقي النواة جزءًا كبيرًا من الجينوم ، ويؤخذ ذلك في الاعتبار في التصنيف. تؤخذ أيضًا في الاعتبار مشاركة البروتين المعيب في التفاعلات الكيميائية الحيوية للفسفرة المؤكسدة ، مما يجعل من الممكن تخزين الطاقة في شكل ATP في الميتوكوندريا.
لا يوجد تصنيف واحد مقبول بشكل عام.
يميز التصنيف الحديث المعمم لأمراض الميتوكوندريا:
- الأمراض التي تسببها الطفرات في الحمض النووي للميتوكوندريا. يمكن أن تحدث العيوب بسبب الطفرات النقطية في البروتينات أو الحمض الريبي النووي النقال أو الرنا الريباسي (عادة ما تكون موروثة من الأم) ، أو إعادة الترتيب الهيكلية - عمليات الازدواج والحذف المتقطعة (غير المنتظمة). هذه هي أمراض الميتوكوندريا الأولية ، والتي تشمل المتلازمات الوراثية الواضحة - متلازمة كيرنز ساير ، متلازمة ليبر ، متلازمة بيرسون ، متلازمة NAPR ، متلازمة MERRF ، إلخ.
- الأمراض التي تسببها عيوب الحمض النووي. يمكن للطفرات النووية أن تعطل وظائف الميتوكوندريا - الفسفرة المؤكسدة ، تشغيل سلسلة نقل الإلكترون ، استخدام أو نقل الركائز. أيضًا ، تسبب الطفرات في الحمض النووي النووي عيوبًا في الإنزيمات الضرورية لضمان عملية كيميائية حيوية دورية - دورة كريبس ، وهي خطوة أساسية في تنفس جميع الخلايا التي تستخدم الأكسجين ومركز تقاطع المسارات الأيضية في الجسم. تشمل هذه المجموعة مرض الميتوكوندريا المعدي المعوي ، متلازمة لوفت ، ترنح فريدريش ، متلازمة ألبيرز ، أمراض النسيج الضام ، مرض السكري ، إلخ.
- الأمراض التي تنشأ نتيجة الاضطرابات في الحمض النووي النووي والتغيرات الثانوية في الحمض النووي للميتوكوندريا التي تسببها هذه الاضطرابات. العيوب الثانوية هي عمليات الحذف الخاصة بالأنسجة أو مضاعفات الحمض النووي للميتوكوندريا وانخفاض عدد نسخ الحمض النووي للميتوكوندريا أو غيابها في الأنسجة. تشمل هذه المجموعة الفشل الكبدي ومتلازمة دي توني ديبري فانكوني وما إلى ذلك.
أسباب التطوير
تحدث أمراض الميتوكوندريا بسبب عيوب في العضيات الموجودة في سيتوبلازم الخلية - الميتوكوندريا. تتمثل الوظيفة الرئيسية لهذه العضيات في إنتاج الطاقة من منتجات الأيض الخلوي التي تدخل السيتوبلازم ، والتي تحدث بسبب مشاركة حوالي 80 إنزيمًا. يتم تخزين الطاقة المنبعثة في شكل جزيئات ATP ، ثم يتم تحويلها إلى طاقة ميكانيكية أو كهربائية حيوية ، إلخ.
تعتبر أسباب أمراض الميتوكوندريا انتهاكًا لإنتاج الطاقة وتراكمها بسبب خلل في أحد الإنزيمات. بادئ ذي بدء ، مع نقص الطاقة المزمن ، تعاني الأعضاء والأنسجة الأكثر اعتمادًا على الطاقة - الجهاز العصبي المركزي وعضلة القلب وعضلات الهيكل العظمي والكبد والكلى والغدد الصماء. يسبب نقص الطاقة المزمن تغيرات مرضية في هذه الأعضاء ويثير تطور أمراض الميتوكوندريا.
مسببات أمراض الميتوكوندريا لها خصائصها الخاصة - تحدث معظم الطفرات في جينات الميتوكوندريا ، نظرًا لأن عمليات الأكسدة والاختزال مكثفة في هذه العضيات وتتشكل الجذور الحرة المدمرة للحمض النووي. في الحمض النووي للميتوكوندريا ، تكون آليات إصلاح التلف غير كاملة ، لأنها غير محمية ببروتينات هيستون. نتيجة لذلك ، تتراكم الجينات المعيبة أسرع بـ 10 إلى 20 مرة من الجينات الموجودة في الحمض النووي.
تنتقل الجينات الطافرة أثناء انقسام الميتوكوندريا ، لذلك حتى في خلية واحدة توجد عضيات ذات متغيرات جينومية مختلفة (heteroplasmy). عندما يتم تحور جين الميتوكوندريا في البشر ، يتم ملاحظة مزيج من الحمض النووي الطافر والطبيعي بأي نسبة ، لذلك ، حتى في وجود نفس الطفرة ، يتم التعبير عن أمراض الميتوكوندريا في البشر بدرجات متفاوتة. إن وجود 10٪ من الميتوكوندريا المعيبة ليس له تأثير مرضي.
يمكن للطفرة وقت طويللا تظهر نفسها ، لأن الميتوكوندريا العادية تعوض في المرحلة الأولية عن قصور وظيفة الميتوكوندريا المعيبة. بمرور الوقت ، تتراكم العضيات المعيبة ، وتظهر العلامات المرضية للمرض. مع ظهور مظاهر مبكرة ، يكون مسار المرض أكثر شدة ، وقد يكون التشخيص سلبياً.
تنتقل جينات الميتوكوندريا فقط من الأم ، حيث أن السيتوبلازم الذي يحتوي على هذه العضيات موجود في البويضة وغائب عمليًا في الحيوانات المنوية.
تنتقل أمراض الميتوكوندريا ، التي تسببها عيوب في الحمض النووي النووي ، عن طريق أنماط وراثة جسمية متنحية أو سائدة أو أنماط وراثية.
طريقة تطور المرض
يختلف جينوم الميتوكوندريا عن الكود الجيني للنواة ويشبه إلى حد بعيد الجينوم الخاص بالبكتيريا. في البشر ، يتم تمثيل جينوم الميتوكوندريا بنسخ من جزيء DNA دائري صغير (يتراوح عددها من 1 إلى 8). كل رموز كروموسوم ميتوكوندريا من أجل:
- 13 بروتينًا مسؤولة عن تخليق ATP ؛
- rRNA و tRNA ، اللذان يشاركان في تخليق البروتين في الميتوكوندريا.
يتم ترميز حوالي 70 جينًا من بروتين الميتوكوندريا بواسطة جينات الحمض النووي النووي ، والتي بسببها يتم تنفيذ التنظيم المركزي لوظائف الميتوكوندريا.
يرتبط التسبب في أمراض الميتوكوندريا بالعمليات التي تحدث في الميتوكوندريا:
- مع نقل الركائز (البيروفات حمض الكيتو العضوي ، وهو المنتج النهائي لعملية التمثيل الغذائي للجلوكوز ، والأحماض الدهنية). يحدث تحت تأثير كارنيتين بالميتويل ترانسفيراز والكارنيتين.
- مع أكسدة الركائز ، والتي تحدث تحت تأثير ثلاثة إنزيمات (بيروفات ديهيدروجينيز ، ليبوات أسيتيل ترانسفيراز و ليبو أميد ديهيدروجينيز). نتيجة لعملية الأكسدة ، يتم تكوين أسيتيل CoA ، والذي يشارك في دورة كريبس.
- مع دورة حمض الكربوكسيليك (دورة كريبس) ، والتي لا تحتل فقط مكانًا مركزيًا في استقلاب الطاقة ، ولكنها توفر أيضًا مركبات وسيطة لتخليق الأحماض الأمينية والكربوهيدرات والمركبات الأخرى. نصف خطوات الدورة عبارة عن عمليات مؤكسدة تطلق الطاقة. تتراكم هذه الطاقة في شكل أنزيمات مخفضة (جزيئات ذات طبيعة غير بروتينية).
- مع الفسفرة المؤكسدة. نتيجة للتحلل الكامل للبيروفات في دورة كريبس ، يتم تكوين الإنزيمات المساعدة NAD و FAD ، والتي تشارك في نقل الإلكترونات إلى سلسلة نقل الإلكترون في الجهاز التنفسي (ETC). يتم التحكم في ETC بواسطة جينوم الميتوكوندريا والنووي وينفذ نقل الإلكترون باستخدام أربعة مجمعات متعددة الإنزيمات. يحفز المركب متعدد الإنزيمات الخامس (سينسيز ATP) تخليق ATP.
يمكن أن يحدث علم الأمراض مع الطفرات في جينات الحمض النووي والطفرات في جينات الميتوكوندريا.
أعراض
تتميز أمراض الميتوكوندريا بمجموعة كبيرة ومتنوعة من الأعراض ، حيث تشارك أعضاء وأنظمة مختلفة في العملية المرضية.
الجهازان العصبي والعضلي هما الأكثر اعتمادًا على الطاقة ، لذا فهم يعانون من نقص الطاقة في المقام الأول.
تشمل أعراض تلف الجهاز العضلي ما يلي:
- انخفاض أو فقدان القدرة على أداء الوظائف الحركية بسبب ضعف العضلات (متلازمة العضل) ؛
- انخفاض ضغط الدم.
- ألم وتشنجات عضلية مؤلمة (تقلصات).
تتجلى أمراض الميتوكوندريا عند الأطفال في الصداع والقيء وضعف العضلات بعد التمرين.
يتجلى الضرر الذي يلحق بالجهاز العصبي في:
- تأخر النمو الحركي.
- فقدان المهارات المكتسبة سابقًا ؛
- وجود النوبات.
- وجود حدوث انقطاع النفس بشكل دوري و ؛
- غيبوبة متكررة وتحول في التوازن الحمضي القاعدي للجسم (الحماض) ؛
- اضطرابات المشي.
يعاني المراهقون من صداع ، واعتلالات عصبية محيطية (خدر ، وفقدان الإحساس ، وشلل ، وما إلى ذلك) ، ونوبات تشبه السكتة الدماغية ، وحركات مرضية لا إرادية ، ودوخة.
تتميز أمراض الميتوكوندريا أيضًا بتلف الأعضاء الحسية ، والتي تظهر في:
- ضمور العصب البصري.
- تدلي الجفون وشلل العين الخارجي.
- إعتام عدسة العين ، تغيم القرنية ، تنكس الشبكية الصباغ.
- عيب المجال البصري ، والذي لوحظ عند المراهقين ؛
- فقدان السمع أو الصمم الحسي العصبي.
علامات أمراض الميتوكوندريا هي أيضًا آفات للأعضاء الداخلية:
- اعتلال عضلة القلب وإحصار القلب.
- تضخم الكبد المرضي ، وانتهاك وظائفه ، وفشل الكبد.
- آفات الأنابيب الكلوية القريبة ، مصحوبة بزيادة إفراز الجلوكوز والأحماض الأمينية والفوسفات ؛
- القيء ، ضعف البنكرياس ، الإسهال ، الداء البطني.
هناك أيضًا فقر دم كبير الخلايا ، حيث يتم زيادة متوسط حجم خلايا الدم الحمراء ، وقلة الكريات الشاملة ، والتي تتميز بانخفاض عدد جميع أنواع خلايا الدم.
يصاحب هزيمة جهاز الغدد الصماء:
- تأخر النمو وانتهاك النمو الجنسي ؛
- نقص السكر في الدم ومرض السكري.
- متلازمة الغدة النخامية مع نقص هرمون النمو.
- ضعف الغدة الدرقية.
- قصور الغدة الدرقية ، ضعف التمثيل الغذائي للفوسفور والكالسيوم ، و.
التشخيص
يعتمد تشخيص أمراض الميتوكوندريا على:
- دراسة Anamnesis. نظرًا لأن جميع أعراض مرض الميتوكوندريا غير محددة ، يتم اقتراح التشخيص من خلال مجموعة من ثلاثة أعراض أو أكثر.
- الفحص البدني والذي يشمل اختبارات التحمل والقوة.
- الفحص العصبي ، بما في ذلك فحص الرؤية وردود الفعل والكلام والقدرات المعرفية.
- العينات المتخصصة ، والتي تشمل الاختبار الأكثر إفادة - خزعة العضلات ، وكذلك التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي للفوسفور وغيرها من الطرق غير الغازية.
- التصوير المقطعي المحوسب والتصوير بالرنين المغناطيسي ، والتي يمكن أن تكشف عن علامات تلف الدماغ.
- تشخيص الحمض النووي ، والذي يسمح لك بتحديد أمراض الميتوكوندريا. يتم الكشف عن الطفرات غير الموصوفة سابقًا عن طريق التسلسل المباشر لـ mtDNA.
علاج او معاملة
يجري تطوير علاجات فعالة لأمراض الميتوكوندريا بنشاط. يتم الاهتمام بـ:
- زيادة كفاءة التمثيل الغذائي للطاقة بمساعدة الثيامين ، الريبوفلافين ، النيكوتيناميد ، الإنزيم المساعد Q10 (يظهر نتائج جيدة في متلازمة ميلاس) ، فيتامين سي ، السيتوكروم سي ، إلخ.
- منع تلف أغشية الميتوكوندريا الشوارد الحرة، حيث يتم استخدام حمض a-lipoic وفيتامين E (مضادات الأكسدة) ، وكذلك واقيات الأغشية (citicoline ، methionine ، إلخ).
يشمل العلاج أيضًا الكرياتين أحادي الهيدرات كمصدر بديل للطاقة وتقليل حمض اللاكتيك وممارسة الرياضة.
وجدت خطأ؟ حدده وانقر فوق السيطرة + أدخلالنسخة المطبوعة
بعض نسب الأمراض الوراثيةلا يمكن تفسيره بالوراثة المندلية النموذجية للجينات النووية. من المعروف الآن أنها ناتجة عن طفرات وتظهر وراثة الأم. تُظهر الأمراض التي تسببها الطفرات في الميتوكوندريا العديد من السمات غير العادية المستمدة من الخصائص الفريدة لبيولوجيا ووظيفة الميتوكوندريا.
جينوم الميتوكوندريا
ليس كل شيء RNAوالبروتين المركب في الخلية مشفر بواسطة الحمض النووي للنواة ؛ يتم ترميز نسبة صغيرة ولكنها مهمة في جينات جينوم الميتوكوندريا. يتكون هذا الجينوم من كروموسوم دائري 16.5 كيلو بايت يقع في عضيات الميتوكوندريا وليس في النواة. تحتوي معظم الخلايا على ما لا يقل عن 1000 جزيء ميتدنا موزعة على مئات الميتوكوندريا الفردية. الاستثناء المهم هو البويضة الناضجة ، التي تحتوي على أكثر من 100000 نسخة من ميتدنا ، والتي تشكل ما يصل إلى ثلث محتوى الحمض النووي الكلي في هذه الخلايا.
كروموسوم الميتوكوندريايحتوي على 37 جينًا. يقومون بتشفير 13 بولي ببتيد - مكونات إنزيمات الفسفرة المؤكسدة ، ونوعين من الرنا الريباسي و 22 الحمض النووي الريبي الضروري لترجمة نسخ الجينات الميتوكوندريا. يتم ترميز البولي ببتيدات المتبقية من مجمع الفسفرة المؤكسد بواسطة الجينوم النووي.
في ميتدناتم العثور على أكثر من 100 عملية إعادة ترتيب مختلفة و 100 طفرة نقطية مختلفة ، مسببة للمرضفي البشر ، غالبًا ما يؤثر على الجهاز العصبي المركزي والجهاز العضلي الهيكلي (على سبيل المثال ، صرع الرمع العضلي المصحوب بألياف حمراء "ممزقة" - MERRF). الأمراض التي تسببها هذه الطفرات لها نمط وراثي مميز بسبب ثلاث خصائص غير عادية للميتوكوندريا: الفصل التكراري ، والتلازم المتماثل ، والتلزم المتغاير ، والميراث الأمومي.
الفصل المتكرر لكروموسوم الميتوكوندريا
أول ميزة فريدة كروموسوم الميتوكوندريا- لوحظ عدم وجود فصل متحكم به في الانقسام والانقسام الاختزالي لـ 46 كروموسومًا نوويًا. أثناء الانقسام الخلوي ، يتم نسخ نسخ عديدة من الميتوكوندريا في كل ميتوكوندريا من الخلية وتنتشر بشكل عشوائي في الميتوكوندريا المركبة حديثًا. الميتوكوندريا ، بدورها ، يتم توزيعها بشكل عشوائي بين الخلايا الوليدة. تُعرف هذه العملية بالفصل التكراري.
Homoplasmy و heteroplasmy من كروموسوم الميتوكوندريا
السمة الفريدة الثانية لعلم الوراثة ميتدنايحدث لأن معظم الخلايا تحتوي على العديد من نسخ جزيئات ميتدنا. عندما تحدث طفرة في الميتوكوندريا ، فهي موجودة في البداية في جزيء واحد فقط في الميتوكوندريا. أثناء الفصل التكراري ، تنتج الميتوكوندريا التي تحتوي على الميتوكوندريا المتحولة نسخًا متعددة من الجزيء الطافر.
عند الانقسام ، خلية تحتوي على خليط من الطبيعي والمتحور الحمض النووي للميتوكوندريا، يمكن أن تنتقل إلى الخلايا الوليدة بنسب مختلفة جدًا من ميتدنا البرية والطفرة. يمكن لخلية واحدة أن تحصل بشكل عشوائي على الميتوكوندريا التي تحتوي على مجموعة نقية من السكان العاديين أو النقيين من الحمض النووي للميتوكوندريا الطافرة (حالة تعرف باسم الهوموبلازمي). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تتلقى الخلية الوليدة مزيجًا من الميتوكوندريا مع وبدون طفرة (heteroplasmy).
منذ التعبير المظهري للطفرة في ميتدنايعتمد على النسب النسبية من ميتدنا الطبيعي والمتحور في الخلايا التي تشكل أنسجة مختلفة ، والاختراق غير الكامل ، والتعبير المتغير ، وتعدد الأشكال هي الخصائص النموذجية لأمراض الميتوكوندريا.
وراثة الأمهات من الحمض النووي للميتوكوندريا
النتيجة محددة بالخصائص علم الوراثة ميتدنا، يسمى ميراث الأم. عادة ما تكون ميتوكوندريا الحيوانات المنوية غائبة في الجنين ، لذا فإن ميتوكوندريا الحيوانات المنوية موروثة من الأم. وهكذا ، فإن جميع أطفال المرأة المتجانسة في طفرة ميت دي إن إيه سيرثون الطفرة ، بينما لن يرث أي من نسل الرجل الذي يحمل نفس الطفرة الحمض النووي المعيب.
وراثة الأم طفرة ميتدنا متجانسةتسبب في اعتلال العصب البصري الوراثي ليبر.
الخصائص وراثة الأممع تغاير الخلايا في الأم ، يتم تحديد الخصائص الإضافية لعلم الوراثة ميتدنا والتي لها أهمية طبية. أولاً ، العدد الصغير من جزيئات ميتدنا في البويضات النامية يزداد لاحقًا إلى الأعداد الهائلة التي تظهر في البويضات الناضجة. هذا القيد ، متبوعًا بتكاثر الميتوكوندريا أثناء تكوين البويضات ، يميز ما يسمى "عنق الزجاجة" لعلم الوراثة الميتوكوندريا.
هذا هو السبب في تباين النسبة المئوية جزيئات ميتدنا متحولة، الموجود في نسل أم مصابة بتكوين البويضات ، ينشأ ، على الأقل جزئيًا ، بسبب الزيادة في جزء فقط من كروموسومات الميتوكوندريا في تكوين البويضات. قد يتوقع المرء أن الأم التي لديها نسبة عالية من جزيئات ميتدنا الطافرة من المرجح أن تنتج بيضًا بنسبة عالية من جزيئات ميتدنا الطافرة ، وبالتالي يكون النسل المتأثر إكلينيكيًا أكثر من الأم ذات النسبة الأقل. هناك استثناء واحد لميراث الأم عندما يكون لدى الأم مغاير لبلازمي من أجل الحذف في ميتدنا ؛ لأسباب غير معروفة ، جزيء ميتدنا المحذوف لا ينتقل عادة من الأمهات المريضات سريريًا إلى أطفالهن.
على الرغم من أن الميتوكوندريا يتم توريثها دائمًا بشكل حصري أم، هناك مثال واحد على الأقل لوراثة الأب من ميتدنا في المرضى الذين يعانون من اعتلال عضلي الميتوكوندريا. لذلك ، في المرضى الذين يعانون من طفرات ميتدنا متفرقة ملحوظة ، ينبغي النظر في الاحتمال النادر لوراثة الأب ميتدنا.
التعريف الدقيق للأسرة نسبجزء مهم من العمل مع كل مريض. يمكن أن تظهر النسب كلاً من أنماط الوراثة المندلية النموذجية والأنماط النادرة الناتجة عن طفرات الميتوكوندريا والفسيفساء الجنسية ؛ أو المتغيرات المعقدة للحالات العائلية التي لا تتوافق مع أي نوع من أنواع الميراث. يعد تحديد نوع الميراث أمرًا مهمًا ليس فقط لتحديد التشخيص في الاختبار ، بل إنه يحدد أيضًا الأفراد الآخرين في العائلة المعرضين للخطر ويحتاجون إلى الفحص والاستشارة.
رغم الصعوبة التحليلات الخلوية والجزيئيةيستخدمها علماء الوراثة ، ويظل التاريخ العائلي الدقيق ، بما في ذلك نسب العائلة ، أداة أساسية لجميع الأطباء والمستشارين الوراثيين لاستخدامها في التخطيط لرعاية المرضى الفردية.
توصيف وراثة الميتوكوندريا:
النساء اللواتي يكونن متماثلات في الطفرة ينقلن هذه الطفرة إلى جميع الأطفال ؛ الرجال الذين لديهم نفس الطفرة لا يفعلون ذلك.
النساء ، غير المتجانسات للطفرات النقطية والازدواجية ، ينقلونها إلى جميع الأطفال. يمكن أن تختلف نسبة الميتوكوندريا الطافرة في النسل ، وبالتالي خطر تطور المرض وشدته ، بشكل كبير اعتمادًا على نسبة الميتوكوندريا الطافرة في الأم ، وأيضًا بشكل عرضي ، بسبب قلة عدد الميتوكوندريا في "عنق الزجاجة" "أثناء نضوج البويضات. عادة لا تكون عمليات الحذف غير المتجانسة وراثية.
يمكن أن تختلف نسبة الميتوكوندريا الطافرة في الأنسجة المختلفة للمرضى الذين يعانون من طفرات غير متجانسة بشكل كبير ، مما يتسبب في مظاهر مختلفة للمرض في نفس العائلة مع طفرة غير متجانسة في الميتوكوندريا. غالبًا ما يتم ملاحظة تعدد الاتجاهات والتعبيرية المتغيرة في مرضى مختلفين في نفس العائلة.
علم أمراض الميتوكوندريا ومشاكل التسبب في الاضطرابات النفسية
ضد. سوخوروكوف
علم أمراض الميتوكوندريا ومشاكل الفيزيولوجيا المرضية للاضطرابات النفسية
ضد. سوخوروكوف
معهد موسكو لبحوث طب الأطفال وجراحة الأطفال ، Rosmedtekhnologii
على مدى العقود الماضية ، كان هناك اتجاه جديد يتطور بنشاط في الطب ، مرتبطًا بدراسة دور اضطرابات التمثيل الغذائي للطاقة الخلوية - العمليات التي تؤثر على عضيات الخلية العالمية - الميتوكوندريا. في هذا الصدد ، ظهر مفهوم "أمراض الميتوكوندريا".
تؤدي الميتوكوندريا العديد من الوظائف ، لكن مهمتها الرئيسية هي تكوين جزيئات ATP في الدورات الكيميائية الحيوية للتنفس الخلوي. العمليات الرئيسية التي تحدث في الميتوكوندريا هي دورة حمض الكربوكسيل ، وأكسدة الأحماض الدهنية ، ودورة الكارنيتين ، ونقل الإلكترون في سلسلة الجهاز التنفسي (باستخدام معقدات الإنزيم I-IV) والتفسفر التأكسدي (مجمع الإنزيم V). تعتبر اختلالات الميتوكوندريا من أهم مراحل تلف الخلايا (غالبًا ما تكون مبكرة). تؤدي هذه الاضطرابات إلى نقص إمداد الخلايا بالطاقة ، وتعطيل العديد من العوامل الأخرى المهمة عمليات التمثيل الغذائي، مزيد من تطوير الضرر الخلوي حتى موت الخلية. بالنسبة للطبيب ، فإن تقييم درجة الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا ضروري لتشكيل أفكار حول جوهر ودرجة العمليات التي تحدث على مستوى الأنسجة ، ولتطوير خطة للتصحيح العلاجي للحالة المرضية.
نشأ مفهوم "أمراض الميتوكوندريا" في الطب في نهاية القرن العشرين بسبب الأمراض الوراثية المكتشفة قبل فترة وجيزة ، والعوامل المسببة للأمراض الرئيسية منها هي الطفرات في الجينات المسؤولة عن تخليق بروتينات الميتوكوندريا. بادئ ذي بدء ، تمت دراسة الأمراض المرتبطة بالطفرات في الحمض النووي للميتوكوندريا المكتشفة في أوائل الستينيات. تمت دراسة هذا الحمض النووي ، الذي له بنية بسيطة نسبيًا ويشبه الكروموسوم الدائري للبكتيريا ، بالتفصيل. تم نشر التركيب الأساسي الكامل للحمض النووي للميتوكوندريا البشرية (ميتدنا) في عام 1981 ، وفي نهاية الثمانينيات ، تم إثبات الدور الرائد لطفراته في تطوير عدد من الأمراض الوراثية. تشمل الحالة الأخيرة ضمور ليبر الوراثي للعصب البصري ، متلازمة NARP (اعتلال عصبي ، ترنح ، التهاب الشبكية الصباغي) ، متلازمة MERRF (صرع الرمع العضلي مع ألياف حمراء "ممزقة" في عضلات الهيكل العظمي) ، متلازمة ميلاس (اعتلال عضلة الدماغ بالميتوكوندريا ، الحماض اللبني) ، متلازمة كيرنز ساير (التهاب الشبكية الصباغي ، شلل العين الخارجي ، انسداد القلب ، تدلي الجفون ، متلازمة المخيخ) ، متلازمة بيرسون (تلف نخاع العظم ، خلل في وظائف البنكرياس والكبد) ، إلخ. يتزايد عدد الأوصاف لهذه الأمراض كل عام. وفقًا لأحدث البيانات ، يصل التكرار التراكمي للأمراض الوراثية المرتبطة بطفرات ميتدنا إلى 1: 5000 شخص في عموم السكان.
إلى حد أقل ، تمت دراسة عيوب الميتوكوندريا الوراثية المرتبطة بتلف الجينوم النووي. حتى الآن ، لا يُعرف سوى عدد قليل منها نسبيًا (أشكال مختلفة من اعتلال عضلي عند الأطفال ، ألبرز ، ليز ، بارث ، أمراض مينكس ، متلازمات نقص الكارنيتين ، بعض إنزيمات دورة كريبس وسلسلة الميتوكوندريا التنفسية). يمكن افتراض أن عددهم يجب أن يكون أكبر بكثير ، لأن الجينات التي تشفر معلومات 98٪ من بروتينات الميتوكوندريا تقع في النواة.
بشكل عام ، يمكن القول أن دراسة الأمراض التي تسببها الاضطرابات الوراثية لوظائف الميتوكوندريا قد أحدثت نوعًا من الثورة في الأفكار الحديثة حول الجوانب الطبية لاستقلاب الطاقة البشرية. بالإضافة إلى المساهمة في علم الأمراض النظري والنظاميات الطبية ، كان أحد الإنجازات الرئيسية لـ "علم الميتوكوندريا" الطبي هو إنشاء مجموعة أدوات تشخيصية فعالة (المعايير الوراثية السريرية والكيميائية الحيوية والمورفولوجية والجزيئية لقصور الميتوكوندريا متعدد النظم) ، مما جعل ذلك ممكنًا لتقييم الاضطرابات الجهازية لاستقلاب الطاقة الخلوية.
بالنسبة للطب النفسي ، بالفعل في الثلاثينيات من القرن العشرين ، تم الحصول على بيانات تفيد أنه في مرضى الفصام ، بعد التمرين ، يرتفع مستوى حمض اللاكتيك بشكل حاد. في وقت لاحق ، في شكل افتراض علمي رسمي ، ظهر الافتراض بأن بعض الآليات التنظيمية لتبادل الطاقة مسؤولة عن نقص "الطاقة العقلية" في هذا المرض. ومع ذلك ، لفترة طويلة ، كان يُنظر إلى مثل هذه الافتراضات على أنها ، بعبارة ملطفة ، "غير واعدة من وجهة نظر علمية". في عام 1965 ، كتب S. Kety: "من الصعب أن نتخيل أن عيبًا معممًا في استقلاب الطاقة - وهي عملية أساسية لكل خلية في الجسم - يمكن أن يكون مسؤولاً عن السمات عالية التخصص لمرض انفصام الشخصية". ومع ذلك ، تغير الوضع في السنوات الأربعين المقبلة. كانت نجاحات "طب الميتوكوندريا" مقنعة جدًا لدرجة أنها بدأت في جذب انتباه دائرة أوسع من الأطباء ، بما في ذلك الأطباء النفسيين. تم تلخيص نتيجة النمو المستمر في عدد الدراسات ذات الصلة في عمل A. Gardner و R. Boles "هل" للطب النفسي الميتوكوندري "مستقبل؟" . حمل الشكل الاستفهام للفرضية المتضمن في العنوان ظلًا من التواضع المبالغ فيه. كانت كمية المعلومات المقدمة في المقالة كبيرة جدًا ، وكان منطق المؤلفين خاليًا من العيوب بحيث لم يعد هناك أي شك حول احتمالات "الطب النفسي للميتوكوندريا".
حتى الآن ، هناك عدة مجموعات من الأدلة على تورط الاضطرابات في عمليات الطاقة في التسبب في المرض العقلي. تتم مناقشة كل مجموعة من مجموعات الأدلة أدناه.
الاضطرابات العقلية في أمراض الميتوكوندريا
الاختلافات في حساسية عتبة الأنسجة لعدم كفاية إنتاج ATP يترك بصمة مهمة على الصورة السريرية لأمراض الميتوكوندريا. في هذا الصدد ، يعتبر النسيج العصبي هو الأكثر أهمية في المقام الأول باعتباره الأكثر اعتمادًا على الطاقة. يتم إنفاق 40 إلى 60٪ من طاقة ATP في الخلايا العصبية على الحفاظ على التدرج الأيوني على غلافها الخارجي ونقل النبضات العصبية. لذلك ، فإن اختلالات الجهاز العصبي المركزي في "أمراض الميتوكوندريا" الكلاسيكية لها أهمية قصوى وتعطي سببًا لتسمية مجمع الأعراض الرئيسي "اعتلال عضلة الدماغ الميتوكوندريا". سريريًا ، ظهرت اضطرابات الدماغ مثل التخلف العقلي والتشنجات والنوبات الشبيهة بالسكتة الدماغية في المقدمة. يمكن أن تكون شدة هذه الأشكال من علم الأمراض جنبًا إلى جنب مع الاضطرابات الجسدية الشديدة كبيرة لدرجة أن الاضطرابات الأخرى الأكثر اعتدالًا المرتبطة ، على وجه الخصوص ، بالتغيرات الشخصية أو العاطفية ، تظل في الظل.
بدأ تراكم المعلومات حول الاضطرابات النفسية في أمراض الميتوكوندريا في الظهور في وقت متأخر مقارنة بالاضطرابات المذكورة أعلاه. ومع ذلك ، يوجد الآن قدر كاف من الأدلة على وجودها. تم وصف الاضطرابات العاطفية الاكتئابية والثنائية القطب ، والهلوسة ، وتغيرات الشخصية في متلازمة كيرنز ساير ، ومتلازمة ميلاس ، وشلل العين الخارجي التدريجي المزمن ، والاعتلال العصبي البصري الوراثي ليبر.
في كثير من الأحيان تطور العلامات الكلاسيكية مرض الميتوكوندريامسبوقة باضطرابات نفسية شديدة الخطورة. لذلك ، يمكن في البداية مراقبة المرضى من قبل الأطباء النفسيين. في هذه الحالات ، تُعتبر الأعراض الأخرى لمرض الميتوكوندريا (رهاب الضوء ، والدوار ، والتعب ، وضعف العضلات ، وما إلى ذلك) أحيانًا اضطرابات نفسية جسدية. يشير الباحث المعروف في علم أمراض الميتوكوندريا P. Chinnery ، في مقال كتبه بالاشتراك مع D. عادة ما تأخذ شكل اكتئاب تفاعلي ... لقد لاحظنا مرارًا وتكرارًا حالات اكتئاب حاد ومحاولات انتحار حتى قبل (التشديد الذي أضافه مؤلفو المقال) تم تحديد التشخيص.
ترتبط الصعوبات في تحديد الدور الحقيقي للاضطرابات النفسية في الأمراض قيد الدراسة أيضًا بحقيقة أن الأعراض والمتلازمات النفسية يمكن اعتبارها في بعض الحالات كرد فعل لموقف صعب ، وفي حالات أخرى نتيجة لتلف عضوي في الدماغ (في الحالة الأخيرة ، مصطلح "الطب النفسي" بشكل عام غير مستخدم).
بناءً على مواد عدد من المراجعات ، فيما يلي قائمة بالاضطرابات العقلية الموصوفة في المرضى الذين يعانون من أشكال مؤكدة من أمراض الميتوكوندريا 1. يمكن تقسيم هذه الانتهاكات إلى ثلاث مجموعات. 1. الاضطرابات الذهانية - الهلوسة (السمعية والبصرية) ، أعراض الفصام والحالات الشبيهة بالفصام ، الهذيان. في بعض الحالات ، تتبع هذه الاضطرابات ضعفًا إدراكيًا تدريجيًا. ثانيًا. الاضطرابات العاطفية والقلق - حالات الاكتئاب ثنائية القطب وحيدة القطب (يتم وصفها في أغلب الأحيان) ، حالات الذعر ، الرهاب. ثالثا. ضعف الادراك في شكل اضطراب نقص الانتباه وفرط الحركة. تم وصف هذه المتلازمة ليس فقط في المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بمرض "الميتوكوندريا" ، ولكن أيضًا في أقاربهم. على وجه الخصوص ، يتم وصف الحالة عندما يتجلى المرض القائم على حذف زوج واحد من النيوكليوتيدات من ميتدنا في منطقة نقل جين الحمض النووي الريبي (RNA) لأول مرة في سنوات الدراسة للصبي في شكل اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط. أدى تطور اعتلال عضلة الدماغ بالميتوكوندريا إلى وفاة هذا المريض عن عمر 23 عامًا. رابعا. تقلبات الشخصية. تم وصف هذه الاضطرابات في عدد من الحالات مع التشخيصات المؤكدة عن طريق الدراسات الجينية الجزيئية. كقاعدة عامة ، تتطور اضطرابات الشخصية بعد ضعف الإدراك. تم وصف حالة توحد لدى مريض مصاب بطفرة نقطية ميتدنا في منطقة نقل جين الحمض النووي الريبي.
السمات المشتركة المميزة لأمراض الميتوكوندريا والأمراض النفسية
نحن نتحدث عن تشابه سريري معين لبعض الأمراض العقلية ومتلازمات الميتوكوندريا ، وكذلك الأنواع الشائعة من وراثتها.
بادئ ذي بدء ، يتم لفت الانتباه إلى البيانات المتعلقة بانتشار حالات وراثة الأم لأمراض عقلية معينة ، ولا سيما الاضطرابات ثنائية القطب. لا يمكن تفسير هذا الميراث من حيث الآليات الجسدية ، والعدد المتساوي من الرجال والنساء بين المرضى الذين يعانون من اضطرابات ثنائية القطب يجعل من غير المحتمل أن يكون الميراث المرتبط بـ X ممكنًا في هذه الحالة. قد يكون التفسير الأكثر ملاءمة لهذا هو مفهوم نقل المعلومات الوراثية من خلال ميتدنا. هناك أيضًا ميل إلى وراثة الأمهات في مرضى الفصام. صحيح ، في هذا الصدد ، هناك تفسير بديل مستخدم في سياقنا: من المفترض أن هذا الاتجاه قد يكون بسبب ظروف غير متكافئة للمرضى من الجنسين في البحث عن شريك.
إن التأكيد غير المباشر للعلاقة بين الميتوكوندريا وبعض الأمراض العقلية هو أيضًا ميل إلى دورية مظاهرها السريرية. مع أمراض مثل الاضطراب ثنائي القطب ، هذه معرفة شائعة. ومع ذلك ، فإن البيانات الخاصة بالإيقاعات الفائقة والساعة البيولوجية والموسمية للمظاهر السريرية لحالات خلل الطاقة بدأت الآن في التراكم في علم الميتوكوندريا أيضًا. حدّدت هذه الميزة حتى اسم أحد اعتلالات خلوي الميتوكوندريا الأنفية - "متلازمة التقيؤ الدوري".
أخيرًا ، يظهر التشابه المدروس بين مجموعتي الأمراض في العلامات الجسدية المصاحبة لهما. الأعراض النفسية الجسدية المعروفة جيدًا للأطباء النفسيين ، مثل ضعف السمع ، وآلام العضلات ، والتعب ، والصداع النصفي ، ومتلازمة القولون العصبي ، يتم وصفها باستمرار في مجموعة أعراض أمراض الميتوكوندريا. كما كتب A. Gardner و R. Boles ، "إذا كان الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا أحد عوامل الخطر لتطور أمراض نفسية معينة ، فإن هذه الأعراض الجسدية المرضية المصاحبة قد تكون نتيجة لخلل وظيفي في الميتوكوندريا وليس مظهرًا من مظاهر" الضائقة التواصلية "،" نمط hypochondrial "أو" اكتساب ثانوي "(" مكسب ثانوي ")". تُستخدم هذه المصطلحات أحيانًا للإشارة إلى ظاهرة جسدنة الاضطرابات النفسية.
في الختام ، نشير إلى تشابه آخر: لوحظ زيادة في كثافة المادة البيضاء المحددة باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي ليس فقط في الاضطرابات العاطفية ثنائية القطب والاكتئاب الشديد مع بداية متأخرة ، ولكن أيضًا في حالات التغيرات الدماغية في اعتلال الدماغ الميتوكوندريا.
علامات ضعف الميتوكوندريا في الأمراض العقلية
فُصام
كما ذكرنا سابقًا ، بدأ ظهور علامات الحماض اللبني وبعض التغيرات الكيميائية الحيوية الأخرى ، والتي تشير إلى حدوث انتهاك لاستقلاب الطاقة في مرض انفصام الشخصية ، منذ الثلاثينيات من القرن العشرين. ولكن ابتداءً من التسعينيات فقط ، بدأ عدد الأعمال ذات الصلة في النمو بشكل ملحوظ بشكل خاص ، كما زاد المستوى المنهجي للبحوث المختبرية ، وهو ما انعكس في عدد من منشورات المراجعة.
على أساس الأعمال المنشورة ، قسم د. بن شاحار ود. لايفنفيلد جميع علامات اضطرابات الميتوكوندريا في الفصام إلى ثلاث مجموعات: 1) الاضطرابات المورفولوجية للميتوكوندريا. 2) علامات انتهاك نظام الفسفرة المؤكسدة ؛ 3) اضطرابات في التعبير عن الجينات المسؤولة عن بروتينات الميتوكوندريا. يمكن دعم هذا التقسيم بأمثلة من أعمال أخرى.
كشف تشريح أنسجة المخ لمرضى الفصام L. Kung و R. Roberts عن انخفاض في عدد الميتوكوندريا في القشرة الأمامية والنواة المذنبة والبوتامين. في الوقت نفسه ، لوحظ أنه كان أقل وضوحًا في المرضى الذين عولجوا بمضادات الذهان ، وبالتالي اعتبر المؤلفون أنه من الممكن التحدث عن تطبيع عمليات الميتوكوندريا في الدماغ تحت تأثير العلاج المضاد للذهان. وهذا يعطي سببًا لذكر مقال ن. Kolomeets و N.A. أورانوفا حول تضخم الميتوكوندريا في المحاور العصبية قبل المشبكي في منطقة المادة السوداء في الفصام.
كافيلير وآخرون. ، فحص مادة تشريح دماغ مرضى الفصام ، وكشف عن انخفاض في نشاط المركب الرابع من السلسلة التنفسية في النواة المذنبة.
سمحت لنا هذه النتائج باقتراح دور أساسي أو ثانوي لخلل الميتوكوندريا في التسبب في مرض انفصام الشخصية. ومع ذلك ، فإن مادة تشريح الجثة التي تمت دراستها كانت مرتبطة بالمرضى الذين عولجوا بمضادات الذهان ، وبطبيعة الحال ، ارتبطت اضطرابات الميتوكوندريا بالتعرض للعقاقير. لاحظ أن مثل هذه الافتراضات ، غالبًا لا أساس لها من الصحة ، ترافق التاريخ الكامل لاكتشاف تغيرات الميتوكوندريا في مختلف الهيئاتوالأنظمة في الأمراض العقلية وغيرها. فيما يتعلق بالتأثير المحتمل لمضادات الذهان نفسها ، يجب أن نتذكر أنه تم اكتشاف الميل إلى الحماض اللبني لدى مرضى الفصام منذ عام 1932 ، أي قبل ظهورهم بنحو 20 عامًا.
تم العثور على انخفاض في نشاط مختلف مكونات السلسلة التنفسية في القشرة الأمامية والصدغية ، وكذلك في العقد القاعدية للدماغ وعناصر الأنسجة الأخرى - الصفائح الدموية والخلايا الليمفاوية في مرضى الفصام. هذا جعل من الممكن التحدث عن الطبيعة متعددة النظم لقصور الميتوكوندريا. إس واتلي وآخرون. ، على وجه الخصوص ، أظهر أنه في القشرة الأمامية يتناقص نشاط المركب الرابع ، في القشرة الزمنية - المجمعات الأولى والثالثة والرابعة ؛ في العقد القاعدية - المجمعات الأولى والثالثة ، لم يتم العثور على تغييرات في المخيخ. وتجدر الإشارة إلى أن نشاط إنزيم intramitochondrial ، سينسيز السترات ، يتوافق مع قيم التحكم في جميع المناطق المدروسة ، مما أعطى أسبابًا للحديث عن خصوصية النتائج التي تم الحصول عليها لمرض انفصام الشخصية.
بالإضافة إلى الدراسات التي تم النظر فيها ، يمكن للمرء أن يستشهد بالعمل الذي تم في 1999-2000. عمل J. Prince et al. الذين درسوا نشاط المجمعات التنفسية في أجزاء مختلفة من دماغ مرضى الفصام. لم يجد هؤلاء المؤلفون أي علامات على حدوث تغييرات في نشاط المركب I ، ولكن تم تقليل نشاط المركب IV في النواة المذنبة. في الوقت نفسه ، تم زيادة نشاط المركب II وكذلك نشاط المركب II في الغلاف وفي النواة المتكئة. علاوة على ذلك ، فإن زيادة نشاط المركب الرابع في القشرة يرتبط ارتباطًا وثيقًا بشدة الخلل الوظيفي العاطفي والمعرفي ، ولكن ليس بدرجة الاضطرابات الحركية.
تجدر الإشارة إلى أن مؤلفي معظم الأعمال المذكورة أعلاه نسبوا علامات اضطرابات استقلاب الطاقة إلى تأثيرات مضادات الذهان. في عام 2002 ، تم نشر بيانات مثيرة جدًا للاهتمام في هذا الصدد بواسطة A. Gardner et al. على إنزيمات الميتوكوندريا وإنتاج ATP في عينات خزعة العضلات من مرضى الفصام الذين عولجوا بمضادات الذهان ولم يعالجوا بها. ووجدوا أنه تم العثور على انخفاض في نشاط إنزيمات الميتوكوندريا وإنتاج ATP في 6 من كل 8 مرضى لم يتلقوا مضادات الذهان ، ووجدت زيادة في إنتاج ATP في المرضى الذين يتناولون العلاج بمضادات الذهان. أكدت هذه البيانات إلى حد ما الاستنتاجات السابقة التي توصل إليها L. Kung و R. Roberts.
في عام 2002 ، تم نشر نتائج عمل رائع آخر. درس نشاط المركب I من السلسلة التنفسية في الصفائح الدموية لـ 113 مريضاً بالفصام مقارنة بـ 37 مريضاً أصحاء. تم تقسيم المرضى إلى ثلاث مجموعات: المجموعة 1 - المصابين بنوبة ذهانية حادة ، والمجموعة 2 - بشكل نشط مزمن ، والمجموعة 3 - مع الفصام المتبقي. أظهرت النتائج أن نشاط المركب I قد زاد بشكل ملحوظ مقارنة مع مجموعة التحكم في مرضى المجموعة 1 و 2 وانخفض في مرضى المجموعة 3. علاوة على ذلك ، تم العثور على ارتباط معنوي بين المعلمات البيوكيميائية التي تم الحصول عليها وشدة الأعراض السريرية لـ المرض. تم الحصول على تغييرات مماثلة في دراسة الوحدات الفرعية بروتين فلافوبروتين للمركب 1 في نفس الحمض النووي الريبي ومواد البروتين. وبالتالي ، فإن نتائج هذه الدراسة لم تؤكد فقط الاحتمال الكبير لفشل الميتوكوندريا متعدد الأنظمة في مرض انفصام الشخصية ، ولكنها سمحت أيضًا للمؤلفين بالتوصية بالطرق المختبرية المناسبة لرصد المرض.
بعد عامين في عام 2004 ، د. بن شاحار وآخرون. نشر بيانات مثيرة للاهتمام حول تأثير الدوبامين على السلسلة التنفسية للميتوكوندريا ، والتي تلعب دورًا مهمًا في التسبب في مرض انفصام الشخصية. لقد وجد أن الدوبامين يمكن أن يثبط نشاط I المركب وإنتاج ATP. في الوقت نفسه ، لا يتغير نشاط المجمعات IV و V. اتضح أنه ، على عكس الدوبامين ، لا يؤثر النوربينفرين والسيروتونين على إنتاج ATP.
وتجدر الإشارة إلى التركيز في الأعمال المذكورة أعلاه على الخلل الوظيفي للمركب الأول في السلسلة التنفسية للميتوكوندريا. قد يعكس هذا النوع من التغيير اضطرابات معتدلة نسبيًا في نشاط الميتوكوندريا ، والتي تكون أكثر أهمية من وجهة نظر التنظيم الوظيفي لاستقلاب الطاقة من الانخفاضات الإجمالية (القريبة من القاتلة للخلية) في نشاط أوكسيديز السيتوكروم.
دعونا الآن نتحدث بإيجاز عن الجانب الجيني لأمراض الميتوكوندريا في مرض انفصام الشخصية.
في 1995-1997 كافيلير وآخرون. وجد أن مستوى "الحذف الطبيعي" لميتدنا (الحذف الأكثر شيوعًا لـ 4977 زوجًا أساسيًا ، يؤثر على جينات الوحدات الفرعية الأولى والرابع والخامسة ويؤثر على العديد من أمراض الميتوكوندريا الشديدة ، مثل متلازمة كيرنز ساير ، إلخ. ) في مادة تشريح دماغ مرضى الفصام ولا تتراكم مع تقدم العمر ولا ترتبط بنشاط أوكسيديز السيتوكروم المتغير. من خلال تسلسل جينوم الميتوكوندريا في مرضى الفصام ، أظهر الباحثون في هذه المجموعة وجود تعدد أشكال جيني سيتوكروم ب مختلف عن المجموعة الضابطة.
في هذه السنوات ، تم أيضًا نشر سلسلة من أعمال مجموعة R.Machbanks وآخرون. الذين درسوا التعبير عن كل من الحمض النووي الريبي النووي والميتوكوندريا في القشرة الأمامية في حالات الفصام. وجدوا أن جميع التسلسلات التي تمت ترقيتها من مجموعة التحكم كانت مرتبطة بجينات الميتوكوندريا. تمت زيادة كبيرة ، على وجه الخصوص ، التعبير عن جين الميتوكوندريا للوحدة الفرعية الثانية من السيتوكروم أوكسيديز. ارتبطت أربعة جينات أخرى بالحمض النووي الريبي الريبوسومي الميتوكوندريا.
الباحثون اليابانيون ، الذين درسوا 300 حالة من حالات الفصام ، لم يجدوا علامات تحور 3243AG (التي تسبب انتهاكًا في المركب I في متلازمة ميلاس). لم يتم العثور على تكرار طفرة متزايد في جينات الميتوكوندريا للوحدة الفرعية الثانية من المركب I ، السيتوكروم ب وريبوسومات الميتوكوندريا في الفصام في عمل K.Gentry و V. Nimgaonkar.
مارش بانكس وآخرون. وجدت طفرة في زوج النوكليوتيدات 12027 من ميتدنا (جين من الوحدة الفرعية الرابعة للمركب الأول) ، والذي كان موجودًا في المرضى الذكور المصابين بالفصام ولم يكن لدى النساء.
توصيف ثلاثة جينات نووية معقدة لقد درست في قشرة الفص الجبهي والبصرية لمرضى الفصام بواسطة R. Karry et al. . وجدوا أن نسخ وترجمة بعض الوحدات الفرعية قد انخفض في قشرة الفص الجبهي وزاد في القشرة البصرية (فسر المؤلفون هذه البيانات وفقًا لمفهوم "القصور الجبهي" في الفصام). في دراسة الجينات (بما في ذلك الجينات لبروتينات الميتوكوندريا) في نسيج الحصين لمرضى الفصام الذين عولجوا بمضادات الذهان ، لم يتم العثور على تغييرات.
الباحثون اليابانيون K. Iwamoto et al. بدراسة التغيرات في الجينات المسؤولة عن المعلومات الوراثية لبروتينات الميتوكوندريا في قشرة الفص الجبهي في الفصام فيما يتعلق بالعلاج بمضادات الذهان ، حصلت على أدلة لصالح تأثيرات الدواء على استقلاب الطاقة الخلوية.
يمكن استكمال النتائج المذكورة أعلاه ببيانات من الدراسات داخل المهبل ، والتي تمت مراجعتها بواسطة W. Katon et al. : عند دراسة توزيع نظير الفسفور 31P باستخدام التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي ، تم الكشف عن انخفاض في مستوى تخليق ATP في العقد القاعدية والفص الصدغي لدماغ مرضى الفصام.
الاكتئاب والاضطرابات العاطفية ثنائية القطب
الباحثون اليابانيون T. Kato et al. كشف التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي عن انخفاض في درجة الحموضة داخل الخلايا ومستوى الفوسفوكرياتين في الفص الجبهي للدماغ في المرضى الذين يعانون من اضطرابات ثنائية القطب ، بما في ذلك أولئك الذين لم يتلقوا العلاج. كشف المؤلفون أنفسهم عن انخفاض في مستوى الفوسفوكرياتين في الفص الصدغي في المرضى المقاومين للعلاج بالليثيوم. وجد مؤلفون آخرون انخفاضًا في مستويات ATP في الفص الجبهي والعقد القاعدية للمرضى المصابين بالاكتئاب الشديد. لاحظ أنه قد لوحظت علامات مماثلة في المرضى الذين يعانون من بعض أمراض الميتوكوندريا.
فيما يتعلق بالبيانات الوراثية الجزيئية ، يجب أن يلاحظ على الفور أن نتائج عدد من الدراسات تشير إلى عدم وجود دليل على تورط عمليات حذف ميتدنا في تطوير اضطرابات المزاج.
كشف عدد من الدراسات حول تعدد أشكال الميتدنا ، بالإضافة إلى حقيقة الاختلاف في الأنماط الفردانية في المرضى الذين يعانون من اضطرابات ثنائية القطب وأولئك الذين تم فحصهم من المجموعة الضابطة ، عن بعض الطفرات المميزة للأول ، على وجه الخصوص ، في الموضعين 5178 و 10398 - كلا الموضعين في منطقة الجينات المعقدة أنا.
هناك تقارير عن وجود طفرات في جينات المركب I ، ليس فقط في الميتوكوندريا ، ولكن أيضًا في الجينات النووية. لذلك ، في مزارع الخلايا اللمفاوية التي تم الحصول عليها من مرضى الاضطرابات ثنائية القطب ، تم العثور على طفرة في جين NDUFV2 ، المترجمة على الكروموسوم الثامن عشر (18p11) ، وترميز إحدى الوحدات الفرعية للمركب الأول. كشف تسلسل MitDNA للمرضى الذين يعانون من اضطرابات ثنائية القطب عن طفرة مميزة في الموضع 3644 من جين الوحدة الفرعية ND1 ، والتي تنتمي أيضًا إلى المركب I. تم العثور على زيادة في مستوى الترجمة (ولكن ليس النسخ) لبعض الوحدات الفرعية للمركب الأول في القشرة البصرية للمرضى الذين يعانون من اضطراب ثنائي القطب. من بين دراسات أخرى ، سوف نستشهد بدراستين تم فيهما التحقيق في جينات السلسلة التنفسية ووجدت اضطراباتها الوراثية الجزيئية في قشرة الفص الجبهي والحصين للمرضى الذين يعانون من اضطرابات ثنائية القطب. في أحد أعمال A. Gardner et al. في المرضى الذين يعانون من الاكتئاب الشديد ، تم الكشف عن عدد من اضطرابات إنزيمات الميتوكوندريا وانخفاض في مستوى إنتاج ATP في أنسجة العضلات والهيكل العظمي ، في حين تم العثور على ارتباط كبير بين درجة انخفاض إنتاج ATP و الاعراض المتلازمةاضطراب عقلي.
اضطرابات عقلية أخرى
هناك القليل من الأبحاث حول الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا في الاضطرابات النفسية الأخرى. تم ذكر بعضها في الأقسام السابقة من المراجعة. هنا ، نذكر على وجه التحديد عمل P. Filipek وآخرون. ، والتي وصفت طفلين مصابين بالتوحد وطفرة في الكروموسوم الخامس عشر ، في المنطقة 15q11-q13. كان كلا الطفلين يعانيان من تأخر متوسط في النمو الحركي ، والخمول ، وانخفاض ضغط الدم الشديد ، والحماض اللبني ، وانخفاض نشاط المركب الثالث ، وفرط تكاثر الميتوكوندريا في ألياف العضلات. يتميز هذا العمل بحقيقة أنه كان أول من وصف اضطرابات الميتوكوندريا في مجمع أعراض مرض مرتبط من الناحية المسببة بمنطقة معينة من الجينوم.
بيانات الأنساب المتعلقة بالدور المحتمل لاضطرابات الميتوكوندريا في التسبب في المرض العقلي
أعلاه ، لقد ذكرنا بالفعل هذه الميزة لعدد من الأمراض العقلية مثل زيادة تواتر حالات وراثة الأمهات ، والتي قد تشير بشكل غير مباشر إلى تورط علم أمراض الميتوكوندريا في التسبب في المرض. ومع ذلك ، هناك المزيد من الأدلة المقنعة على هذا الأخير في الأدبيات.
في عام 2000 ، تم نشر البيانات التي حصل عليها F. McMahon وآخرون. الذي قام بتسلسل جينوم الميتوكوندريا بأكمله في 9 مجسات غير مرتبطة ، وجميعهم جاءوا من عائلة ممتدة مع انتقال الأم للاضطراب ثنائي القطب. لم تكن هناك اختلافات واضحة في الأنماط الفردانية مقارنة بالعائلات الضابطة. ومع ذلك ، بالنسبة لبعض مواقف ميتدنا (709 ، 1888 ، 10398 و 10463) تم العثور على عدم التناسب بين المرضى والأصحاء. في الوقت نفسه ، يمكننا أن نلاحظ تزامن البيانات في الموضع 10398 مع البيانات التي سبق ذكرها للمؤلفين اليابانيين ، الذين اقترحوا أن 10398A تعدد الأشكال ميتدنا هو عامل خطر لتطوير الاضطرابات ثنائية القطب.
إن أهم دليل على دور الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا في تطور الاضطرابات النفسية هو حقيقة أن المرضى الذين يعانون من أمراض الميتوكوندريا الكلاسيكية لديهم أقارب (في كثير من الأحيان من جانب الأمهات) يعانون من اضطرابات عقلية معتدلة. غالبًا ما يتم ذكر القلق والاكتئاب من بين هذه الاضطرابات. لذلك ، في عمل J. Shoffner وآخرون. وجد أن شدة الاكتئاب لدى أمهات مرضى "الميتوكوندريا" أعلى بثلاث مرات من المجموعة الضابطة.
وتجدر الإشارة إلى عمل B. Burnet وآخرون. الذي أجرى مسحًا مجهول الهوية للمرضى الذين يعانون من أمراض الميتوكوندريا ، وكذلك أفراد أسرهم ، لمدة 12 شهرًا. من بين الأسئلة التي كانت تتعلق بالحالة الصحية للوالدين والأقارب المقربين للمرضى (على خطوط الأب والأم). وهكذا ، تمت دراسة 55 عائلة (المجموعة 1) مع أمهات مشتبه بها و 111 عائلة (المجموعة 2) مع وضع غير الأمهات المشتبه به في وراثة مرض الميتوكوندريا. نتيجة لذلك ، أظهر أقارب المرضى من جهة الأم ، مقارنة بالجانب الأبوي ، نسبة أعلى من الإصابة بالعديد من الحالات المرضية. من بينها ، إلى جانب الصداع النصفي ومتلازمة القولون العصبي ، الاكتئاب. في المجموعة 1 ، لوحظت اضطرابات معوية ، صداع نصفي واكتئاب في نسبة أكبر من الأمهات من العائلات التي شملتها الدراسة - 60 ، 54 و 51٪ على التوالي. في المجموعة الثانية - في 16 و 26 و 12 ٪ على التوالي (ص<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.
الجوانب الدوائية لعلم أمراض الميتوكوندريا في الأمراض العقلية
تأثير الأدوية المستخدمة في الطب النفسي على وظيفة الميتوكوندريا
في الأقسام السابقة من المراجعة ، تطرقنا بالفعل بإيجاز إلى قضايا العلاج. على وجه الخصوص ، نوقشت مسألة التأثير المحتمل لمضادات الذهان على وظائف الميتوكوندريا. وجد أن الكلوربرومازين ومشتقات الفينوثيازين الأخرى ، وكذلك مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ، يمكن أن تؤثر على استقلاب الطاقة في أنسجة المخ: يمكن أن تقلل من مستوى الفسفرة المؤكسدة في مناطق معينة من الدماغ ، ويمكن أن تفصل الأكسدة والفسفرة ، وتقلل من نشاط I و ATPase المعقد ، يخفضان مستوى استخدام ATP. ومع ذلك ، فإن تفسير الحقائق في هذا المجال يتطلب عناية كبيرة. وهكذا ، فإن فصل الأكسدة والفسفرة تحت تأثير مضادات الذهان لم يلاحظ بأي حال من الأحوال في جميع مناطق الدماغ (لم يتم تحديده في القشرة ، المهاد ، والنواة المذنبة). بالإضافة إلى ذلك ، هناك بيانات تجريبية حول تحفيز تنفس الميتوكوندريا بواسطة مضادات الذهان. في الأقسام السابقة من المراجعة ، نقدم أيضًا أعمالًا تشهد على التأثير الإيجابي لمضادات الذهان على وظيفة الميتوكوندريا.
يُعرف كاربامازيبين وفالبروات بقدرتهما على قمع وظيفة الميتوكوندريا. يؤدي الكاربامازيبين إلى زيادة مستوى اللاكتات في الدماغ ، كما أن الفالبروات قادر على تثبيط عمليات الفسفرة المؤكسدة. تم الكشف عن نفس النوع من التأثيرات (على الرغم من الجرعات العالية فقط) في دراسة تجريبية لمثبطات إعادة امتصاص السيروتونين.
من الواضح أن الليثيوم ، الذي يستخدم على نطاق واسع في علاج الاضطرابات ثنائية القطب ، يمكن أن يكون له تأثير إيجابي على عمليات التمثيل الغذائي للطاقة الخلوية. يتنافس مع أيونات الصوديوم ، ويشارك في تنظيم مضخات الكالسيوم في الميتوكوندريا. أ. غاردنر و ر. بولز في مراجعتهم يقتبسون من تي غونتر ، وهو متخصص معروف في استقلاب الكالسيوم في الميتوكوندريا ، والذي يعتقد أن الليثيوم "يمكن أن يؤثر على المعدل الذي يتكيف به هذا النظام مع الظروف المختلفة والاحتياجات المختلفة لـ ATP." بالإضافة إلى ذلك ، يُفترض أن الليثيوم يقلل من تنشيط سلسلة موت الخلايا المبرمج.
يستشهد كل من A. Gardner و R. Boles في المراجعة أعلاه بالكثير من الأدلة السريرية غير المباشرة حول التأثير الإيجابي للأدوية العقلية على الأعراض ، والتي يُفترض أنها تعتمد على عمليات خلل الطاقة. وبالتالي ، فإن إعطاء الكلوربرومازين عن طريق الوريد ومضادات الذهان الأخرى يقلل من الصداع النصفي. إن فعالية مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات في علاج الصداع النصفي ومتلازمة التقيؤ الدوري ومتلازمة القولون العصبي معروفة جيدًا. يستخدم كاربامازيبين وفالبروات في علاج الألم العصبي ومتلازمات الألم الأخرى ، بما في ذلك الصداع النصفي. مثبطات امتصاص الليثيوم والسيروتونين فعالة أيضًا في علاج الصداع النصفي.
بتحليل المعلومات المتناقضة إلى حد ما المذكورة أعلاه ، يمكننا أن نستنتج أن المؤثرات العقلية قادرة بلا شك على التأثير على عمليات تبادل طاقة الدماغ ونشاط الميتوكوندريا. علاوة على ذلك ، فإن هذا التأثير ليس محفزًا أو مثبطًا بشكل فريد ، بل "تنظيم". في الوقت نفسه ، يمكن أن يكون مختلفًا في الخلايا العصبية لأجزاء مختلفة من الدماغ.
ما سبق يشير إلى أن نقص الطاقة في الدماغ ، ربما ، يتعلق في المقام الأول بالمناطق المتأثرة بشكل خاص بالعملية المرضية.
فعالية الأدوية energotropic في الاضطرابات النفسية
في جانب المشكلة قيد النظر ، من المهم الحصول على دليل على انخفاض أو اختفاء المكونات النفسية المرضية لمتلازمات الميتوكوندريا.
في هذا الجانب ، تستحق رسالة T. Suzuki et al. الاهتمام في المقام الأول. حول مريض مصاب باضطرابات شبيهة بالفصام على خلفية متلازمة ميلاس. بعد تطبيق الإنزيم المساعد Q10 وحمض النيكوتين ، اختفى الخرس لدى المريض لعدة أيام. هناك أيضًا ورقة تشير إلى نجاح ثنائي كلورو أسيتات (غالبًا ما يستخدم في "طب الميتوكوندريا لتقليل مستويات اللاكتات) لدى رجل يبلغ من العمر 19 عامًا مصابًا بمتلازمة ميلاس ، فيما يتعلق بالتأثير على صورة الهذيان مع السمع والبصر. الهلوسة.
تحتوي الأدبيات أيضًا على وصف لتاريخ مريض مصاب بمتلازمة ميلاس مع طفرة نقطية مكتشفة 3243 ميتدنا. أصيب هذا المريض بالذهان مع الهلوسة السمعية وأوهام الاضطهاد ، والتي تمت معالجتها في غضون أسبوع بجرعات منخفضة من هالوبيريدول. ومع ذلك ، فقد طور لاحقًا الصمت والبلادة العاطفية ، والتي لم تستجب للعلاج بالهالوبيريدول ، لكنها اختفت بعد العلاج لمدة شهر باستخدام الإيدبينون (نظير اصطناعي من الإنزيم المساعد Q10) بجرعة 160 مجم / يوم. في مريض آخر مصاب بمتلازمة ميلاس ، ساعد الإنزيم المساعد Q10 بجرعة 70 ملغ / يوم في التغلب على هوس الاضطهاد والسلوك العدواني. تم ذكر نجاح استخدام الإنزيم المساعد Q10 في علاج متلازمة ميلاس أيضًا في العمل: نحن نتحدث عن مريض لم يمنع نوبات تشبه السكتة الدماغية فحسب ، بل أوقف أيضًا الصداع وطنين الأذن ونوبات الذهان.
هناك أيضًا تقارير حول فعالية العلاج الاستوائي بالطاقة في المرضى الذين يعانون من أمراض عقلية. وهكذا ، تم وصف مريض يبلغ من العمر 23 عامًا مصابًا بالاكتئاب المقاوم للعلاج ، وانخفضت شدته بشكل ملحوظ بعد استخدام الإنزيم المساعد Q10 لمدة شهرين بجرعة 90 مجم يوميًا. تم وصف حالة مماثلة في العمل. أثبت استخدام الكارنيتين مع العوامل المساعدة لاستقلاب الطاقة فعاليته في علاج التوحد.
وهكذا ، يوجد في الأدبيات الحديثة بعض الأدلة على الدور الهام لاضطرابات الميتوكوندريا في التسبب في الاضطرابات النفسية. لاحظ أنه في هذه المراجعة ، لم نتطرق إلى الأمراض التنكسية العصبية لكبار السن ، والتي تم إثبات أهمية اضطرابات الميتوكوندريا بالنسبة لمعظمها بالفعل ، ويتطلب النظر فيها منشورًا منفصلاً.
على أساس البيانات المذكورة أعلاه ، يمكن القول أن الحاجة قد جاءت لتوحيد جهود الأطباء النفسيين والمتخصصين الذين يتعاملون مع أمراض الميتوكوندريا ، بهدف دراسة أسس خلل الحساسية لاضطرابات النشاط العصبي العالي ، وتحليل المظاهر النفسية المرضية. من الأمراض المرتبطة باضطرابات التمثيل الغذائي للطاقة الخلوية. في هذا الجانب ، يتطلب كل من النهج التشخيصية (السريرية والمخبرية) الجديدة وتطوير طرق علاج جديدة الاهتمام.
1 وتجدر الإشارة إلى أنه من بين الأوصاف المقابلة ، يتم شغل مكان كبير من قبل الحالات التي تم اكتشاف طفرة ميتدنا 3243AG ، وهو سبب معروف بشكل عام لتطور متلازمة ميلاس.
المؤلفات