Važna obilježja mitohondrijskog tipa nasljeđivanja patologije su: prisutnost patologije u sve djece bolesne majke; – rađanje zdrave djece od bolesnog oca i zdrave majke. Ove se značajke objašnjavaju činjenicom da se mitohondriji nasljeđuju samo od majke. Udio očevog mitohondrijskog genoma u zigoti je DNK od 0 do 4 mitohondrija, a majčinog genoma je DNK od oko 2500 mitohondrija. Osim toga, nakon oplodnje, replikacija očeve DNK je blokirana.

Mitohondrijski genom je sada sekvenciran. Sadrži 16 569 parova baza i kodira dvije ribosomske RNA (12S i 16S), 22 prijenosne RNA i 13 polipeptida. – podjedinice enzimskih kompleksa oksidativne fosforilacije. Ostalih 66 podjedinica dišnog lanca kodirano je u jezgri.

Primjeri bolesti s mitohondrijskim tipom nasljeđivanja (mitohondrijske bolesti): atrofija vidnog živca Leber, sindromi Lei(mitohondrijska mioencefalopatija), MERRF (mioklonička epilepsija), dilatacijska obiteljska kardiomiopatija. Rodovnica bolesnika s mitohondrijskim tipom nasljeđivanja patologije (atrofija vidnog živca Leber) u četiri generacije prikazan je na sl. 4–13.

INSTALACIJA umetnite datoteku “PF Fig 04 13 Pedigree s mitohondrijskim tipom nasljeđivanja bolesti”

Riža.4–13 .Pedigre s mitohondrijskim tipom nasljeđivanja bolesti. Krug - ženski rod, kvadrat - muški rod, tamni krug i/ili kvadrat - bolestan.

Primjeri monogenih bolesti koje se najčešće susreću u kliničkoj praksi

Fenilketonurija

Svi oblici fenilketonurije rezultat su nedostatka niza enzima. Njihovi geni se prepisuju u hepatocitima i nasljeđuju se autosomno recesivno. Najčešći oblik fenilketonurije javlja se s mutacijama u genu za fenilalanin 4-monooksigenazu (fenilalanin 4-hidroksilaza, fenilalaninaza). Najčešći tip mutacije – supstitucije jednog nukleotida (missense, nonsense mutacije i mutacije u mjestima spajanja). Vodeća patogenetska karika fenilketonurije – hiperfenilalaninemija s nakupljanjem u tkivima toksičnih metaboličkih produkata (fenilpirogrožđana, feniloctena, fenillaktična i druge ketokiseline). To dovodi do oštećenja središnjeg živčanog sustava, poremećaja funkcije jetre, metabolizma proteina, lipo- i glikoproteina te metabolizma hormona.

Pojavljuje se fenilketonurija: povećana ekscitabilnost i hipertonus mišića, hiperrefleksija i konvulzije, znakovi alergijskog dermatitisa, hipopigmentacija kože, kose, irisa; "mišji" miris mokraće i znoja, usporeni psihomotorni razvoj. Neliječena djeca razvijaju mikrocefaliju i mentalnu retardaciju. Ovo je drugi naziv za bolest. – fenilpiruvatna oligofrenija.

Liječenje fenilketonurije provodi se uz pomoć dijetoterapije (s iznimkom ili smanjenjem sadržaja fenilalanina u hrani). Dijeta se mora pridržavati od trenutka dijagnoze (prvi dan nakon rođenja) i pratiti sadržaj fenilalanina u krvi najmanje 8-10 godina.Hemofilija A (Pogledajte članak Hemofilija u dodatku Rječnika pojmova)

Sindrom Marfana

Učestalost sindroma Marfana je u rasponu od 1:10 000–15 000. Sindrom se nasljeđuje autosomno dominantno. Uzrok sindroma – mutacija gena fibrilina ( FBN1). Identificirano je približno 70 mutacija ovog gena (uglavnom missense tipa). Mutacije različitih eksona gena FBN1 uzrokuju različite promjene u fenotipu, od umjereno izraženih (subkliničkih) do teških.

Pojavljuje se Marfanov sindrom generalizirano oštećenje vezivnog tkiva (budući da je fibrilin široko zastupljen u matriksu vezivnog tkiva kože, pluća, krvnih žila, bubrega, mišića, hrskavice, tetiva, ligamenata); oštećenje kostura, visok stas, neproporcionalno dugi udovi, arahnodaktilija, lezije kardiovaskularnog sustava, ljuštenje aneurizme aorte, prolaps mitralnog zaliska, oštećenje oka: dislokacija ili subluksacija leće, drhtanje šarenice.

Hemoglobinopatije S

Hemoglobinopatija S (autosomno recesivno nasljeđivanje) česta je u zemljama takozvanog pojasa malarije na Zemlji. To je zbog činjenice da su HbS heterozigoti otporni na tropsku malariju. Konkretno, nositelji HbS česti su u Zakavkazju i središnjoj Aziji; u Rusiji je najveća učestalost heterozigotnih nositelja HbS zabilježena u Dagestanu.

Razlog za HbS je zamjena jedne baze u 6 ‑ m triplet (missense mutacija)  ‑ globinski lanci. To rezultira zamjenom glutaminske kiseline valinom. Takav Hb ima izrazito nisku topljivost. Kristalni taktoidi nastaju intracelularno iz HbS. Daju eritrocitima oblik srpa. Odatle i naziv bolesti – "anemija srpastih stanica".

Heterozigotni nositelji HbS zdravi su u normalnim uvjetima, ali s niskim pO 2 (kesonski rad, uvjeti na velikoj nadmorskoj visini itd.) ili hipoksemijom (kongenitalne malformacije srca, respiratorno zatajenje, produljena anestezija itd.) razvija se hemolitička anemija.

Homozigoti pate od teške hemolitičke anemije od 4 do 6 godina ‑ star mjesec dana. Kao rezultat tromboze kapilara ili venula eritrocitima u obliku srpa, razvijaju se trofični ulkusi (često na potkoljenici), bolovi u trbuhu, oštećenje srca, očiju. Karakteristične su lezije osteoartikularnog sustava, hepatosplenomegalija.

cistična fibroza

Cistična fibroza je višestruka lezija egzokrinih žlijezda, praćena nakupljanjem i oslobađanjem viskoznih sekreta. Među novorođenčadima incidencija cistične fibroze je 1:1500–1:2000. Cistična fibroza jedna je od najčešćih monogenih bolesti u Europi. Cistična fibroza se nasljeđuje autosomno recesivno. Poznato je više od 130 mutantnih alela; najčešća mutacija – delF508. To dovodi do odsutnosti fenilalanina na poziciji 508 transmembrane regulatorni protein. Ovisno o vrsti mutacije i njihovoj lokalizaciji, funkcija gena može biti potpuno ili djelomično oštećena. Istodobno je poremećena regulacija prijenosa Cl - kroz membrane epitelnih stanica (transport Cl - je inhibiran, a Na + se povećava).

Bolest je karakterizirana zatvaranjem kanala žlijezda s viskoznim sekretom, koji nastaje u vezi s povećanom resorpcijom Na + stanicama kanala egzokrinih žlijezda. Često se u kanalima stvaraju ciste i razvija se upala. U kroničnom tijeku u žlijezdama se razvija višak vezivnog tkiva (skleroza). U novorođenčadi se često otkriva crijevna opstrukcija (mekonijski ileus). Djeca najčešće razvijaju plućni ili plućno-crijevni oblik bolesti. Manifestira se ponavljanim bronhitisom, upalom pluća, plućnim emfizemom, kao i poremećajima abdominalne i parijetalne probave, sve do razvoja sindroma malapsorpcije (sindrom malapsorpcije). S dugim tijekom, respiratorno zatajenje, ciroza jetre, portalna hipertenzija razvijaju se, često dovodeći do smrti.

Ljudske nasljedne bolesti- zbog patoloških mutacija koje se prenose s koljena na koljeno. Ove mutacije mogu biti lokalizirane kako u X ili Y spolnim kromosomima, tako iu normalnim. U prvom slučaju, priroda nasljeđivanja bolesti razlikuje se kod muškaraca i žena, u drugom slučaju, spol neće biti bitan u obrascima nasljeđivanja genetskih mutacija. Nasljedne bolesti dijele se u dvije skupine : kromosomski i gen.

Genetske bolesti se pak dijele na monogeni i multifaktorijalni. Podrijetlo prvog ovisi o prisutnosti mutacija u određenom genu. Mutacije mogu poremetiti strukturu, povećati ili smanjiti kvantitativni sadržaj proteina kodiranog genom.

U mnogim slučajevima pacijenti ne pokazuju niti aktivnost mutantnog proteina niti njegovih imunoloških oblika. Kao rezultat toga, odgovarajući metabolički procesi su poremećeni, što zauzvrat može dovesti do abnormalnog razvoja ili funkcioniranja različitih organa i sustava pacijenta. Multifaktorijalne bolesti - zbog kombiniranog djelovanja nepovoljnih čimbenika okoliša i genetskih čimbenika rizika koji tvore nasljednu predispoziciju za bolest. Ova skupina bolesti uključuje veliku većinu kroničnih bolesti čovjeka koje zahvaćaju kardiovaskularni, dišni, endokrini i druge sustave. U ovu skupinu bolesti mogu se ubrojiti i brojne zarazne bolesti, čija je osjetljivost u mnogim slučajevima i genetski uvjetovana.

Uz određeni stupanj uvjetnosti, multifaktorijalne bolesti se mogu podijeliti na:

Kongenitalne malformacije

Česte duševne i živčane bolesti

Česte bolesti srednje dobi.

CDF multifaktorske prirode- rascjep usne i nepca, spinalna kila, stenoza pilorusa, anencefalija i kraniocerebralna kila, dislokacija kuka, hidrocefalus, hipospadija, klupavost, bronhijalna astma, dijabetes melitus, peptički ulkus želuca i dvanaesnika, reumatoidni artritis, kolagenoze. Genetske bolesti - ovo je velika skupina bolesti koja je posljedica oštećenja DNA na razini gena, a koristi se u odnosu na monogene bolesti. Primjeri:

Fenilketonurija - kršenje pretvorbe fenilalanina u tirozin zbog oštrog smanjenja aktivnosti fenilalanin hidroksilaze

Alkaptonurija je poremećaj metabolizma tirozina zbog smanjene aktivnosti enzima homogentisinaze i nakupljanja homotentizinske kiseline u tkivima tijela.

Okulokutani albinizam - zbog nedostatka sinteze enzima tirozinaze.

Niemann-Pickova bolest - smanjena aktivnost enzima sfingomijelinaze, degeneracija živčanih stanica i poremećaj živčanog sustava

Gaucherova bolest je nakupljanje cerebrozida u stanicama živčanog i retikuloendotelnog sustava, zbog nedostatka enzima glukocerebrozidaze.

Marfanov sindrom paukovih prstiju, arahnodaktilija - oštećenje vezivnog tkiva zbog mutacije gena odgovornog za sintezu fibrilina.

Kromosomske bolesti - uključuju bolesti uzrokovane genomskim mutacijama ili strukturnim promjenama pojedinih kromosoma. Kromosomske bolesti nastaju zbog mutacija spolnih stanica jednog od roditelja. Primjeri: Bolesti uzrokovane kršenjem broja autosoma nespolnih kromosoma

Downov sindrom - trisomija na kromosomu 21, znakovi su: demencija, zastoj u rastu, karakterističan izgled, promjene na dermatoglifima

Patauov sindrom - trisomija na kromosomu 13, karakterizirana višestrukim malformacijama, idiotijom, često - polidaktilijom, kršenjem strukture genitalnih organa, gluhoćom; gotovo svi pacijenti ne žive do jedne godine

Edwardsov sindrom - trisomija na 18. kromosomu, donja čeljust i usni otvor su mali, palpebralne fisure su uske i kratke, ušne školjke su deformirane; 60% djece umire prije navršenih 3 mjeseca, samo 10% živi do godinu dana, glavni uzrok je respiratorni zastoj i poremećaj rada srca.

Bolesti povezane s kršenjem broja spolnih kromosoma

Shereshevsky-Turnerov sindrom - odsutnost jednog X kromosoma kod žena 45 XO zbog kršenja divergencije spolnih kromosoma; znakovi su nizak rast, spolni infantilizam i neplodnost, razni somatski poremećaji mikrognatije, kratak vrat i dr.

X-kromosomska polisomija - uključuje trisomiju kariotiju 47, XXX, tetrasomiju 48, XXXX, pentasomiju 49, XXXXX, postoji blagi pad inteligencije, povećana vjerojatnost razvoja psihoze i shizofrenije s nepovoljnim tipom tijeka

Polisomija Y-kromosoma - kao i polisomija X-kromosoma, uključuje trisomiju kariotiju 47, XYY, tetrasomiju 48, XYYY, pentasomiju 49, XYYYY, kliničke manifestacije također su slične polisomiji X-kromosoma

Klinefelterov sindrom - polisomija na X- i Y-kromosomima u dječaka 47, XXY; 48, XXYY i drugi, znakovi: eunuhoidni tip tijela, ginekomastija, slab rast dlaka na licu, u pazuhu i na pubisu, spolni infantilizam, neplodnost; mentalni razvoj zaostaje, ali ponekad je inteligencija normalna.

Bolesti uzrokovane poliploidijom triploidija, tetraploidija itd.; razlog je kršenje procesa mejoze zbog mutacije, zbog čega spolna stanica kćeri dobiva diploidni 46 skup kromosoma umjesto haploidnog 23, odnosno 69 kromosoma kod muškaraca, kariotip je 69, XYY , kod žena - 69, XXX; gotovo uvijek fatalno prije rođenja.

Mitohondrijske bolesti- skupina nasljednih bolesti povezanih s nedostacima u funkcioniranju mitohondrija, što dovodi do poremećaja energetskih funkcija u eukariotskim stanicama, posebice kod ljudi. Uzrokovano genetskim, strukturnim i biokemijskim defektima u mitohondrijima, što dovodi do poremećenog disanja tkiva. Prenose se samo ženskom linijom na djecu obaju spolova, budući da spermatozoidi prenose polovicu genoma jezgre u zigotu, a jajna stanica opskrbljuje i drugu polovicu genoma i mitohondrije.

Primjeri: Pored relativno čestih mitohondrijska miopatija , upoznati

mitohondrijski dijabetes praćena gluhoćom DAD, MIDD,

MELAS sindrom je kombinacija koja se manifestira u ranoj dobi, može biti uzrokovana mutacijom mitohondrijskog MT-TL1 gena, ali dijabetes melitus i gluhoća mogu biti uzrokovani i mitohondrijskim bolestima i drugim uzrocima.

Leberova nasljedna optička neuropatija, karakterizirana gubitkom vida u ranom pubertetu

Wolff-Parkinson-Whiteov sindrom

Multipla skleroza i srodne bolesti

Leighov sindrom ili subakutna nekrotizirajuća encefalomiopatija: Nakon početka normalnog postnatalnog razvoja organizma, bolest se obično razvija krajem prve godine života, ali se ponekad manifestira i kod odraslih. Bolest je popraćena brzim gubitkom tjelesnih funkcija, a karakterizirana je konvulzijama, poremećajem stanja svijesti, demencijom i zastojem disanja.

"

Mitohondrijske bolesti su heterogena skupina nasljednih bolesti koje su uzrokovane strukturnim, genetskim ili biokemijskim defektima u mitohondrijima, što dovodi do poremećaja energetskih funkcija u stanicama eukariotskih organizama. Kod ljudi mitohondrijske bolesti prvenstveno pogađaju mišićni i živčani sustav.

MKB-9	277.87
Mreža	D028361
BolestiDB	28840

Opće informacije

Mitohondrijske bolesti kao zasebna vrsta patologije identificirane su krajem 20. stoljeća nakon otkrića mutacija u genima odgovornim za sintezu mitohondrijskih proteina.

Mutacije mitohondrijske DNA otkrivene 1960-ih godina i bolesti uzrokovane tim mutacijama više su proučavane od bolesti uzrokovanih poremećajima nuklearno-mitohondrijskih interakcija (mutacije jezgre DNA).

Do danas je najmanje 50 bolesti poznatih medicini povezano s mitohondrijskim poremećajima. Prevalencija ovih bolesti je 1:5000.

Vrste

Mitohondriji su jedinstvene stanične strukture koje imaju vlastitu DNK.

Prema mnogim istraživačima, mitohondriji su potomci arhebakterija koje su se pretvorile u endosimbionte (mikroorganizme koji žive u tijelu "vlasnika" i koriste mu). Kao rezultat uvođenja u eukariotske stanice, postupno su izgubili ili prenijeli u jezgru eukariotskog domaćina veliki dio genoma, a to se uzima u obzir u klasifikaciji. Uzima se u obzir i sudjelovanje neispravnog proteina u biokemijskim reakcijama oksidativne fosforilacije, što omogućuje skladištenje energije u obliku ATP-a u mitohondrijima.

Ne postoji jedinstvena općeprihvaćena klasifikacija.

Generalizirana moderna klasifikacija mitohondrijskih bolesti razlikuje:

• Bolesti uzrokovane mutacijama mitohondrijske DNA. Defekti mogu biti uzrokovani točkastim mutacijama u proteinima, tRNA ili rRNA (obično naslijeđenima s majke), ili strukturnim preustrojima - sporadičnim (nepravilnim) duplikacijama i delecijama. To su primarne mitohondrijske bolesti, koje uključuju izražene nasljedne sindrome - Kearns-Sayreov sindrom, Leberov sindrom, Pearsonov sindrom, NAPR sindrom, MERRF sindrom i dr.
• Bolesti uzrokovane defektima u nuklearnoj DNK. Nuklearne mutacije mogu poremetiti funkcije mitohondrija - oksidacijsku fosforilaciju, rad transportnog lanca elektrona, korištenje ili transport supstrata. Također, mutacije u nuklearnoj DNK uzrokuju defekte u enzimima koji su nužni za osiguranje cikličkog biokemijskog procesa – Krebsovog ciklusa, koji je ključni korak u disanju svih stanica koje koriste kisik i središte presjeka metaboličkih putova u tijelu. U ovu skupinu spadaju gastrointestinalne mitohondrijske bolesti, Luftov sindrom, Friedrichova ataksija, Alpersov sindrom, bolesti vezivnog tkiva, dijabetes itd.
• Bolesti koje nastaju kao posljedica poremećaja jezgrene DNA i sekundarnih promjena mitohondrijske DNA uzrokovane tim poremećajima. Sekundarni defekti su tkivno specifične delecije ili duplikacije mitohondrijske DNA i smanjenje broja kopija mitohondrijske DNA ili njihova odsutnost u tkivima. Ova skupina uključuje zatajenje jetre, De Toni-Debre-Fanconi sindrom itd.

Razlozi za razvoj

Mitohondrijske bolesti uzrokovane su defektima organela smještenih u staničnoj citoplazmi – mitohondrijima. Glavna funkcija ovih organela je proizvodnja energije iz proizvoda staničnog metabolizma koji ulaze u citoplazmu, što se događa zbog sudjelovanja oko 80 enzima. Oslobođena energija se pohranjuje u obliku molekula ATP-a, a zatim pretvara u mehaničku ili bioelektričnu energiju itd.

Uzroci mitohondrijskih bolesti su kršenje proizvodnje i akumulacije energije zbog kvara u jednom od enzima. Prije svega, kod kroničnog manjka energije stradaju energetski najovisniji organi i tkiva - središnji živčani sustav, srčani mišić i skeletni mišići, jetra, bubrezi i endokrine žlijezde. Kronični nedostatak energije uzrokuje patološke promjene u tim organima i izaziva razvoj mitohondrijskih bolesti.

Etiologija mitohondrijskih bolesti ima svoje specifičnosti - većina mutacija događa se u genima mitohondrija jer su u tim organelama intenzivni redoks procesi i nastaju slobodni radikali koji oštećuju DNA. U mitohondrijskoj DNK, mehanizmi popravka oštećenja su nesavršeni, budući da nije zaštićena histonskim proteinima. Kao rezultat toga, neispravni geni se nakupljaju 10-20 puta brže nego u nuklearnoj DNK.

Diobom mitohondrija prenose se mutirani geni, pa i u jednoj stanici postoje organele s različitim varijantama genoma (heteroplazma). Kada je mitohondrijski gen mutiran kod ljudi, uočava se mješavina mutantne i normalne DNK u bilo kojem omjeru, stoga, čak i u prisustvu iste mutacije, mitohondrijske bolesti kod ljudi su izražene u različitim stupnjevima. Prisutnost 10% defektnih mitohondrija nema patološki učinak.

Mutacija može Dugo vrijeme ne manifestira se, budući da normalni mitohondriji u početnoj fazi kompenziraju nedostatnost funkcije oštećenih mitohondrija. S vremenom se nakupljaju neispravni organeli i javljaju se patološki znakovi bolesti. S ranom manifestacijom, tijek bolesti je teži, prognoza može biti negativna.

Mitohondrijski geni se prenose samo od majke, jer je citoplazma koja sadrži ove organele prisutna u jajetu i praktički je nema u spermatozoidima.

Mitohondrijske bolesti, koje su uzrokovane defektima u nuklearnoj DNA, prenose se autosomno recesivnim, autosomno dominantnim ili X-vezanim obrascima nasljeđivanja.

Patogeneza

Genom mitohondrija razlikuje se od genetskog koda jezgre i više nalikuje bakterijskom. U ljudi, mitohondrijski genom predstavljen je kopijama male kružne molekule DNA (njihov broj se kreće od 1 do 8). Svaki mitohondrijski kromosom kodira za:

• 13 proteina koji su odgovorni za sintezu ATP-a;
• rRNA i tRNA, koje su uključene u sintezu proteina u mitohondrijima.

Oko 70 mitohondrijskih proteinskih gena kodirano je nuklearnim DNA genima, zahvaljujući kojima se provodi centralizirana regulacija mitohondrijskih funkcija.

Patogeneza mitohondrijskih bolesti povezana je s procesima koji se odvijaju u mitohondrijima:

• S transportom supstrata (organske keto kiseline piruvata, koji je krajnji produkt metabolizma glukoze, i masnih kiselina). Nastaje pod utjecajem karnitin palmitoil transferaze i karnitina.
• Uz oksidaciju supstrata, koja se odvija pod utjecajem triju enzima (piruvat dehidrogenaze, lipoat acetiltransferaze i lipoamid dehidrogenaze). Kao rezultat procesa oksidacije nastaje acetil-CoA, koji je uključen u Krebsov ciklus.
• S ciklusom trikarboksilne kiseline (Krebsov ciklus), koji ne samo da zauzima središnje mjesto u energetskom metabolizmu, već također opskrbljuje intermedijarne spojeve za sintezu aminokiselina, ugljikohidrata i drugih spojeva. Polovica koraka u ciklusu su oksidativni procesi koji oslobađaju energiju. Ta se energija akumulira u obliku reduciranih koenzima (molekula neproteinske prirode).
• s oksidativnom fosforilacijom. Kao rezultat potpune razgradnje piruvata u Krebsovom ciklusu nastaju koenzimi NAD i FAD koji sudjeluju u prijenosu elektrona u respiratorni transportni lanac elektrona (ETC). ETC je kontroliran mitohondrijskim i nuklearnim genomom i provodi prijenos elektrona pomoću četiri multienzimska kompleksa. Peti multienzimski kompleks (ATP sintaza) katalizira sintezu ATP-a.

Patologija se može pojaviti i s mutacijama u genima nuklearne DNK i s mutacijama u genima mitohondrija.

Simptomi

Mitohondrijske bolesti karakteriziraju značajna raznolikost simptoma, budući da su u patološki proces uključeni različiti organi i sustavi.

Živčani i mišićni sustav energetski su najviše ovisni, pa prije svega pate od energetskog deficita.

Simptomi oštećenja mišićnog sustava uključuju:

• smanjenje ili gubitak sposobnosti obavljanja motoričkih funkcija zbog slabosti mišića (miopatski sindrom);
• hipotenzija;
• bol i bolni grčevi mišića (grčevi).

Mitohondrijske bolesti kod djece manifestiraju se glavoboljom, povraćanjem i slabošću mišića nakon vježbanja.

Oštećenje živčanog sustava manifestira se u:

• odgođeni psihomotorni razvoj;
• gubitak prethodno stečenih vještina;
• prisutnost napadaja;
• prisutnost periodične pojave apneje i;
• ponovljena koma i pomak u acidobaznoj ravnoteži tijela (acidoza);
• poremećaji hoda.

Adolescenti imaju glavobolje, periferne neuropatije (ukočenost, gubitak osjeta, paraliza itd.), epizode slične moždanom udaru, patološke nevoljne pokrete, vrtoglavicu.

Mitohondrijske bolesti karakteriziraju i oštećenja osjetilnih organa koja se očituju u:

• atrofija optičkih živaca;
• ptoza i vanjska oftalmoplegija;
• katarakta, zamućenje rožnice, pigmentna degeneracija retine;
• defekt vidnog polja, koji se opaža kod adolescenata;
• gubitak sluha ili senzorineuralna gluhoća.

Znakovi mitohondrijskih bolesti su i lezije unutarnjih organa:

• kardiomiopatija i srčani blok;
• patološko povećanje jetre, kršenje njegovih funkcija, zatajenje jetre;
• lezije proksimalnih bubrežnih tubula, praćene povećanim izlučivanjem glukoze, aminokiselina i fosfata;
• povraćanje, disfunkcija gušterače, proljev, celijakija.

Postoji i makrocitna anemija, kod koje je prosječna veličina crvenih krvnih stanica povećana, te pancitopenija, koju karakterizira smanjenje broja svih vrsta krvnih stanica.

Poraz endokrinog sustava prati:

• usporavanje rasta i kršenje spolnog razvoja;
• hipoglikemija i dijabetes;
• hipotalamo-hipofizni sindrom s nedostatkom GH;
• poremećaj rada štitnjače;
• hipotireoza, poremećaj metabolizma fosfora i kalcija i.

Dijagnostika

Dijagnoza mitohondrijskih bolesti temelji se na:

• Studija anamneze. Budući da su svi simptomi mitohondrijske bolesti nespecifični, dijagnoza se postavlja kombinacijom tri ili više simptoma.
• Fizički pregled, koji uključuje testove izdržljivosti i snage.
• Neurološki pregled, uključujući ispitivanje vida, refleksa, govora i kognitivnih sposobnosti.
• Specijalizirani uzorci, koji uključuju najinformativniju pretragu - biopsiju mišića, kao i spektroskopiju fosforne magnetske rezonancije i druge neinvazivne metode.
• CT i MRI, koji mogu otkriti znakove oštećenja mozga.
• DNA dijagnostika, koja vam omogućuje prepoznavanje mitohondrijskih bolesti. Prethodno neopisane mutacije otkrivaju se izravnim sekvenciranjem mtDNA.

Liječenje

Aktivno se razvijaju učinkoviti tretmani mitohondrijskih bolesti. Obraća se pažnja na:

• Povećanje učinkovitosti energetskog metabolizma uz pomoć tiamina, riboflavina, nikotinamida, koenzima Q10 (pokazuje dobre rezultate kod MELAS sindroma), vitamina C, citokroma C itd.
• Prevencija oštećenja mitohondrijskih membrana slobodni radikali, za što se koriste a-lipoična kiselina i vitamin E (antioksidansi), te membranski protektori (citikolin, metionin i dr.).

Liječenje također uključuje kreatin monohidrat kao alternativni izvor energije, smanjenje mliječne kiseline i tjelovježbu.

Pronašli ste grešku? Odaberite ga i kliknite Ctrl+Enter

verzija za ispis

Neki rodovnici nasljednih bolesti ne može se objasniti tipičnim Mendelovim nasljeđem nuklearnih gena. Sada se zna da su uzrokovane mutacijama i pokazuju majčino nasljeđe. Bolesti uzrokovane mutacijama u mitDNA pokazuju mnoge neobične značajke proizašle iz jedinstvenih karakteristika mitohondrijske biologije i funkcije.

Mitohondrijski genom

Ne sve RNA i protein sintetiziran u stanici kodiran je DNA jezgre; mali, ali važan dio je kodiran u genima mitohondrijskog genoma. Ovaj se genom sastoji od kružnog kromosoma od 16,5 kilobaza smještenog u mitohondrijskim organelama, a ne u jezgri. Većina stanica sadrži najmanje 1000 molekula mitDNA raspoređenih u stotinama pojedinačnih mitohondrija. Važna iznimka je zrela oocita, koja ima preko 100 000 kopija mitDNA, što čini do jedne trećine ukupnog sadržaja DNA u tim stanicama.

Mitohondrijski kromosom sadrži 37 gena. Oni kodiraju 13 polipeptida – sastavnica enzima oksidativne fosforilacije, dvije vrste rRNA i 22 tRNA potrebne za prevođenje transkripata mitohondrijskih gena. Preostali polipeptidi kompleksa oksidativne fosforilacije kodirani su nuklearnim genomom.

NA mitDNA pronađeno je više od 100 različitih preustroja i 100 različitih točkastih mutacija, izazivač bolesti kod ljudi, često zahvaća središnji živčani sustav i mišićno-koštani sustav (na primjer, mioklonusna epilepsija s "potrganim" crvenim vlaknima - MERRF). Bolesti uzrokovane ovim mutacijama imaju poseban način nasljeđivanja zbog tri neobične karakteristike mitohondrija: replikativne segregacije, homoplazmije i heteroplazmije i nasljeđivanja po majci.

Replikativna segregacija mitohondrijskog kromosoma

Prva jedinstvena značajka mitohondrijski kromosom- nedostatak kontrolirane segregacije uočen u mitozi i mejozi 46 nuklearnih kromosoma. Tijekom stanične diobe, brojne kopije mitDNA u svakom mitohondriju stanice se kopiraju i nasumično raspršuju u novosintetizirane mitohondrije. Mitohondriji su pak nasumično raspoređeni među stanicama kćerima. Ovaj proces je poznat kao replikativna segregacija.

Homoplazmija i heteroplazmija mitohondrijskog kromosoma

Druga jedinstvena karakteristika genetike mitDNA nastaje jer većina stanica sadrži mnogo kopija molekula mitDNA. Kada se mutacija dogodi u mitDNA, ona je u početku prisutna samo u jednoj od molekula u mitohondrijima. Tijekom replikativne segregacije, mitohondrij koji sadrži mutantnu mitDNA proizvodi višestruke kopije mutantne molekule.

Prilikom diobe, stanica koja sadrži mješavinu normalne i mutirane mitohondrijska DNA, može prenijeti na stanice kćeri vrlo različite udjele mutirane i divlje mitDNA. Jedna stanica kćer može nasumično dobiti mitohondrije koji sadrže čistu populaciju normalne ili čistu populaciju mutirane mitohondrijske DNA (situacija poznata kao homoplazmija). Osim toga, stanica kćer može primiti mješavinu mitohondrija sa i bez mutacije (heteroplazmija).

Budući da je fenotipska ekspresija mutacije u mitDNA ovisi o relativnim udjelima normalne i mutirane mitDNA u stanicama koje tvore različita tkiva, nepotpuna penetracija, varijabilna ekspresivnost i pleiotropija tipične su karakteristike mitohondrijskih bolesti.

Majčino nasljeđe mitohondrijske DNA

Rezultat definiran karakteristikama mitDNA genetika, naziva se majčino nasljeđe. Mitohondrija spermija obično nema u embriju, pa se mitDNA nasljeđuje od majke. Stoga će sva djeca žene koja je homoplazmatična u mitDNA mutaciji naslijediti mutaciju, dok nitko od potomaka muškarca koji nosi istu mutaciju neće naslijediti defektnu DNA.

majčino naslijeđe homoplazmatična mitDNA mutacija uzrokujući Leberovu nasljednu optičku neuropatiju.

Osobitosti majčino naslijeđe s heteroplazmijom u majke identificiraju se dodatne karakteristike genetike mitDNA koje su od medicinske važnosti. Prvo, mali broj molekula mitDNA u jajnim stanicama u razvoju kasnije se povećava do ogromnih brojeva koji se vide u zrelim oocitama. Ovo ograničenje, praćeno umnažanjem mitDNA tijekom oogeneze, karakterizira takozvano "usko grlo" mitohondrijske genetike.

Zato postotna varijabilnost mutirane mitDNA molekule, koji se nalazi u potomstvu majke s heteroplazmijom, nastaje, barem djelomično, zbog povećanja samo dijela mitohondrijskih kromosoma u oogenezi. Moglo bi se očekivati ​​da će majka s visokim udjelom mutantnih mitDNA molekula vjerojatnije proizvesti jajašca s visokim udjelom mutantnih mitDNA molekula, a time i više klinički pogođenih potomaka, nego majka s nižim udjelom. Postoji jedna iznimka nasljeđivanja po majci kada majka ima heteroplazmiju za brisanje u mitDNA; iz nepoznatih razloga, delecijska mitDNA molekula obično se ne prenosi s klinički bolesnih majki na njihovu djecu.

Iako se mitohondriji gotovo uvijek nasljeđuju isključivo putem majka, postoji barem jedan primjer očevog nasljeđivanja mitDNA u bolesnika s mitohondrijskom miopatijom. Stoga, u bolesnika s uočenim sporadičnim mutacijama mitDNA, treba uzeti u obzir rijetku mogućnost nasljeđivanja mitDNA po ocu.

Točna definicija obitelji pedigre je važan dio rada sa svakim pacijentom. Rodovnice mogu pokazati i tipične Mendelove obrasce nasljeđivanja i one rjeđe uzrokovane mitohondrijskim mutacijama i spolnim mozaicizmom; ili složene varijante obiteljskih slučajeva koji ne odgovaraju nijednom od tipova nasljeđivanja. Utvrđivanje vrste nasljeđa važno je ne samo za postavljanje dijagnoze kod probanda, već i za identificiranje drugih osoba u obitelji koje su u opasnosti i trebaju pregled i savjetovanje.

Unatoč teškom citogenetske i molekularne analize koju koriste genetičari, točna obiteljska anamneza, uključujući obiteljski pedigre, ostaje temeljni alat za sve kliničare i genetske konzultante koji koriste u planiranju individualizirane skrbi za pacijente.

Karakterizacija mitohondrijskog nasljeđa:
Žene koje su homoplazmatične u mutaciji prenose ovu mutaciju na svu djecu; muškarci s istom mutacijom nemaju.
Žene, heteroplazmatične za točkaste mutacije i duplikacije, prenose ih na svu djecu. Udio mutantnih mitohondrija u potomstvu, a time i rizik od razvoja i ozbiljnosti bolesti, može značajno varirati ovisno o udjelu mutantnih mitohondrija u majci, a također i slučajno, zbog malog broja mitohondrija u "uskom grlu". tijekom sazrijevanja jajnih stanica. Heteroplazmatske delecije obično se ne nasljeđuju.
Udio mutantnih mitohondrija u različitim tkivima bolesnika s heteroplazmatskim mutacijama može značajno varirati, uzrokujući različite manifestacije bolesti u istoj obitelji s heteroplazmijom mitohondrijske mutacije. Pleiotropizam i varijabilna ekspresivnost često se opažaju kod različitih pacijenata u istoj obitelji.

Patologija mitohondrija i problemi patogeneze mentalnih poremećaja

V.S. Suhorukov

Mitohondrijska patologija i problemi patofiziologije mentalnih poremećaja

V.S. Suhorukov
Moskovski istraživački institut za pedijatriju i dječju kirurgiju, Rosmedtekhnologii

Tijekom proteklih desetljeća u medicini se aktivno razvija novi smjer, povezan s proučavanjem uloge poremećaja metabolizma stanične energije - procesa koji utječu na univerzalne stanične organele - mitohondrije. U tom smislu pojavio se koncept "mitohondrijskih bolesti".

Mitohondriji obavljaju mnoge funkcije, ali njihova glavna zadaća je stvaranje ATP molekula u biokemijskim ciklusima staničnog disanja. Glavni procesi koji se odvijaju u mitohondrijima su ciklus trikarboksilne kiseline, oksidacija masnih kiselina, karnitinski ciklus, transport elektrona u dišnom lancu (pomoću enzimskih kompleksa I-IV) i oksidativna fosforilacija (enzimski kompleks V). Mitohondrijske disfunkcije su među najvažnijim (često ranim) fazama oštećenja stanica. Ovi poremećaji dovode do nedostatka opskrbe stanica energijom, poremećaja mnogih drugih važnih metabolički procesi, daljnji razvoj staničnih oštećenja do stanične smrti. Za kliničara je procjena stupnja mitohondrijske disfunkcije neophodna kako za formiranje ideja o biti i stupnju procesa koji se odvijaju na razini tkiva, tako i za razvoj plana terapijske korekcije patološkog stanja.

Koncept "mitohondrijskih bolesti" nastao je u medicini krajem 20. stoljeća zbog nasljednih bolesti otkrivenih neposredno prije, čiji su glavni etiopatogenetski čimbenici mutacije gena odgovornih za sintezu mitohondrijskih proteina. Prije svega, proučavane su bolesti povezane s mutacijama mitohondrijske DNK otkrivene ranih 1960-ih. Ova DNK, koja ima relativno jednostavnu strukturu i nalikuje kružnom kromosomu bakterija, detaljno je proučavana. Potpuna primarna struktura ljudske mitohondrijske DNA (mitDNA) objavljena je 1981. godine, a već krajem 1980-ih dokazana je vodeća uloga njezinih mutacija u razvoju niza nasljednih bolesti. Potonji uključuju Leberovu nasljednu atrofiju vidnog živca, NARP sindrom (neuropatija, ataksija, retinitis pigmentosa), MERRF sindrom (mioklonus epilepsija s "potrganim" crvenim vlaknima u skeletnim mišićima), MELAS sindrom (mitohondrijska encefalomiopatija, laktacidoza, epizode slične moždanom udaru) , Kearns-Sayreov sindrom (retinitis pigmentosa, vanjska oftalmoplegija, srčani blok, ptoza, cerebelarni sindrom), Pearsonov sindrom (oštećenje koštane srži, disfunkcija gušterače i jetre) itd. Broj opisa takvih bolesti svake godine raste. Prema posljednjim podacima, kumulativna učestalost nasljednih bolesti povezanih s mutacijama mitDNA doseže 1:5000 ljudi u općoj populaciji.

U manjoj su mjeri proučavani nasljedni mitohondrijski defekti povezani s oštećenjem nuklearnog genoma. Do danas ih je relativno malo poznato (razni oblici infantilnih miopatija, Alpersova, Leyeva, Barthova, Menkesova bolest, sindromi nedostatka karnitina, nekih enzima Krebsovog ciklusa i respiratornog lanca mitohondrija). Može se pretpostaviti da bi njihov broj trebao biti mnogo veći, budući da se geni koji kodiraju informacije o 98% mitohondrijskih proteina nalaze u jezgri.

Općenito se može reći da je proučavanje bolesti uzrokovanih nasljednim poremećajima mitohondrijskih funkcija napravilo svojevrsnu revoluciju u suvremenim predodžbama o medicinskim aspektima ljudskog energetskog metabolizma. Uz doprinos teorijskoj patologiji i medicinskoj sistematici, jedno od glavnih postignuća medicinske "mitohondriologije" bilo je stvaranje učinkovitog dijagnostičkog alata (klinički, biokemijski, morfološki i molekularno genetski kriteriji za polisistemsku mitohondrijsku insuficijenciju), koji je omogućio procijeniti polisistemske poremećaje metabolizma stanične energije.

Što se tiče psihijatrije, već 30-ih godina dvadesetog stoljeća dobiveni su podaci da se kod pacijenata sa shizofrenijom nakon vježbanja naglo povećava razina mliječne kiseline. Kasnije se u obliku formalizirane znanstvene pretpostavke pojavio postulat da su za nedostatak "mentalne energije" kod ove bolesti odgovorni neki regulacijski mehanizmi izmjene energije. Međutim, dosta dugo su se takve pretpostavke doživljavale kao, blago rečeno, "neobećavajuće sa znanstvenog stajališta". Godine 1965. S. Kety je napisao: "Teško je zamisliti da bi generalizirani defekt u energetskom metabolizmu - procesu koji je temeljan za svaku stanicu u tijelu - mogao biti odgovoran za visoko specijalizirana obilježja shizofrenije". Međutim, situacija se promijenila u sljedećih 40 godina. Uspjesi "mitohondrijske medicine" bili su toliko uvjerljivi da su počeli privlačiti pažnju šireg kruga liječnika, pa tako i psihijatara. Rezultat stalnog rasta broja relevantnih studija sažet je u radu A. Gardnera i R. Bolesa "Ima li "mitohondrijska psihijatrija" budućnost?" . Upitni oblik postulata sadržan u naslovu nosio je nijansu pretjerane skromnosti. Količina informacija iznesenih u članku bila je tolika, a logika autora toliko besprijekorna da više nije bilo sumnje u perspektivu "mitohondrijske psihijatrije".

Do danas postoji nekoliko skupina dokaza o uključenosti poremećaja energetskih procesa u patogenezu psihičkih bolesti. O svakoj od skupina dokaza raspravlja se u nastavku.

Psihički poremećaji kod mitohondrijskih bolesti

Razlike u pragu osjetljivosti tkiva na nedovoljnu produkciju ATP-a ostavljaju značajan pečat na kliničku sliku mitohondrijskih bolesti. S tim u vezi, živčano tkivo je prvenstveno zanimljivo kao energetski najovisnije. Od 40 do 60% energije ATP-a u neuronima troši se na održavanje ionskog gradijenta na njihovoj vanjskoj ovojnici i prijenos živčanog impulsa. Stoga su disfunkcije središnjeg živčanog sustava u klasičnim "mitohondrijskim bolestima" od najveće važnosti i daju razlog da se glavni kompleks simptoma nazove "mitohondrijske encefalomiopatije". Klinički, takvi poremećaji mozga kao što su mentalna retardacija, konvulzije i epizode slične moždanom udaru dolaze do izražaja. Ozbiljnost ovih oblika patologije u kombinaciji s teškim somatskim poremećajima može biti tolika da drugi, blaži poremećaji povezani, posebice s osobnošću ili emocionalnim promjenama, ostaju u sjeni.

Akumulacija informacija o psihičkim poremećajima kod mitohondrijskih bolesti počela se događati puno kasnije u usporedbi s navedenim poremećajima. Ipak, sada postoji dovoljno dokaza za njihovo postojanje. Depresivni i bipolarni afektivni poremećaji, halucinacije i promjene osobnosti opisani su u Kearns-Sayreovom sindromu, MELAS sindromu, kroničnoj progresivnoj vanjskoj oftalmoplegiji i Leberovoj nasljednoj optičkoj neuropatiji.

Vrlo često razvoj klasičnih znakova mitohondrijska bolest prethode srednje teške psihičke smetnje. Stoga pacijente u početku mogu promatrati psihijatri. U tim slučajevima, drugi simptomi mitohondrijske bolesti (fotofobija, vrtoglavica, umor, slabost mišića itd.) ponekad se smatraju psihosomatskim poremećajima. Poznati istraživač mitohondrijske patologije P. Chinnery u članku napisanom zajedno s D. Turnbullom ističe: „Psihijatrijske komplikacije stalno prate mitohondrijske bolesti. Obično poprimaju oblik reaktivne depresije... Opetovano smo uočili slučajeve teške depresije i suicidalnih pokušaja čak i prije (naglasak autora članka) postavljanja dijagnoze.

Poteškoće u utvrđivanju prave uloge duševnih poremećaja u bolestima koje se razmatraju povezane su i s činjenicom da se psihijatrijski simptomi i sindromi mogu promatrati u nekim slučajevima kao reakcija na tešku situaciju, u drugima kao posljedica organskog oštećenja mozga (u u drugom slučaju, izraz "psihijatrija" općenito se ne koristi).

Na temelju materijala niza recenzija, ovdje je popis psihičkih poremećaja opisanih kod pacijenata s dokazanim oblicima mitohondrijskih bolesti 1 . Ova kršenja mogu se podijeliti u tri skupine. I. Psihotični poremećaji - halucinacije (slušne i vidne), simptomi shizofrenije i shizofreniji slična stanja, delirij. U nekim slučajevima ti poremećaji prate progresivno kognitivno oštećenje. II. Afektivni i anksiozni poremećaji - bipolarna i unipolarna depresivna stanja (najčešće se opisuju), panična stanja, fobije. III. Kognitivno oštećenje u obliku poremećaja pažnje i hiperaktivnosti. Ovaj sindrom je opisan ne samo kod pacijenata s dijagnozom "mitohondrijske" bolesti, već i kod njihovih rođaka. Konkretno, opisan je slučaj kada se bolest koja se temelji na deleciji jednog para nukleotida mitDNA u području gena za prijenosnu RNA prvi put očitovala u školskom razdoblju dječaka u obliku poremećaja pažnje i hiperaktivnosti. Progresija mitohondrijske encefalomiopatije dovela je do smrti ovog bolesnika u dobi od 23 godine. IV. Poremećaji osobnosti. Takvi poremećaji opisani su u nizu slučajeva s potvrđenom dijagnozom molekularno-genetičkim studijama. U pravilu se poremećaji osobnosti razvijaju nakon kognitivnog oštećenja. Opisan je slučaj autizma kod bolesnika s točkastom mutacijom mitDNA u području gena za prijenosnu RNA.

Zajedničke značajke karakteristične za mitohondrijske i psihijatrijske bolesti

Riječ je o određenoj kliničkoj sličnosti nekih psihičkih bolesti i mitohondrijskih sindroma, kao i zajedničkih oblika njihova nasljeđivanja.

Prije svega, pozornost privlače podaci o učestalosti slučajeva majčinog nasljeđivanja određenih psihičkih bolesti, posebice bipolarnih poremećaja. Takvo se nasljeđe ne može objasniti u smislu autosomnih mehanizama, a jednak broj muškaraca i žena među pacijentima s bipolarnim poremećajima čini malo vjerojatnim da je X-vezano nasljeđivanje moguće u ovom slučaju. Najprikladnije objašnjenje za to može biti koncept prijenosa nasljedne informacije putem mitDNA. Također postoji tendencija nasljeđivanja po majci kod pacijenata sa shizofrenijom. Istina, u tom pogledu postoji alternativno objašnjenje koje se koristi u našem kontekstu: pretpostavlja se da bi ovaj trend mogao biti posljedica nejednakih uvjeta za pacijente različitog spola u potrazi za partnerom.

Neizravna potvrda povezanosti mitohondrijskih i nekih psihičkih bolesti također je sklonost cikličnosti njihovih kliničkih manifestacija. Kod bolesti kao što je bipolarni poremećaj, to je opće poznato. Međutim, podaci o ultra-, cirkadijalnim i sezonskim ritmovima kliničkih manifestacija disenergetskih stanja sada se počinju skupljati iu mitohondriologiji. Ova značajka čak je odredila naziv jedne od njihovih nozoloških mitohondrijskih citopatija - "sindrom cikličkog povraćanja".

Konačno, razmatrana sličnost dviju skupina bolesti očituje se u njihovim popratnim somatskim znakovima. Psihijatrima dobro poznati psihosomatski simptomi, kao što su oštećenje sluha, bolovi u mišićima, umor, migrene, sindrom iritabilnog crijeva, stalno se opisuju u kompleksu simptoma mitohondrijskih bolesti. Kako pišu A. Gardner i R. Boles, “ako je mitohondrijska disfunkcija jedan od čimbenika rizika za razvoj određenih psihijatrijskih bolesti, ovi komorbidni somatski simptomi mogu biti rezultat mitohondrijske disfunkcije, a ne manifestacija “komunikacijske smetnje”,” hipohondrijski obrazac” ili “sekundarna akvizicija” (“sekundarni dobitak”)”. Ponekad se takvim izrazima označava fenomen somatizacije psihičkih poremećaja.

Zaključno ističemo još jednu sličnost: povećanje gustoće bijele tvari određeno magnetskom rezonancijom primjećuje se ne samo kod bipolarnih afektivnih poremećaja i velike depresije s kasnim početkom, već iu slučajevima ishemijskih promjena u mitohondrijskim encefalopatijama.

Znakovi mitohondrijske disfunkcije u duševnoj bolesti

Shizofrenija

Kao što je gore spomenuto, spominjanje znakova laktacidoze i nekih drugih biokemijskih promjena, što ukazuje na kršenje energetskog metabolizma kod shizofrenije, počelo se pojavljivati ​​od 30-ih godina dvadesetog stoljeća. Ali tek od 1990-ih broj relevantnih radova počinje osobito zamjetno rasti, a metodološka razina laboratorijskih istraživanja također raste, što se odražava u nizu preglednih publikacija.

Na temelju objavljenih radova D. Ben-Shachar i D. Laifenfeld podijelili su sve znakove mitohondrijskih poremećaja kod shizofrenije u tri skupine: 1) morfološki poremećaji mitohondrija; 2) znakovi kršenja sustava oksidativne fosforilacije; 3) poremećaji ekspresije gena odgovornih za mitohondrijske proteine. Ovu podjelu možemo potkrijepiti primjerima iz drugih djela.

Autopsijom moždanog tkiva bolesnika sa shizofrenijom L. Kunga i R. Robertsa utvrđeno je smanjenje broja mitohondrija u frontalnom korteksu, kaudatnoj jezgri i putamenu. Istodobno je primijećeno da je manje izražen u bolesnika liječenih antipsihoticima, pa su autori smatrali mogućim govoriti o normalizaciji mitohondrijskih procesa u mozgu pod utjecajem antipsihotičke terapije. Ovo daje povoda spomenuti članak N.S. Kolomeets i N.A. Uranova o mitohondrijskoj hiperplaziji u završecima presinaptičkih aksona u području substancije nigre u shizofreniji.

L. Cavelier i sur. , ispitujući materijal obdukcije mozga bolesnika sa shizofrenijom, otkrio je smanjenje aktivnosti IV kompleksa respiratornog lanca u jezgri caudatusa.

Ovi rezultati su nam omogućili da sugeriramo primarnu ili sekundarnu ulogu mitohondrijske disfunkcije u patogenezi shizofrenije. Međutim, obdukcijski materijal koji je proučavan odnosio se na pacijente liječene antipsihoticima i, naravno, mitohondrijski poremećaji bili su povezani s izloženošću lijeku. Imajte na umu da takve pretpostavke, često neutemeljene, prate cijelu povijest otkrića mitohondrijskih promjena u razna tijela i sustava u duševnim i drugim bolestima. Što se tiče mogućeg utjecaja samih neuroleptika, treba podsjetiti da je sklonost laktacidozi u bolesnika sa shizofrenijom otkrivena još 1932. godine, gotovo 20 godina prije njihove pojave.

Smanjenje aktivnosti različitih komponenti respiratornog lanca utvrđeno je u frontalnom i temporalnom korteksu, kao iu bazalnim ganglijima mozga i drugim elementima tkiva - trombocitima i limfocitima u bolesnika sa shizofrenijom. To je omogućilo govoriti o polisistemskoj prirodi mitohondrijske insuficijencije. S. Whatley i sur. , posebno je pokazao da se u frontalnom korteksu smanjuje aktivnost kompleksa IV, u temporalnom korteksu - kompleksa I, III i IV; u bazalnim ganglijima - I i III kompleks, u malom mozgu nisu nađene promjene. Treba napomenuti da je aktivnost intramitohondrijskog enzima, citrat sintaze, odgovarala kontrolnim vrijednostima u svim istraživanim područjima, što je dalo temelja govoriti o specifičnosti dobivenih rezultata za shizofreniju.

Osim razmatranih studija, mogu se navesti radovi obavljeni 1999.-2000. rad J. Princea i sur. koji je proučavao aktivnost respiratornih kompleksa u različitim dijelovima mozga pacijenata sa shizofrenijom. Ovi autori nisu našli znakove promjena u aktivnosti kompleksa I, ali je aktivnost kompleksa IV smanjena u jezgri kaudatusa. U isto vrijeme, potonji, kao i aktivnost kompleksa II, povećani su u ljusci i u nucleus accumbens. Štoviše, povećanje aktivnosti kompleksa IV u ljusci značajno je koreliralo s težinom emocionalne i kognitivne disfunkcije, ali ne i sa stupnjem motoričkih poremećaja.

Valja napomenuti da su autori većine gore navedenih radova znakove poremećaja energetskog metabolizma pripisali učincima neuroleptika. Godine 2002. vrlo zanimljive podatke u tom pogledu objavili su A. Gardner i sur. na mitohondrijske enzime i proizvodnju ATP-a u uzorcima mišićne biopsije pacijenata sa shizofrenijom liječenih i neliječenih antipsihoticima. Utvrdili su da je kod 6 od 8 pacijenata koji nisu primali antipsihotike utvrđeno smanjenje aktivnosti mitohondrijskih enzima i proizvodnje ATP-a, a kod pacijenata na terapiji antipsihoticima utvrđeno je povećanje proizvodnje ATP-a. Ti su podaci u određenoj mjeri potvrdili ranije zaključke L. Kunga i R. Robertsa.

Godine 2002. objavljeni su rezultati još jednog izvanrednog rada. Proučavala je aktivnost kompleksa I dišnog lanca u trombocitima 113 bolesnika sa shizofrenijom u usporedbi s 37 zdravih. Bolesnici su podijeljeni u tri skupine: skupina 1 - s akutnom psihotičnom epizodom, skupina 2 - s kroničnim aktivnim oblikom i skupina 3 - s rezidualnom shizofrenijom. Rezultati su pokazali da je aktivnost kompleksa I značajno povećana u usporedbi s kontrolom u bolesnika skupine 1 i 2, a smanjena u bolesnika skupine 3. Štoviše, utvrđena je značajna korelacija između dobivenih biokemijskih parametara i težine kliničkih simptoma bolest. Slične promjene dobivene su u proučavanju flavoproteinskih podjedinica kompleksa I u istom RNA i proteinskom materijalu. Rezultati ove studije ne samo da su potvrdili visoku vjerojatnost multisistemskog mitohondrijskog zatajenja kod shizofrenije, već su također omogućili autorima da preporuče odgovarajuće laboratorijske metode za praćenje bolesti.

Nakon 2 godine 2004., D. Ben-Shachar i sur. objavio je zanimljive podatke o djelovanju dopamina na dišni lanac mitohondrija, koji ima značajnu ulogu u patogenezi shizofrenije. Utvrđeno je da dopamin može inhibirati aktivnost kompleksa I i proizvodnju ATP-a. U isto vrijeme, aktivnost IV i V kompleksa se ne mijenja. Pokazalo se da, za razliku od dopamina, norepinefrin i serotonin ne utječu na proizvodnju ATP-a.

Zanimljiv je naglasak stavljen u gornjim radovima na disfunkciju kompleksa I respiratornog lanca mitohondrija. Ova vrsta promjene može odražavati relativno umjerene poremećaje mitohondrijske aktivnosti, koji su značajniji sa stajališta funkcionalne regulacije energetskog metabolizma nego grubi (blizu smrtonosni za stanicu) padovi aktivnosti citokrom oksidaze.

Zaustavimo se sada kratko na genetskom aspektu mitohondrijske patologije u shizofreniji.

Godine 1995.-1997 L. Cavelier i sur. utvrđeno je da je razina "normalne delecije" mitDNA (najčešća delecija 4977 parova baza, koja utječe na gene podjedinica I, IV i V kompleksa i u pozadini je nekoliko teških mitohondrijskih bolesti, kao što je Kearns-Sayreov sindrom itd. ) nije promijenjen u obdukcijskom materijalu mozga pacijenata sa shizofrenijom, ne nakuplja se s godinama i ne korelira s promijenjenom aktivnošću citokrom oksidaze. Sekvencioniranjem mitohondrijskog genoma kod bolesnika sa shizofrenijom istraživači ove skupine pokazali su prisutnost polimorfizma gena citokroma b različitog od kontrolnog.

Tih je godina objavljena i serija radova grupe R. Marchbanks et al. koji je proučavao ekspresiju i nuklearne i mitohondrijske RNA u frontalnom korteksu u slučajevima shizofrenije. Otkrili su da su sve sekvence povećane u odnosu na kontrolu povezane s mitohondrijskim genima. Značajno je povećana, posebice, ekspresija mitohondrijskog gena 2. podjedinice citokrom oksidaze. Četiri druga gena bila su povezana s mitohondrijskom ribosomskom RNA.

Japanski istraživači, ispitujući 300 slučajeva shizofrenije, nisu pronašli znakove mutacije 3243AG (koja uzrokuje kršenje kompleksa I u sindromu MELAS). U radu K. Gentryja i V. Nimgaonkara nije nađena povećana učestalost mutacija mitohondrijskih gena 2. podjedinice kompleksa I, citokroma b i mitohondrijskih ribosoma u shizofreniji.

R. Marchbanks i sur. pronašli su mutaciju u paru nukleotida od 12027 mitDNA (gen 4. podjedinice kompleksa I), koja je bila prisutna kod muških pacijenata sa shizofrenijom, a nije bila kod žena.

Karakterizaciju tri nuklearna gena kompleksa I proučavali su R. Karry i sur. u prefrontalnom i vidnom korteksu bolesnika sa shizofrenijom. . Otkrili su da je transkripcija i translacija nekih podjedinica smanjena u prefrontalnom korteksu i povećana u vizualnom korteksu (autori su te podatke protumačili u skladu s konceptom "hipofrontalnosti" u shizofreniji). U istraživanju gena (uključujući gene za mitohondrijske proteine) u tkivu hipokampusa bolesnika sa shizofrenijom liječenih antipsihoticima nisu pronađene promjene.

Japanski istraživači K. Iwamoto i sur. , proučavajući promjene u genima odgovornim za nasljedne informacije za mitohondrijske proteine ​​u prefrontalnom korteksu kod shizofrenije u vezi s liječenjem antipsihoticima, dobio je dokaze u korist učinaka lijekova na metabolizam stanične energije.

Gore navedeni rezultati mogu se nadopuniti podacima iz intravitalnih studija, koje su pregledali W. Katon i sur. : proučavajući distribuciju izotopa fosfora 31P pomoću spektroskopije magnetske rezonancije, otkriveno je smanjenje razine sinteze ATP-a u bazalnim ganglijima i temporalnom režnju mozga pacijenata sa shizofrenijom.

Depresija i bipolarni afektivni poremećaji

Japanski istraživači T. Kato i sur. spektroskopija magnetske rezonancije otkrila je smanjenje unutarstaničnog pH i razine fosfokreatina u frontalnom režnju mozga u bolesnika s bipolarnim poremećajima, uključujući i one koji nisu bili liječeni. Isti su autori otkrili smanjenje razine fosfokreatina u temporalnom režnju kod pacijenata rezistentnih na terapiju litijem. Drugi su autori otkrili smanjenje razine ATP-a u frontalnom režnju i bazalnim ganglijima pacijenata s velikom depresijom. Imajte na umu da su slični znakovi primijećeni u bolesnika s nekim mitohondrijskim bolestima.

Što se tiče molekularno-genetičkih podataka, treba odmah napomenuti da rezultati brojnih studija ukazuju na nepostojanje dokaza o uključenosti delecija mitDNA u nastanak poremećaja raspoloženja.

Brojna istraživanja polimorfizma mitDNA, uz samu činjenicu razlike u njezinim haplotipovima kod bolesnika s bipolarnim poremećajima i ispitanih iz kontrolne skupine, otkrila su neke mutacije karakteristične za prve, posebice na pozicijama 5178 i 10398 - obje pozicije su u zoni kompleksnih I gena.

Postoje izvješća o prisutnosti mutacija u genima kompleksa I, ne samo u mitohondrijskom, već iu nuklearnom. Dakle, u kulturama limfoblastoidnih stanica dobivenih od bolesnika s bipolarnim poremećajima, pronađena je mutacija u genu NDUFV2, lokaliziranom na 18. kromosomu (18p11), a kodira jednu od podjedinica kompleksa I. MitDNA sekvenciranje bolesnika s bipolarnim poremećajima otkrilo je karakterističnu mutaciju na poziciji 3644 gena podjedinice ND1, koja također pripada kompleksu I. Povećanje razine translacije (ali ne i transkripcije) pronađeno je za neke podjedinice kompleksa I u vidnom korteksu pacijenata s bipolarnim poremećajem. Od ostalih istraživanja navest ćemo dva istraživanja u kojima su istraživani geni dišnog lanca i njihovi molekularno-genetski poremećaji utvrđeni u prefrontalnom korteksu i hipokampusu bolesnika s bipolarnim poremećajem. U jednom od radova A. Gardnera i sur. u bolesnika s velikom depresijom otkriven je niz poremećaja mitohondrijskih enzima i smanjenje razine proizvodnje ATP-a u skeletnom mišićnom tkivu, dok je utvrđena značajna korelacija između stupnja smanjenja proizvodnje ATP-a i kliničke manifestacije mentalni poremećaj.

Drugi mentalni poremećaji

Malo je istraživanja o disfunkciji mitohondrija u drugim psihijatrijskim poremećajima. Neki od njih spomenuti su u prethodnim dijelovima prikaza. Ovdje posebno spominjemo rad P. Filipek i sur. , koji je opisao 2 djece s autizmom i mutacijom na 15. kromosomu, u regiji 15q11-q13. Oboje djece imalo je umjereno zaostajanje u motoričkom razvoju, letargiju, tešku hipotenziju, laktacidozu, smanjenu aktivnost kompleksa III i hiperproliferaciju mitohondrija u mišićnim vlaknima. Ovaj rad je značajan po tome što je prvi opisao mitohondrijske poremećaje u kompleksu simptoma bolesti etiološki povezane s određenim područjem genoma.

Geneološki podaci o mogućoj ulozi mitohondrijskih poremećaja u patogenezi duševnih bolesti

Gore smo već spomenuli takvu značajku niza mentalnih bolesti kao povećanu učestalost slučajeva nasljeđivanja majke, što može neizravno ukazivati ​​na uključenost mitohondrijske patologije u njihovu patogenezu. No, za ovo drugo u literaturi ima uvjerljivijih dokaza.

Godine 2000. objavljeni su podaci do kojih su došli F. McMahon i sur. koji je sekvencirao cijeli mitohondrijski genom u 9 nepovezanih probanda, od kojih su svi došli iz proširene obitelji s majčinim prijenosom bipolarnog poremećaja. Nije bilo očitih razlika u haplotipovima u usporedbi s kontrolnim obiteljima. Međutim, za neke pozicije mitDNA (709, 1888, 10398 i 10463) pronađen je nesrazmjer između bolesnih i zdravih ljudi. Istodobno, možemo primijetiti podudarnost podataka o poziciji 10398 s već spomenutim podacima japanskih autora, koji su sugerirali da je polimorfizam 10398A mitDNA faktor rizika za razvoj bipolarnih poremećaja.

Najznačajniji genealoški dokaz uloge mitohondrijskih disfunkcija u razvoju psihičkih poremećaja je činjenica da bolesnici s klasičnim mitohondrijskim bolestima imaju srodnike (češće s majčine strane) s umjerenim psihičkim poremećajima. Među takvim poremećajima često se spominju anksioznost i depresija. Dakle, u radu J. Shoffnera i sur. utvrđeno je da je težina depresije u majki "mitohondrijskih" pacijenata 3 puta veća nego u kontrolnoj skupini.

Zanimljiv je rad B. Burneta i sur. koja je 12 mjeseci provodila anonimnu anketu pacijenata s mitohondrijskom bolesti, kao i članova njihovih obitelji. Među pitanjima odnosila su se na zdravstveno stanje roditelja i bliskih srodnika pacijenata (po očevoj i majčinoj liniji). Tako je proučavano 55 obitelji (skupina 1) sa sumnjom na majčinski i 111 obitelji (skupina 2) sa sumnjom na nematerinski način nasljeđivanja mitohondrijske bolesti. Kao rezultat toga, rođaci pacijenata s majčine strane, u usporedbi s očevom stranom, pokazali su veću incidenciju nekoliko patoloških stanja. Među njima je, uz migrene i sindrom iritabilnog crijeva, bila i depresija. U skupini 1 crijevne disfunkcije, migrena i depresija uočene su u većem postotku majki iz ispitanih obitelji - 60, 54 odnosno 51%; u 2. skupini - u 16, 26 odnosno 12% (str<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.

Farmakološki aspekti mitohondrijske patologije u mentalnim bolestima

Utjecaj lijekova koji se koriste u psihijatriji na funkciju mitohondrija

U prethodnim odjeljcima pregleda već smo se kratko dotakli pitanja terapije. Posebno se raspravljalo o mogućem učinku antipsihotika na funkcije mitohondrija. Utvrđeno je da klorpromazin i drugi derivati ​​fenotiazina, kao i triciklički antidepresivi, mogu utjecati na metabolizam energije u moždanom tkivu: mogu smanjiti razinu oksidativne fosforilacije u određenim područjima mozga, mogu razdvojiti oksidaciju i fosforilaciju, smanjiti aktivnost kompleksa I i ATP-aze, snižavaju razinu iskorištenja ATP-a. Međutim, tumačenje činjenica u ovom području zahtijeva veliku pažnju. Dakle, odvajanje oksidacije i fosforilacije pod utjecajem neuroleptika nije zabilježeno u svim područjima mozga (nije utvrđeno u korteksu, talamusu i kaudatnoj jezgri). Osim toga, postoje eksperimentalni podaci o stimulaciji disanja mitohondrija neurolepticima. U prethodnim poglavljima prikaza donosimo i radove koji svjedoče o pozitivnom učinku antipsihotika na funkciju mitohondrija.

Karbamazepin i valproat poznati su po svojoj sposobnosti suzbijanja mitohondrijske funkcije. Karbamazepin dovodi do povećanja razine laktata u mozgu, a valproat može inhibirati procese oksidativne fosforilacije. Ista vrsta učinaka (iako samo pri visokim dozama) otkrivena je u eksperimentalnoj studiji inhibitora ponovne pohrane serotonina.

Litij, naširoko korišten u liječenju bipolarnih poremećaja, također, očito, može imati pozitivan učinak na procese metabolizma stanične energije. Natječe se s ionima natrija, sudjelujući u regulaciji kalcijevih pumpi u mitohondrijima. A. Gardner i R. Boles u svojoj recenziji citiraju T. Guntera, poznatog stručnjaka za mitohondrijski metabolizam kalcija, koji vjeruje da litij "može utjecati na brzinu kojom se ovaj sustav prilagođava različitim uvjetima i različitim potrebama za ATP-om". Osim toga, pretpostavlja se da litij smanjuje aktivaciju apoptotičke kaskade.

A. Gardner i R. Boles u navedenom pregledu navode mnoštvo neizravnih kliničkih dokaza o pozitivnom učinku psihotropnih lijekova na simptome, vjerojatno ovisne o disenergijskim procesima. Stoga intravenska primjena klorpromazina i drugih antipsihotika smanjuje migrensku glavobolju. Dobro je poznata učinkovitost tricikličkih antidepresiva u liječenju migrene, sindroma cikličkog povraćanja i sindroma iritabilnog crijeva. Karbamazepin i valproat koriste se u liječenju neuralgije i drugih bolnih sindroma, uključujući migrenu. Inhibitori ponovne pohrane litija i serotonina također su učinkoviti u liječenju migrene.

Analizirajući prilično kontradiktorne informacije dane gore, možemo zaključiti da su psihotropni lijekovi nedvojbeno sposobni utjecati na procese razmjene energije u mozgu i aktivnost mitohondrija. Štoviše, taj utjecaj nije isključivo stimulirajući ili inhibicijski, već prije "regulirajući". Istodobno, može biti različit u neuronima različitih dijelova mozga.

Prethodno navedeno sugerira da se nedostatak energije u mozgu možda prvenstveno odnosi na područja posebno zahvaćena patološkim procesom.

Učinkovitost energotropnih lijekova u mentalnim poremećajima

U aspektu razmatranog problema važno je dobiti dokaze o smanjenju ili nestanku psihopatoloških komponenti mitohondrijskih sindroma.

S tog aspekta pozornost zaslužuje prije svega poruka T. Suzukija i dr. o bolesniku s poremećajima sličnim shizofreniji na pozadini MELAS sindroma. Nakon primjene koenzima Q10 i nikotinske kiseline bolesnik je mutizam nestao na nekoliko dana. Postoji i rad koji izvještava o uspjehu dikloroacetata (često korištenog u "mitohondrijskoj medicini" za smanjenje razine laktata) kod 19-godišnjeg muškarca s MELAS sindromom, u odnosu na učinak na sliku delirija s slušnim i vizualnim halucinacije.

Literatura sadrži i opis anamneze bolesnika s MELAS sindromom s otkrivenom točkastom mutacijom 3243 mitDNA. Ovaj pacijent je razvio psihozu sa slušnim halucinacijama i iluzijama proganjanja, što je izliječeno u roku od tjedan dana s malim dozama haloperidola. Međutim, kasnije je razvio mutizam i afektivnu tupost, koji nisu reagirali na liječenje haloperidolom, ali su nestali nakon mjesec dana liječenja idebenonom (sintetski analog koenzima Q10) u dozi od 160 mg / dan. Kod drugog bolesnika s MELAS sindromom koenzim Q10 u dozi od 70 mg/dan pomogao je u borbi s manijom proganjanja i agresivnim ponašanjem. U radu je također navedena uspješnost primjene koenzima Q10 u liječenju MELAS sindroma: riječ je o pacijentu koji ne samo da je spriječio epizode slične moždanom udaru, već i zaustavio glavobolje, tinitus i psihotične epizode.

Također postoje izvještaji o učinkovitosti energetsko-tropske terapije kod pacijenata s mentalnim bolestima. Tako je opisan 23-godišnji pacijent s depresijom otpornom na liječenje, čija se težina značajno smanjila nakon dvomjesečne primjene koenzima Q10 u dozi od 90 mg dnevno. U radu je opisan sličan slučaj. Primjena karnitina u kombinaciji s kofaktorima energetskog metabolizma pokazala se učinkovitom u liječenju autizma.

Stoga u suvremenoj literaturi postoje neki dokazi o značajnoj ulozi mitohondrijskih poremećaja u patogenezi mentalnih poremećaja. Napominjemo da se u ovom pregledu nismo zadržavali na neurodegenerativnim bolestima starijih osoba, za većinu kojih je važnost mitohondrijskih poremećaja već dokazana, a njihovo razmatranje zahtijeva posebnu publikaciju.

Na temelju gore navedenih podataka može se tvrditi da je došlo do potrebe za udruživanjem napora psihijatara i stručnjaka koji se bave mitohondrijskim bolestima, usmjerenih kako na proučavanje disenergetskih osnova poremećaja više živčane aktivnosti, tako i na analizu psihopatoloških manifestacija bolesti povezanih s poremećajima metabolizma stanične energije. U tom pogledu pozornost zahtijevaju kako novi dijagnostički (klinički i laboratorijski) pristupi tako i razvoj novih metoda liječenja.

1 Treba napomenuti da među odgovarajućim opisima veliko mjesto zauzimaju slučajevi s otkrivenom mutacijom mitDNA 3243AG, općepriznatog uzroka razvoja MELAS sindroma.

Književnost

1. Knorre D.G., Myzina S.D. Biološka kemija. M: Nauka 2002.
2. Lehninger A. Osnove biokemije. ur. V.A. Engelhardt. M: Mir 1985.
3. Lukyanova L.D. Mitohondrijska disfunkcija tipičan je patološki proces, molekularni mehanizam hipoksije. U: Problemi hipoksije: molekularni, fiziološki i medicinski aspekti. ur. L.D. Lukyanova, I.B. Ushakov. M - Voronjež: Porijeklo 2004.; 8-50 (prikaz, stručni).
4. Severin E.S., Aleynikova T.L., Osipov E.V. Biokemija. M: Medicina 2000.
5. Suhorukov V.S. Kongenitalne disfunkcije mitohondrijskih enzima i njihova uloga u nastanku tkivne hipoksije i srodnih patoloških stanja. U: Problemi hipoksije: molekularni, fiziološki i medicinski aspekti. ur. L.D. Lukjanova, I. B. Ušakov. M: Porijeklo 2004.; 439-455 (prikaz, ostalo).
6. Suhorukov V.S. Razvoju racionalnih temelja energetsko-tropne terapije. Rational pharmacoter 2007; 2:40-47.
7. Altschule M.D. Metabolizam ugljikohidrata u mentalnim bolestima: povezane promjene u metabolizmu fosfata. U: Nj.E. Himwich (ur.). Biokemija, shizofrenije i afektivne bolesti. Baltimore 1979.; 338-360 (prikaz, ostalo).
8. Altshuler L.L., Curran J.G., Hauser P. et al. T2 hiperintenziteti u bipolarnom poremećaju; usporedba magnetske rezonancije i meta-analiza literature. Am J Psychiat 1995; 152:1139-1144.
9. Andersen J.M., Sugerman K.S., Lockhart J.R., Weinberg W.A. Učinkovita profilaktička terapija za sindrom cikličkog povraćanja u djece koja koristi amitri ptilin ili ciproheptadin. Pedijatrija 1997.; 100:977-81.
10. Baldassano C.F., Ballas C.A., O'Reardon J.P. Ponovno promišljanje paradigme liječenja bipolarne depresije: važnost dugoročnog liječenja. CNS Spectr 2004; 9: Suppl 9: 11-18.
11. Barkovich A.J., Good W.V., Koch T.K., Berg B.O. Mitohondrijski poremećaji: analiza njihovih kliničkih i slikovnih karakteristika. AJNR Am J Neuroradiol 1998; 14:1119-1137.
12. Ben-Shachar D. Mitohondrijska disfunkcija u shizofreniji: moguća povezanost s dopaminom. J Neurochem 2002; 83: 1241-1251.
13. Ben-Shachar D., Laifenfeld D. Mitohondriji, sinaptička plastičnost i shizofrenija. Int Rev Neurobiol 2004; 59: 273-296.
14. Ben-Shachar D., Zuk R., Gazawi H., Ljubunčić P. Toksičnost dopamina uključuje inhibiciju mitohondrijskog kompleksa I: implikacije na neuropsihijatrijske poremećaje povezane s dopaminom. Biochem Pharmacol 2004; 67: 1965-1974.
15. Berio A., Piazzi A. Slučaj Kearns-Sayre sindroma s autoimunim tireoiditisom i mogućom Hashimoto encefalopatijom. Panminerva Med 2002; 44: 265-269.
16. Boles R.G., Adams K., Ito M., Li B.U. Majčino nasljeđe kod sindroma cikličkog povraćanja s neuromuskularnom bolešću. Am J Med Genet A 2003; 120: 474-482.
17. Boles R.G., Burnett B.B., Gleditsch K. et al. Visoka predispozicija za depresiju i anksioznost u majki i drugih rođaka djece po majčinoj liniji s pretpostavljenim majčino naslijeđenim mitohondrijskim poremećajima. Am J Med Genet Neuropsychiatr Genet 2005; 137:20-24.
18. Brown F.W., Golding J.M., Smith G.R.Jr. Psihijatrijski komorbiditet u somatizacijskom poremećaju primarne zdravstvene zaštite. Psychosom Med 1990; 52:445-451.
19. Burnet B.B., Gardner A., ​​​​Boles R.G. Mitohondrijsko nasljeđe kod depresije, dismotiliteta i migrene? J Affect Disord 2005; 88:109-116.
20. Cavelier L., Jazin E.E., Eriksson I. et al. Smanjena aktivnost citokrom-c oksidaze i nedostatak nakupljanja delecija mitohondrijske DNA u mozgovima shizofreničara povezanih sa starenjem. Genomics 1995; 29: 217-224.
21. Chang T.S., Johns D.R., Walker D. et al. Očna kliničko-patološka studija sindroma preklapanja mitohondrijske encefalomiopatije. Arch Ophthalmol 1993; 111: 1254-1262.
22. Chinnery P.F., Turnbull D.M. Mitohondrijska medicina. Q J Med 1997; 90:657-667.
23. Citrome L. Shizofrenija i valproat. Psychopharmacol Bull 2003; 7: Suppl 2: 74-88.
24. Corruble E., Guelfi J.D. Pritužbe na bol u bolesnika s depresijom. Psihopatologija 2000; 33: 307-309.
25. Coulehan J.L., Schulberg H.C., Block M.R., Zettler-Segal M. Obrasci simptoma depresije u ambulantnih medicinskih i psihijatrijskih pacijenata. J Nerv Ment Dis 1988; 176: 284-288.
26. Crowell M.D., Jones M.P., Harris L.A. et al. Antidepresivi u liječenju sindroma iritabilnog crijeva i sindroma visceralne boli. Curr Opin Istraživanje lijekova 2004; 5:736-742.
27. Curti C., Mingatto F.E., Polizello A.C. et al. Fluoksetin stupa u interakciju s lipidnim dvoslojem unutarnje membrane u izoliranim mitohondrijima mozga štakora, inhibirajući prijenos elektrona i aktivnost F1F0-ATPaze. Mol Cell Biochem 1999; 199:103-109.
28. Decsi L. Biokemijski učinci lijekova koji djeluju na središnji živčani sustav. Klorpromazin. U: E. Jucker (ur.). napredak u istraživanju lijekova. Basel i Stuttgart: Birkhauser Verlag 1965.; 139-145 (prikaz, ostalo).
29. Domino E.F., Hudson R.D., Zografi G. Supstituirani fenotiazini: farmakologija i kemijska struktura. U: A. Burger (ur.). Lijekovi koji utječu na središnji živčani sustav. London: Edward Arnold 1968.; 327-397 (prikaz, ostalo).
30. Dror N., Klein E., Karry R. i sur. Promjene ovisne o stanju aktivnosti mitohondrijskog kompleksa I u trombocitima: potencijalni periferni marker za shizofreniju. Mol Psychiat 2002; 7:995-1001.
31. Easterday O.D., Featherstone R.M., Gottlieb J.S. et al. Odnos glutationa u krvi, mliječne kiseline i pirogrožđane kiseline u shizofreniji. AMA Arch Neurol Psychiat 1952; 68:48-57.
32. Fabre V., Hamon M. Mehanizmi djelovanja antidepresiva: novi podaci iz Escitaloprama. encephale 2003; 29: 259-265.
33. Fadić R., Johns D.R. Klinički spektar mitohondrijskih bolesti. Semin Neurol 1996; 16:11-20.
34. Fattal O., Budur K., Vaughan A.J., Franco K. Pregled literature o velikim mentalnim poremećajima kod odraslih pacijenata s mitohondrijskim bolestima. Psihosomatika 2006.; 47:1-7.
35. Filipek P.A., Juranek J., Smith M. et al. Mitohondrijska disfunkcija u autističnih pacijenata s 15q invertiranom duplikacijom. Ann Neurol 2003; 53:801-804.
36. Fisher H. Novi pristup terapiji hitne pomoći migrenske glavobolje intravenskim haloperidolom: niz slučajeva. J Emerge Med 1995; 13:119-122.
37. Fuxe K., Rivera A., Jacobsen K.X. et al. Dinamika prijenosa volumena u mozgu. Usredotočite se na komunikaciju kateholamina i opioidnih peptida i ulogu odvajanja proteina 2. J Neural Transm 2005; 112:65-76.
38. Gardner A., ​​​​Wibom R., Nennesmo I. et al. Funkcija mitohondrija u shizofreniji bez neuroleptika i medikamentoznoj shizofreniji. Eur Psychiat 2002; 17: Suppl 1: 183s.
39. Gardner A., ​​​​Johansson A., Wibom R. et al. Promjene mitohondrijske funkcije i korelacije s osobinama ličnosti u odabranih pacijenata s velikim depresivnim poremećajem. J Affect Disord 2003; 76:55-68.
40. Gardner A., ​​Pagani M., Wibom R. et al. Promjene rcbf i mitohondrijske disfunkcije u velikom depresivnom poremećaju: prikaz slučaja. Acta Psychiat Scand 2003; 107: 233-239.
41. Gardner A. Mitohondrijska disfunkcija i promjene moždanog HMPAO SPECT u depresivnom poremećaju - perspektive o podrijetlu "somatizacije" . Karolinska Institutet, Neurotec Institution, Division of Psychiatry, Stockholm, 2004. http:// diss.kib.ki.se/2004/91-7349-903-X/thesis.pdf 42. Gardner A., ​​​​Boles R.G. Je li "mitohondrijska psihijatrija" u budućnosti? Recenzija. Current Psychiatry Rev 2005; 1: 255-271.
42. Gentry K.M., Nimgaonkar V.L. Varijante mitohondrijske DNA u shizofreniji: studije povezanosti. Psychiat Genet 2000; 10:27-31.
43. Ghribi O., Herman M.M., Spaulding N.K., Savory J. Litij inhibira apoptozu induciranu aluminijem u hipokampusu kunića, sprječavajući translokaciju citokroma c, smanjenje Bcl-2, podizanje Baxa i aktivaciju kaspaze3. J Neurochem 2002; 82:137-145.
44. Goldstein J.M., Faraone S.V., Chen W.J. et al. Spolne razlike u obiteljskom prijenosu shizofrenije. Br J Psychiat 1990; 156: 819-826.
45. Graf W.D., Marin-Garcia J., Gao H.G. et al. Autizam povezan s mutacijom mitohondrijske DNA G8363A prijenosne RNA (Lys). J Child Neurol 2000; 15:357-361.
46. Hardeland R., Coto-Montes A., Poeggeler B. Cirkadijski ritmovi, oksidativni stres i antioksidativni obrambeni mehanizmi. Chronobiol Int 2003; 20:921-962.
47. Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A. Delecije mišićne mitohondrijske DNA u bolesnika s mitohondrijskim miopatijama. Priroda 1988; 331:717-719.
48. Inagaki T., Ishino H., Seno H. et al. Psihijatrijski simptomi u bolesnika s dijabetes melitusom povezani s točkastom mutacijom u mitohondrijskoj DNA. Biol Psychiat 1997; 42: 1067-1069.
49. Iwamoto K., Bundo M., Kato T. Promijenjena ekspresija gena povezanih s mitohondrijima u postmortalnim mozgovima pacijenata s bipolarnim poremećajem ili shizofrenijom, što je otkriveno velikom analizom mikronizova DNA. Hum Mol Genet 2005; 14:241-253.
50. Karry R., Klein E., Ben Shachar D. Ekspresija podjedinica mitohondrijskog kompleksa I mijenja se kod shizofrenije: postmortem studija. Biol Psychiat 2004; 55:676-684.
51. Kato T., Takahashi S., Shioiri T., Inubushi T. Promjene u metabolizmu fosfora u mozgu kod bipolarnog poremećaja otkrivene in vivo 31P i 7Li spektroskopijom magnetske rezonancije. J Affect Disord 1993; 27:53-60.
52. Kato T., Takahashi S., Shioiri T. i sur. Smanjenje fosfokreatina u mozgu u bipolarnom II poremećaju otkriveno spektroskopijom magnetske rezonancije fosfora-31. J Affect Disord 1994; 31:125-133.
53. Kato T., Takahashi Y. Delecija mitohondrijske DNA leukocita u bipolarnom poremećaju. J Affect Disord 1996; 37:67-73.
54. Kato T., Stine O.C., McMahon F.J., Crowe R.R. Povećane razine delecije mitohondrijske DNA u mozgu bolesnika s bipolarnim poremećajem. Biol Psychiat 1997a; 42: 871-875.
55. Kato T., Winokur G., McMahon F.J. et al. Kvantitativna analiza delecije mitohondrijske DNA leukocita u afektivnim poremećajima. Biol Psychiat 1997; 42: 311-316.
56. Kato T., Kato N. Mitohondrijska disfunkcija u bipolarnom poremećaju. Bipolarni poremećaj 2000; 2: 180-190.
57. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Povezanost bipolarnog poremećaja s polimorfizmom 5178 u mitohondrijskoj DNK. Am J Med Genet 2000; 96:182-186.
58. Kato T. Drugi, zaboravljeni genom: mitohondrijska DNK i mentalni poremećaji. Mol Psychiat 2001; 6:625-633.
59. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Polimorfizmi mitohondrijske DNA u bipolarnom poremećaju. J Affect Disord 2001; 52:151-164.
60. Katon W., Kleinman A., Rosen G. Depresija i somatizacija: pregled. Am J Med 1982; 72:127-135.
61. Kegeles L.S., Humaran T.J., Mann J.J. In vivo neurokemija mozga kod shizofrenije otkrivena spektroskopijom magnetske rezonancije. Biol Psychiat 1998; 44: 382-398.
62. Katy S.S. Biokemijske teorije shizofrenije. Int J Psychiat 1965; 51: 409-446.
63. Kiejna A., DiMauro S., Adamowski T. et al. Psihijatrijski simptomi u bolesnika s kliničkim obilježjima MELAS-a. Med Sci Monit 2002; 8: CS66-CS72.
64. Kirk R., Furlong R. A., Amos W. i sur. Mitohondrijske genetske analize sugeriraju odabir prema majčinim linijama u bipolarnom afektivnom poremećaju. Am J Hum Genet 1999; 65: 508-518.
65. Koller H., Kornischka J., Neuen-Jacob E. et al. Perzistentna organska promjena osobnosti kao rijetka psihijatrijska manifestacija MELAS sindroma. J Neurol 2003; 250:1501-1502.
66. Kolomeets N.S., Uranova N.A. Sinaptički kontakti u shizofreniji: studije koje koriste imunocitokemijsku identifikaciju dopaminergičkih neurona. Neurosci Behav Physiol 1999; 29: 217-221.
67. Konradi C., Eaton M., MacDonald M.L. et al. Molekularni dokazi mitohondrijske disfunkcije u bipolarnom poremećaju. Arch Gen Psychiat 2004; 61: 300-308.
68. Kung L., Roberts R.C. Mitohondrijska patologija u ljudskom shizofrenom striatumu: postmortem ultrastrukturna studija. Sinapsa 1999.; 31:67-75.
69. Lenaerts M.E. Cluster glavobolja i cluster varijante. Curr Treat Options Neurol 2003; 5:455-466.
70. Lestienne P., Ponsot G. Kearns-Sayreov sindrom s delecijom mišićne mitohondrijske DNA. Lancet 1988; 1:885.
71. Lindholm E., Cavelier L., Howell W.M. et al. Varijante mitohondrijskih sekvenci u bolesnika sa shizofrenijom. Eur J Hum Genet 1997; 5:406-412.
72. Lloyd D., Rossi E.L. Biološki ritmovi kao organizacija i informacija. Biol Rev Camb Philos Soc 1993; 68: 563-577.
73. Luft R. Razvoj mitohondrijske medicine. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 8731-8738.
74. Luhrs W., Bacigalupo G., Kadenbach B., Heise E. Der einfluss von chlorpromazin auf die oxidative phosphoryliering von tumormitochondrien. Experientia 1959; 15:376-377.
75. Marchbanks R.M., Mulcrone J., Whatley S.A. Aspekti oksidativnog metabolizma u shizofreniji. Br J Psychiat 1995; 167: 293-298.
76. Marchbanks R.M., Ryan M., Day I.N. et al. Varijanta sekvence mitohondrijske DNA povezana sa shizofrenijom i oksidativnim stresom. Schizophr Res 2003; 65:33-38.
77. Matsumoto J., Ogawa H., Maeyama R. et al. Uspješno liječenje izravne hemoperfuzije kome koja je vjerojatno posljedica mitohondrijske disfunkcije kod akutne intoksikacije valproatom. Epilepsija 1997; 38:950-953.
78. Maurer I., Zierz S., Moller H. Dokazi za defekt mitohondrijske oksidativne fosforilacije u mozgovima pacijenata sa shizofrenijom. Schizophr Res 2001; 48: 125-136.
79. McMahon F.J., Chen Y.S., Patel S. et al. Raznolikost sekvenci mitohondrijske DNA u bipolarnom afektivnom poremećaju. Am J Psychiat 2000; 157:1058-1064.
80. Miyaoka H., Suzuki Y., Taniyama M. et al. Mentalni poremećaji u dijabetičara s mitohondrijskom prijenosnom RNA(Leu) (UUR) mutacijom na poziciji 3243. Biol Psychiat 1997; 42: 524-526.
81. Moldin S.O., Scheftner W.A., Rice J.P. et al. Povezanost između velikog depresivnog poremećaja i tjelesne bolesti. Psychol Med 1993; 23:755-761.
82. Molnar G., Fava G.A., Zielezny M. et al. Mjerenje subkliničkih promjena tijekom profilakse litijem: longitudinalna studija. Psihopatologija 1987.; 20:155-161.
83. Moore C.M., Christensen J.D., Lafer B. et al. Niže razine nukleozid trifosfata u bazalnim ganglijima depresivnih subjekata: studija spektroskopije fosforne magnetske rezonancije. Am J Psychiat 1997; 154:116-118.
84. Mulcrone J., Whatley S., Ferrier I., Marchbanks R.M. Studija promijenjene ekspresije gena u frontalnom korteksu pacijenata sa shizofrenijom pomoću diferencijalnog probira. Schizophr Res 1995; 14: 203-213.
85. Munakata K., Tanaka M., Mori K. et al. Mutacija mitohondrijske DNA 3644T>C povezana s bipolarnim poremećajem. Genomics 2004; 84:1041-1050.
86. Murashita J., Kato T., Shioiri T. i sur. Promijenjen metabolizam moždane energije u bipolarnom poremećaju otpornom na litij otkriven fotočki stimuliranom 31P-MR spektroskopijom. Psychol Med 2000; 30:107-115.
87. Newman-Toker D.E., Horton J.C., Lessell S. Rekurentni gubitak vida kod Leberove nasljedne optičke neuropatije. Arch Ophthalmol 2003; 121: 288-291.
88. Norby S., Lestienne P., Nelson I. et al. Juvenilni Kearns-Sayreov sindrom u početku pogrešno dijagnosticiran kao psihosomatski poremećaj. J Med Genet 1994; 31:45-50.
89. Odawara M., Arinami T., Tachi Y. et al. Odsutnost povezanosti između mutacije mitohondrijske DNA na poziciji nukleotida 3243 i shizofrenije u Japanu. Hum Genet 1998.; 102:708-709.
90. Odawara M. Abnormalnosti mitohondrijskih gena kao uzrok psihijatrijskih bolesti. Nucleic Acids Res 2002; Supple 2: 253-254.
91. Oexle K., Zwirner A. Napredno skraćivanje telomera kod poremećaja respiratornog lanca. Hum Mol Genet 1997; 6:905-908.
92. Onishi H., Kawanishi C., Iwasawa T. i sur. Depresivni poremećaj zbog mitohondrijske prijenosne RNALeu(UUR) mutacije. Biol Psychiat 1997; 41:1137-1139.
93. Orsulak P.J., Waller D. Antidepresivi: dodatna klinička uporaba. J Fam Pract 1989; 28: 209-216.
94. Prayson R.A., Wang N. Mitohondrijska miopatija, encefalopatija, laktacidoza i epizode slične moždanom udaru (MELAS): izvješće o autopsiji. Arch Pathol Lab Med 1998; 122:978-981.
95. Prince J.A., Blennow K., Gottfries C.G. et al. Funkcija mitohondrija različito je promijenjena u bazalnim ganglijima kroničnih shizofreničara. Neuropsychopharmacology 1999; 21:372-379.
96. Prince J.A., Harro J., Blennow K. et al. Metabolizam mitohondrijske energije Putamena u velikoj je korelaciji s emocionalnim i intelektualnim oštećenjem u shizofreničara. Neuropsychopharmacology 2000; 22: 284-292.
97. Rajala U., Keinanen-Kiukaanniemi S., Uusimaki A., Kivela S.L. Mišićno-koštani bolovi i depresija u sredovječnoj finskoj populaciji. Bol 1995; 61: 451-457.
98. Rango M., Bozzali M., Prelle A. i sur. Aktivacija mozga u normalnih subjekata i pacijenata pogođenih mitohondrijskom bolešću bez kliničke zahvaćenosti središnjeg živčanog sustava: studija spektroskopije fosforne magnetske rezonancije. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21:85-91.
99. Rathman S.C., Blanchard R.K., Badinga L. et al. Primjena karbamazepina hranom smanjuje aktivnost jetrene piruvat karboksilaze i biotinilaciju smanjenjem ekspresije proteina i mRNA u štakora. J Nutr 2003; 133: 2119-2124.
100. Ritsner M. Pripisivanje somatizacije u bolesnika sa shizofrenijom: naturalistička studija praćenja. J Clin Psychiat 2003; 64: 1370-1378.
101. Rumbach L., Mutet C., Cremel G. et al. Učinci natrijevog valproata na mitohondrijske membrane: elektronska paramagnetska rezonancija i studije transmembranskog kretanja proteina. Mol Pharmacol 1986; 30:270-273.
102. Saijo T., Naito E., Ito M. i sur. Terapeutski učinci natrijeva dikloroacetata na vidne i slušne halucinacije u bolesnika s MELAS-om. Neuropediatrics 1991; 22:166-167.
103. Scheffler L.E. Stoljeće istraživanja mitohondrija: postignuća i perspektive. Mitochondrion 2001; 1:1:3-31.
104. Seeman P. Tardivna diskinezija, dopaminski receptori i neuroleptičko oštećenje staničnih membrana. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:4 Dodatak: 3S-9S.
105. Shanske A.L., Shanske S., Silvestri G. et al. MELAS točkasta mutacija s neobičnom kliničkom slikom. Neuromuscul Disord 1993; 3:191-193.
106. Shapira A.H.V. Mitohondrijski poremećaji. Biochim Biophys Acta 1999; 1410:2:99-102.
107. Shimizu A., Kurachi M., Yamaguchi N. et al. Rizik morbiditeta od shizofrenije za roditelje i braću i sestre shizofrenih pacijenata. Jpn J Psychiat Neurol 1987; 41:65-70.
108. Shinkai T., Nakashima M., Ohmori O. et al. Koenzim Q10 poboljšava psihijatrijske simptome kod mitohondrijske miopatije, encefalopatije, laktacidoze i epizoda sličnih moždanom udaru u odrasloj dobi: prikaz slučaja. Aust N Z J Psychiat 2000; 34: 1034-1035.
109. Shoffner J.M., Bialer M.G., Pavlakis S.G. et al. Mitohondrijska encefalomiopatija povezana s delecijom jednog para nukleotida u mitohondrijskom tRNALeu(UUR) genu. Neurologija 1995.; 45: 286-292.
110. Shoffner J.M., Wallace D.C. Bolesti oksidativne fosforilacije. U: C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle (ur.). Metaboličke i molekularne osnove nasljednih bolesti. 7. izdanje, McGraw-Hill, New York 1995.; 1535-1629 (prikaz, stručni).
111. Sillanpaa M. Karbamazepin, farmakološka i klinička upotreba. Acta Neurol Scand 1981; 64: Suppl 88: 11-13.
112. Souza M.E., Polizello A.C., Uyemura S.A. et al. Učinak fluoksetina na mitohondrije jetre štakora. Biochem Pharmacol 1994; 48: 535-541.
113. Spellberg B., Carroll RM., Robinson E., Brass E. mtDNA bolest u okruženju primarne zdravstvene zaštite. Arch Intern Med 2001; 161: 2497-2500.
114. Spina E., Perugi G. Antiepileptički lijekovi: druge indikacije osim epilepsije. Epileptički poremećaj 2004; 6:57-75.
115. Spinazzola A., Carrara F., Mora M., Zeviani M. Mitohondrijska miopatija i oftalmoplegija u sporadičnog bolesnika s 5698G>A mitohondrijskom DNA mutacijom. Neuromuscul Disord 2004; 14:815-817.
116. Starkov A.A., Simonyan R.A., Dedukhova V.I. et al. Regulacija spajanja energije u mitohondrijima pomoću nekih steroidnih hormona i hormona štitnjače. Biochim Biophys Acta 1997; 1318: 173-183.
117. Stine O.C., Luu S.U., Zito M. Moguća povezanost između afektivnog poremećaja i djelomično izbrisane mitohondrijske DNA. Biol Psychiat 1993; 33:141-142.
118. Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L. Off-label primjene za SSRI. Am Fam Physician 2003; 68: 498-504.
119. Sugimoto T., Nishida N., Yasuhara A. et al. Reyeov sindrom povezan s valproinskom kiselinom. Brain Dev 1983; 5:334-347.
120. Suzuki T., Koizumi J., Shiraishi H. et al. Mitohondrijska encefalomiopatija (MELAS) s mentalnim poremećajem. CT, MRI i SPECT nalazi. Neuroradiology 1990; 32:1:74-76.
121. Suzuki Y., Taniyama M., Muramatsu T. et al. Dijabetes melitus povezan s mutacijom 3243 mitohondrijske tRNA (Leu(UUR)): kliničke značajke i liječenje koenzimom Q10. Mol Aspects Med 1997; Suppl 18: S181-188.
122. Swerdlow R.H., Binder D., Parker W.D. faktori rizika za shizofreniju. N Engl J Med 1999; 341:371-372.
123. Thomeer E.C., Verhoeven W.M., van de Vlasakker C.J., Klompenhouwer J.L. Psihijatrijski simptomi u MELAS-u; prikaz slučaja. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 64:692-693.
124. Volz H.P., Rzanny R., Riehemann S. et al. 31P spektroskopija magnetske rezonancije u frontalnom režnju pacijenata s velikom depresijom. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248: 289-295.
125. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T. et al. Mutacija mitohondrijske DNA povezana s Leberovom nasljednom optičkom neuropatijom. znanost 1988; 242: 1427-1430.
126. Wang Q., Ito M., Adams K. et al. Varijacije sekvence kontrolne regije mitohondrijske DNA kod migrenske glavobolje i sindroma cikličnog povraćanja. Am J Med Genet 2004; 131A: 50-58.
127. Washizuka S., Kakiuchi C., Mori K. i sur. Povezanost gena podjedinice mitohondrijskog kompleksa I NDUFV2 na 18p11 s bipolarnim poremećajem. Am J Med Genet 2003; 120B: 72-78.
128. Whatley S.A., Curti D., Marchbanks R.M. Zahvaćenost mitohondrija u shizofreniji i drugim funkcionalnim psihozama. Neurochem Res 1996; 21:995-1004.
129. Whatley S.A., Curti D., Das Gupta F. et al. Superoksid, neuroleptici i ubikinon i citokrom b5 reduktaze u mozgu i limfocitima normalnih i shizofrenih pacijenata. Mol Psychiat 1998; 3: 227-237.
130. Wolyniec P.S., Pulver A.E., McGrath J.A., Tam D. Schizophrenia rod and familial risk. J Psychiat Res 1992; 26:17-27.
131. Yovell Y., Sakeim H.A., Epstein D.G. et al. Gubitak sluha i asimetrija u velikoj depresiji. J Neuropsychiat 1995; 7:82-89.
132. Zeviani M., Moraes C.T., DiMauro S. et al. Delecije mitohondrijske DNA u Kearns-Seyreovom sindromu. Neurologija 1988; 38: 1339-1346.