Приклади без мітохондріальних протистів та причини втрати. Мітохондріальні хвороби
Важливими особливостями мітохондріального типу успадкування патології є: –наявність патології у всіх дітей хворої матері; – народження здорових дітей у хворого батька та здорової матері. Зазначені особливості пояснюються тим, що мітохондрії успадковуються лише від матері. Частка батьківського мітохондріального геному в зиготі становить ДНК від 0 до 4 мітохондрій, а материнського геному - ДНК приблизно від 2500 мітохондрій. До того ж після запліднення реплікація батьківської ДНК блокується.
Нині геном мітохондрій секвенований. Він містить 16569 пар основ і кодує дві рибосомні РНК (12S і 16S), 22 транспортні РНК і 13 поліпептидів – субодиниць ферментативних комплексів окисного фосфорилювання Інші 66 субодиниць дихального ланцюга кодуються в ядрі.
Приклади захворюваньз мітохондріальним типом спадкування (мітохондріальні хвороби): атрофія зорового нерва Лебера, синдроми Лея(Мітохондріальна міоенцефалопатія), MERRF (міоклонічна епілепсія), кардіоміопатія дилатаційна сімейна. Родовід пацієнта з мітохондріальним типом успадкування патології (атрофія зорового нерва Лебера)у чотирьох поколіннях представлена на рис. 4–13.
ВЕРСТКА вставити файл «ПФ Рис 04 13 Родовід з мітохондріальним типом успадкування захворювання»
Мал.4–13 .Родовід з мітохондріальним типом успадкування захворювання. Гурток - підлога жіноча, квадрат - підлога чоловіча, темний гурток та/або квадрат - хворий.
Приклади моногенних захворювань, що найчастіше зустрічаються в клінічній практиці
Фенілкетонурія
Всі форми фенілкетонурії є результатом недостатності ряду ферментів. Їхні гени транскрибуються в гепатоцитах і успадковуються за аутосомно-рецесивним типом. Найчастіша форма фенілкетонурії виникає при мутаціях гена фенілаланін 4-монооксигенази (фенілаланін 4-гідроксилаза, фенілаланіназа). Найпоширеніший тип мутацій – однонуклеотидні заміни (міссенс-, нонсенс-мутації та мутації в сайтах сплайсингу). Провідна патогенетична ланка фенілкетонурії – гіперфенілаланінемія з накопиченням у тканинах токсичних продуктів метаболізму (фенілпіровиноградної, фенілоцтової, фенілмолочної та інших кетокислот). Це веде до ураження ЦНС, порушення функції печінки, обміну білків, ліпо- та глікопротеїнів, метаболізму гормонів.
Виявляється фенілкетонурія: підвищеною збудливістю та гіпертонусом м'язів, гіперрефлексією та судомами, ознаками алергічного дерматиту, гіпопігментацією шкіри, волосся, райдужної оболонки; «мишачим» запахом сечі та поту, затримкою психомоторного розвитку. У нелікованих дітей формується мікроцефалія та розумова відсталість. З цим пов'язана інша назва захворювання – фенілпіруватна олігофренія.
Лікування фенілкетонуріїпроводиться за допомогою дієтотерапії (виключенням або зниженням вмісту в їжі фенілаланіну). Дієту необхідно дотримуватись з моменту встановлення діагнозу (першу добу після народження) та контролювати вміст фенілаланіну в крові не менше 8–10 років. Гемофілія А (див. статтю «Гемофілія» у додатку «Довідник термінів»)
Синдром Марфана
Частота синдрому Марфаназнаходиться в діапазоні 1:10 000-15 000. Спадковується синдром за аутосомно-домінантним типом. Причина синдрому – мутація гена фібриліну ( FBN1). Ідентифіковано близько 70 мутацій цього гена (переважно міссенс-типу). Мутації різних екзонів гена FBN1викликають різні зміни фенотипу, від помірно виражених (субклінічних) до тяжких.
Виявляється синдром Марфанагенералізованим ураженням сполучної тканини (оскільки фібрилін широко представлений у матриксі сполучної тканини шкіри, легень, судин, нирок, м'язів, хрящів, сухожиль, зв'язок); ураженням скелета, високим зростанням, диспропорційно довгими кінцівками, арахнодактилією, ураженнями серцево-судинної системи, аневризмами аорти, що розшаровуються, пролапсом мітрального клапана, ураженням очей: вивихами або підвивихами кришталика, тремтінням райдужної оболонки.
Гемоглобінопатія S
Гемоглобінопатія S (аутосомно-рецесивне успадкування) поширена у країнах так званого малярійного поясу Землі. Це тим, що гетерозиготи по HbS резистентні до тропічної малярії. Зокрема, носії HbS поширені в Закавказзі та Середній Азії, у Росії максимальна частота гетерозиготних носіїв HbS відзначена у Дагестані.
Причиною HbS є заміщення однієї основи 6 ‑ м триплеті (міссенс-мутація) ‑ ланцюга глобіну. Це призводить до заміни глутамінової кислоти на валін. Такий Hb має вкрай низьку розчинність. Внутрішньоклітинно з HbS утворюються кристалічні тактоїди. Вони і надають еритроцитів форму серпу. Звідси назва хвороби – «Серповидно-клітинна анемія».
Гетерозиготні носії HbS у нормальних умовах здорові, але за зниженому pO 2 (кесонні роботи, умови високогір'я тощо.) чи гіпоксемії (ВПР серця, дихальна недостатність, тривалий наркоз тощо.) розвивається гемолітична анемія.
Гомозиготи страждають на тяжку гемолітичну анемію з 4–6 ‑ місячного віку. В результаті тромбозу капілярів або венул серповидними еритроцитами розвиваються трофічні виразки (часто на гомілки), біль у животі, ураження серця, очей. Характерні ураження кістково-суглобової системи, гепатоспленомегалія.
Муковісцидоз
Муковісцидоз - множинне ураження екзокринних залоз, що супроводжується накопиченням та виділенням ними в'язких секретів. Серед новонароджених частота муковісцедозу становить 1:1500-1:2000. Кістозний фіброз є одним із найпоширеніших моногенних захворювань у Європі. Спадковується муковісцидоз за аутосомно-рецесивним типом. Відомо понад 130 мутантних алелів; найчастіша мутація – delF508. Вона призводить до відсутності фенілаланіну в 508-му положенні трансмембранного регуляторного білка. Залежно від типу мутацій та їхньої локалізації функція гена може бути повністю або частково порушена. При цьому засмучується регуляція перенесення Cl – через мембрани епітеліальних клітин (транспорт Cl – гальмується, а Na+ посилюється).
Хвороба характеризується закриттям проток залоз в'язким секретом, який утворюється у зв'язку з підвищеною резорбцією Na+ клітинами проток екзокринних залоз. Нерідко у протоках утворюються кісти та розвивається запалення. При хронічному перебігу в залозах розвивається надлишок сполучної тканини (склероз). У новонароджених нерідко виявляється непрохідність кишківника (меконіальний ілеус). У дітей найчастіше розвивається легенева або легенево-кишкова форма захворювання. Воно проявляються повторними бронхітами, пневмоніями, емфіземою легень, а також порушеннями порожнинного та пристінкового травлення, аж до розвитку синдрому мальабсорбції (синдром порушеного всмоктування). При тривалому перебігу розвиваються дихальна недостатність, цироз печінки, портальна гіпертензія, які нерідко призводять до смерті.
Спадкові хвороби людини- обумовлені патологічними мутаціями, що передаються з покоління до покоління. Ці мутації можуть бути локалізовані як у статевих хромосомах X або Y, так і у звичайних. У першому випадку характер успадкування захворювань відрізняється у чоловіків і жінок, у другому - стать не матиме значення в закономірностях успадкування генетичних мутацій. Спадкові хвороби поділяють на дві групи : хромосомні та генні.
Генні захворювання, у свою чергу, поділяють на моногенні та мультифакторіальні. Походження перших залежить від наявності мутацій у певному гені. Мутації можуть порушувати структуру, підвищувати або знижувати кількісний вміст білка, що кодується.
У багатьох випадках у хворих немає ні активності мутантного білка, ні його імунологічних форм. В результаті порушуються відповідні обмінні процеси, що, у свою чергу, може призводити до аномального розвитку або функціонування різних органів та систем хворого. Мультифакторіальні захворювання - обумовлені комбінованою дією несприятливих факторів навколишнього середовища та генетичних факторів ризику, що формують спадкову схильність до захворювання. До цієї групи захворювань належать переважна більшість хронічних хвороб людини з ураженням серцево-судинної, дихальної, ендокринної та інших систем. До цієї групи захворювань можна віднести і ряд інфекційних хвороб, чутливість до яких у багатьох випадках також є генетично детермінованою.
З певною часткою умовності мультифакторіальні хвороби можна поділити на:
Вроджені вади розвитку
Поширені психічні та нервові хвороби
Найпоширеніші хвороби середнього віку.
ВПР мультифакторіальної природи- ущелина губи і піднебіння, спинно-мозкова грижа, стеноз воротаря, аненцефалія та черепно-мозкова грижа, вивих стегна, гідроцефалія, гіпоспадія, клишоногість, астма бронхіальна, діабет цукровий, виразкова хвороба шлунка та дванадцяти. Генні хвороби - це велика група захворювань, що виникають внаслідок пошкодження ДНК лише на рівні гена, використовується щодо моногенних захворювань. Приклади:
Фенілкетонурія - порушення перетворення фенілаланіну на тирозин через різке зниження активності фенілаланінгідроксилази
Алкаптонурія – порушення обміну тирозину внаслідок зниженої активності ферменту гомогентизинази та накопиченням у тканинах організму гомотентизинової кислоти
Очно-шкірний альбінізм – обумовлений відсутністю синтезу ферменту тирозинази.
Хвороба Німанна-Піка - зниження активності ферменту сфінгомієлінази, дегенерація нервових клітин та порушення діяльності нервової системи
Хвороба Гоше - накопичення цереброзидів у клітинах нервової та ретикуло-ендотеліальної системи, обумовлене дефіцитом ферменту глюкоцереброзідази.
Синдром Марфана павучі пальці, арахнодактилія – ураження сполучної тканини внаслідок мутації в гені, відповідальному за синтез фібриліну.
Хромосомні хвороби - відносяться хвороби, зумовлені геномними мутаціями чи структурними змінами окремих хромосом. Хромосомні хвороби виникають внаслідок мутацій у статевих клітинах одного з батьків. Приклади: Хвороби, обумовлені порушенням числа аутосом нестатевих хромосом
Синдром Дауна - трисомія по 21 хромосомі, до ознак належать: недоумство, затримка росту, характерна зовнішність, зміни дерматогліфіки
Синдром Патау – трисомія по 13 хромосомі, характеризується множинними вадами розвитку, ідіотією, часто – полідактилія, порушення будови статевих органів, глухота; практично всі хворі не доживають до одного року
Синдром Едвардса – трисомія по 18 хромосомі, нижня щелепа та ротовий отвір маленькі, очні щілини вузькі та короткі, вушні раковини деформовані; 60% дітей помирають у віці до 3-х місяців, до року доживають лише 10%, основною причиною є зупинка дихання та порушення роботи серця.
Хвороби, пов'язані з порушенням числа статевих хромосом
Синдром Шерешевського – Тернера – відсутність однієї Х-хромосоми у жінок 45 ХО внаслідок порушення розбіжності статевих хромосом; до ознак відноситься низькорослість, статевий інфантилізм і безплідність, різні соматичні порушення мікрогнатія, коротка шия та ін.
Полісомія по Х-хромосомі - включає трисомію каріотії 47, XXX, тетрасомію 48, ХХХХ, пентасомію 49, ХХХХХ, відзначається незначне зниження інтелекту, підвищена ймовірність розвитку психозів та шизофренії з несприятливим типом перебігу
Полісомія Y-хромосоми - як і полісомія X-хромосоми, включає трисомію каріотії 47, XYY, тетрасомію 48, ХYYY, пентасомію 49, ХYYYY, клінічні прояви також схожі з полісомією X-хромосоми
Синдром Клайнфельтера - полісомія з X-і Y-хромосом у хлопчиків 47, XXY; 48, XXYY та ін, ознаки: євнухоїдний тип додавання, гінекомастія, слабкий ріст волосся на обличчі, в пахвових западинах і на лобку, статевий інфантилізм, безпліддя; розумовий розвиток відстає, проте інколи інтелект нормальний.
Хвороби, причиною яких є поліплоїдіятриплоїдії, тетраплоідії і т. д.; причина - порушення процесу мейозу внаслідок мутації, внаслідок чого дочірня статева клітина отримує замість гаплоїдного 23 диплоїдний 46 набір хромосом, тобто 69 хромосом у чоловіків каріотип 69, XYY, у жінок - 69, XXX; майже завжди летальні до народження.
Мітохондріальні захворювання- група спадкових захворювань, пов'язаних із дефектами у функціонуванні мітохондрій, що призводять до порушень енергетичних функцій у клітинах еукаріотів, зокрема – людини. Зумовлені генетичними, структурними, біохімічними дефектами мітохондрій, що призводять до порушень дихання тканин. Вони передаються тільки по жіночій лінії до дітей обох статей, оскільки сперматозоїди передають зиготі половину ядерного геному, а яйцеклітина постачає і другу половину геному, і мітохондрії.
Приклади: Крім щодо поширеної мітохондріальної міопатії , зустрічаються
Мітохондріальний цукровий діабет, що супроводжується глухотою DAD, MIDD,
Синдром MELAS - це поєднання, що виявляється в ранньому віці, може бути викликане мутацією мітохондріального гена MT-TL1, але цукровий діабет і глухота можуть бути спричинені як мітохондріальними захворюваннями, так і іншими причинами
Спадкова оптична нейропатія Лебера, що характеризується втратою зору у ранньому пубертатному періоді
Синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта
Розсіяний склероз та подібні до нього захворювання
синдром Лея Leigh або підгостра енцефаломіопатія, що некротизує: Після початку нормального постнатального розвитку організму хвороба зазвичай розвивається в кінці першого року життя, але іноді проявляється у дорослих. Хвороба супроводжується швидкою втратою функцій організму та характеризується судомами, порушеним станом свідомості, деменцією, зупинкою дихання.
| " |
Мітохондріальні захворювання — неоднорідна група спадкових захворювань, які спричинені структурними, генетичними чи біохімічними дефектами мітохондрій, що призводять до порушень енергетичних функцій у клітинах еукаріотичних організмів. У людини при мітохондріальних захворюваннях насамперед уражається м'язова та нервова система.
| МКЛ-9 | 277.87 |
|---|---|
| MeSH | D028361 |
| DiseasesDB | 28840 |
Загальні відомості
Мітохондріальні захворювання як окремий тип патологій виділено наприкінці ХХ століття після виявлення мутації генів, відповідальних за синтез мітохондріальних білків.
Відкриті у 1960-х роках мутації мітохондріальної ДНК та спричинені цими мутаціями хвороби більш вивчені, ніж захворювання, спричинені порушеннями ядерно-мітохондріальних взаємодій (мутації ядерної ДНК).
За наявними нині даними щонайменше 50 відомих медицині захворювань пов'язані з мітохондріальними порушеннями. Поширеність цих захворювань становить 1:5000.
Види
Мітохондрії є унікальними клітинними структурами, які мають власну ДНК.
На думку багатьох дослідників, мітохондрії – нащадки архебактерій, що перетворилися на ендосимбіонтів (мікроорганізми, які живуть в організмі «господаря» і приносять йому користь). В результаті впровадження в еукаріотів вони поступово втратили або передали ядру еукаріотичного господаря більшу частину геному, і це враховується при класифікації. Також береться до уваги та участь дефектного білка у біохімічних реакціях окисного фосфорилювання, що дозволяє запасати енергію у вигляді АТФ у мітохондріях.
Єдиної загальноприйнятої класифікації немає.
Узагальнена сучасна класифікаціяМітохондріальні захворювання виділяє:
- Захворювання, що виникають при мутаціях мітохондріальної ДНК. Дефекти можуть бути спричинені точковими мутаціями білків, тРНК або рРНК (зазвичай успадковуються по материнській лінії), або структурними перестановками – спорадичними (нерегулярними) дуплікаціями та делеціями. Це первинні мітохондріальні захворювання, до яких належать спадкові яскраво виражені синдроми – синдром Кернса – Сейра, синдром Лебера, синдром Пірсона, синдром NAPR, синдром MERRF та ін.
- Захворювання, що спричинені дефектами ядерної ДНК. Ядерні мутації можуть порушувати функції мітохондрій – окисне фосфолювання, роботу електронтранспортного ланцюга, утилізацію чи транспорт субстратів. Також мутації ядерної ДНК викликають дефекти ферментів, які необхідні для забезпечення циклічного біохімічного процесу - циклу Кребса, що є ключовим етапом дихання всіх клітин, що використовують кисень, і центром перетину в організмі метаболічних шляхів. До цієї групи відносять гастроінтестинальне мітохондріальне захворювання, синдром Люфта, атаксію Фрідріха, синдром Альперса, хвороби сполучної тканини, діабет та ін.
- Захворювання, що виникають внаслідок порушень у ядерній ДНК та спричинених цими порушеннями вторинних змін у мітохондріальній ДНК. Вторинними дефектами є тканеспецифічні делеції або дуплікації мітохондріальної ДНК та зменшення кількості копій мітохондріальної ДНК або їх відсутність у тканинах. До цієї групи входять печінкова недостатність, синдром Де Тоні-Дебре-Фанконі та ін.
Причини розвитку
Мітохондріальні захворювання викликаються дефектами органел, що знаходяться в клітинній цитоплазмі, — мітохондрій. Основною функцією цих органел є вироблення енергії з продуктів клітинного обміну речовин, що надходять в цитоплазму, яка відбувається завдяки участі близько 80 ферментів. Енергія, що виділяється, запасається у вигляді молекул АТФ, а потім перетворюється в механічну або біоелектричну енергію і т.д.
Причини мітохондріальних захворювань - порушення вироблення та акумуляції енергії через дефект одного з ферментів. Насамперед при хронічному дефіциті енергії страждають найенергозалежніші органи та тканини – ЦНС, серцевий м'яз і скелетні м'язи, печінка, нирки та ендокринні залози. Хронічний дефіцит енергії викликає патологічні зміни у цих органах та провокує розвиток мітохондріальних захворювань.
Етіологія мітохондріальних захворювань має свою специфіку - більшість мутацій відбувається в генах мітохондрій, оскільки в цих органелах інтенсивно протікають окислювально-відновні процеси і утворюються вільні радикали, що ушкоджують ДНК. У мітохондріальної ДНК механізми відновлення пошкоджень недосконалі, оскільки її не захищають білки-гістони. В результаті дефектні гени накопичуються швидше в 10-20 разів, ніж у ядерній ДНК.
Мутовані гени передаються при розподілі мітохондрій, тому навіть в одній клітині знаходяться органели з різним варіантом геному (гетероплазмія). При мутації мітохондріального гена у людини спостерігається суміш мутантної та нормальної ДНК у будь-якому співвідношенні, тому навіть за наявності однакової мутації мітохондріальні захворювання у людей виражені по-різному. Наявність 10% дефектних мітохондрій не має патологічного впливу.
Мутація може довгий часне виявлятися, оскільки нормальні мітохондрії компенсують на початковому етапі недостатність функції дефектних мітохондрій. Згодом дефектні органели накопичуються і виявляються патологічні ознаки захворювання. При ранньому маніфесті перебіг хвороби важчий, прогноз може бути негативним.
Мітохондріальні гени передаються тільки від матері, оскільки цитоплазма, що містить ці органели, присутня в яйцеклітині і практично відсутня в сперматозоїдах.
Мітохондріальні захворювання, що спричинені дефектами ядерної ДНК, передаються завдяки аутосомно-рецесивному, аутосомно-домінантному або Х-зчепленому типу спадкування.
Патогенез
Геном мітохондрій відрізняється від генетичного коду ядра і більше нагадує код бактерій. У людини геном мітохондрій представлений копіями невеликої кільцевої молекули ДНК (їхня кількість коливається від 1 до 8). Кожна мітохондріальна хромосома кодує:
- 13 білків, які відповідають за синтез АТФ;
- рРНК і тРНК, які беруть участь у синтезі білка, що відбувається в мітохондріях.
Близько 70 генів білків мітохондрій кодуються генами ядерної ДНК, завдяки чому здійснюється централізоване регулювання функцій мітохондрій.
Патогенез мітохондріальних захворювань пов'язаний з процесами, що відбуваються в мітохондріях:
- З транспортом субстратів (органічної кетокислоти пірувата, яка є кінцевим продуктом метаболізму глюкози, та жирних кислот). Відбувається під впливом карнітин-пальмітоїл-трансферази та карнітину.
- З окисленням субстратів, що відбувається під впливом трьох ферментів (піруватдегідрогенази, ліпоат-ацетилтрансферази та ліпоамід-дегідрогенази). Через війну процесу окислення утворюється ацетил-КоА, що у циклі Кребса.
- З циклом трикарбонових кислот (цикл Кребса), який займає не тільки центральне місце в енергетичному обміні, але й поставляє проміжні сполуки для синтезу амінокислот, вуглеводів та інших сполук. Половина стадій циклу є окислювальними процесами, у яких виділяється енергія. Ця енергія акумулюється як відновлених коферментів (молекул небілкової природи).
- З окисним фосфорилюванням. В результаті повного розкладання пірувату в циклі Кребса утворюються коферменти NAD і FAD, що беруть участь у перенесенні електронів у дихальний ланцюг перенесення електронів (ЕТЦ). ЕТЦ контролюється мітохондріальним та ядерним геномом та здійснює транспорт електронів за допомогою чотирьох мультиферментних комплексів. П'ятий мультиферментний комплекс (АТФ-синтазу) каталізує синтез АТФ.
Патологія може виникати при мутаціях генів ядерної ДНК, так і при мутаціях генів мітохондрій.
Симптоми
Мітохондріальні захворювання відрізняються значною різноманітністю симптомів, оскільки в патологічний процес залучаються різні органи та системи.
Нервова та м'язова системи є найенергозалежнішими, тому від дефіциту енергії вони страждають насамперед.
До симптомів ураження м'язової системи відносяться:
- зниження або втрата можливості виконувати рухові функції через слабкість м'язів (міопатичний синдром);
- гіпотонія;
- болі та болючі спазми м'язів (крампи).
Мітохондріальні захворювання у дітей виявляються в головному болю, блювоті та слабкості м'язів після фізичного навантаження.
Поразка нервової системи проявляється у:
- затримки психомоторного розвитку;
- втрату набутих раніше навичок;
- наявності судом;
- наявності періодичної появи апное та;
- повторних коматозних станах та усуненні кислотно-лужного балансу організму (ацидоз);
- порушення ходи.
У підлітків спостерігаються головний біль, периферичні нейропатії (оніміння, втрата чутливості, параліч та ін.), інсультоподібні епізоди, патологічні мимовільні рухи, запаморочення.
Для мітохондріальних захворювань також характерні ураження органів чуття, які проявляються в:
- атрофії зорових нервів;
- птозе та зовнішньої офтальмоплегії;
- катаракті, помутнінні рогівки, пігментної дегенерації сітківки;
- дефект поля зору, що спостерігається у підлітків;
- зниження слуху або нейросенсорної глухоти.
Ознаками мітохондріальних захворювань є і ураження внутрішніх органів:
- кардіоміопатія та блокади серця;
- патологічне збільшення печінки, порушення її функцій, печінкова недостатність;
- ураження проксимальних ниркових канальців, що супроводжуються підвищеним виведенням глюкози, амінокислот та фосфатів;
- напади блювання, дисфункція підшлункової залози, діарея, целіакоподібний синдром.
Спостерігається також макроцитарна анемія, при якій збільшений середній розмір еритроцитів, та панцитопенія, для якої характерне зниження кількості всіх видів клітин крові.
Поразка ендокринної системи супроводжується:
- затримкою зростання та порушенням статевого розвитку;
- гіпоглікемією та діабетом;
- гіпоталамо-гіпофізарним синдромом з дефіцитом СТГ;
- дисфункцією щитовидної залози;
- гіпотиреозом, порушенням обміну фосфору та кальцію та .
Діагностика
Діагностика мітохондріальних захворювань ґрунтується на:
- Вивчення анамнезу. Оскільки всі симптоми мітохондріальних захворювань є специфічними, діагноз передбачається при комбінації трьох і більше симптомів.
- Фізикальне обстеження, яке включає тести на витривалість та силу.
- Неврологічному обстеженні, що включає перевірку зору, рефлексів, мови та пізнавальних здібностей.
- Спеціалізовані проби, які включають найбільш інформативний тест – м'язову біопсію, а також фосфорну магнітно-резонансну спектроскопію та ін. неінвазивні методи.
- КТ та МРТ, які дозволяють виявити ознаки пошкодження головного мозку.
- ДНК-діагностики, що дозволяє виявити мітохондріальні захворювання. Не описані раніше мутації визначаються методом прямого секвенування мтДНК.
Лікування
Ефективне лікування мітохондріальних захворювань активно розробляється. Увага приділяється:
- Збільшенню ефективності енергетичного обміну за допомогою тіаміну, рибофлавіну, нікотинаміду, коензиму Q10 (показує хороший результат при синдромі MELAS), вітаміну С, цитохрому і т.д.
- Профілактиці пошкодження мембран мітохондрій вільними радикалами, Для якої використовуються a-ліпоєва кислота та вітамін Е (антиоксиданти), а також мембранопротектори (цитиколін, метіонін та ін).
Лікування також включає застосування креатину моногідрату як альтернативного джерела енергії, зниження рівня молочної кислоти та фізичні вправи.
Знайшли помилку? Виділіть її та натисніть Ctrl+EnterВерсія для друку
Деякі родоводи спадкових хворобщо неспроможні пояснюватися типовим менделирующим успадкуванням ядерних генів. Тепер відомо, що вони викликані мутаціями та виявляють материнське успадкування. Хвороби, спричинені мутаціями в мітДНК, демонструють безліч незвичайних особливостей, що походять з унікальних характеристик біології та функції мітохондрій.
Мітохондріальний геном
Не вся РНКі білок, що синтезуються в клітині, кодуються ДНК ядра; невелика, але важлива частка кодується у генах мітохондріального геному. Цей геном складається з кільцевої хромосоми розміром 16,5 кілобази, що міститься в органелах мітохондріях, а не в ядрі. Більшість клітин містить щонайменше 1000 молекул мітДНК, розподілених по сотнях окремих мітохондрій. Важливий виняток - зрілий овоцит, що має понад 100 000 копій мітДНК, що формують до однієї третини загального вмісту ДНК у цих клітинах.
Мітохондріальна хромосомамістить 37 генів. Вони кодують 13 поліпептидів - компонентів ферментів окисного фосфорилювання, два типи рРНК і 22 тРНК, необхідні трансляції транскриптів генів мітохондрій. Інші поліпептиди комплексу окисного фосфорилювання кодуються ядерним геномом.
У мітДНКвиявлено понад 100 різних перебудов та 100 різних точкових мутацій, викликають хворобиу людини, які часто вражають ЦНС і м'язово-скелетну систему (наприклад, міоклонус-епілепсія з «рваними» червоними волокнами - MERRF). Хвороби, викликані цими мутаціями, мають різний тип успадкування через три незвичайні характеристики мітохондрій: реплікативної сегрегації, гомоплазмії та гетероплазмії, а також материнського успадкування.
Реплікативна сегрегація мітохондріальної хромосоми
Перша унікальна характеристика мітохондріальної хромосоми- відсутність керованої сегрегації, що спостерігається в мітозі та мейозі 46 ядерних хромосом. При розподілі клітини численні копії мітДНК у кожній мітохондрії клітини копіюються і довільно розходяться у знову синтезовані мітохондрії. Мітохондрії, своєю чергою, випадково розподіляються між дочірніми клітинами. Цей процес відомий як реплікативна сегрегація.
Гомоплазмія та гетероплазмія мітохондріальної хромосоми
Друга унікальна характеристика генетики мітДНКвиникає через те, що більшість клітин містять багато копій молекул мітДНК. Коли мутація виникає в мітДНК, вона спочатку присутня тільки в одній з молекул у мітохондрії. В ході реплікативної сегрегації мітохондрію, що містить мутантну мітДНК, виробляє численні копії мутантної молекули.
При розподілі клітина, що містить суміш нормальних та мутантних мітохондріальних ДНК, може передавати в дочірні клітини пропорції мутантної і дикої мітДНК. Одна дочірня клітина може випадково отримати мітохондрії, що містять чисту популяцію нормальних або чисту популяцію мутантних мітохондріальних ДНК (ситуація, відома як гомоплазмія). Крім того, дочірня клітина може отримати суміш мітохондрій з мутацією та без неї (гетероплазмія).
Оскільки фенотипова експресія мутації в мітДНКзалежить від відносних пропорцій нормальної та мутантної мітДНК у клітинах, що формують різні тканини, неповна пенетрантність, змінна експресивність та плейотропія – типові характеристики мітохондріальних хвороб.
Материнське успадкування мітохондріальної ДНК
Результат, визначений характеристиками генетики мітДНКназивається материнським успадкуванням. Мітохондрії сперматозоїдів зазвичай відсутні в ембріоні, тому мітДНК успадковується від матері. Таким чином, усі діти жінки, гомоплазмічній за мутацією мітДНК, успадкують мутацію, тоді як жоден із потомства чоловіка, що несе ту ж мутацію, не успадкує дефектну ДНК.
Материнське успадкування гомоплазмічної мутації мітДНК, що викликає спадкову нейропатію зорового нерва Лебера
Особливості материнського успадкуванняпри гетероплазмії матері виявляють додаткові характеристики генетики мітДНК, що мають медичне значення. По-перше, невелика кількість молекул мітДНК в овоцитах, що розвиваються, згодом збільшується до величезної кількості, що спостерігається в зрілих овоцитах. Це обмеження з подальшим множенням мідДНК у ході овогенезу характеризують так зване «пляшкове шийка» генетики мітохондрій.
Саме тому варіабельність відсоткового змісту мутантних молекул мітДНК, що виявляється у потомстві матері з гетероплазмією, виникає, принаймні частково, внаслідок збільшення лише частини мітохондріальних хромосом в овогенезі. Очікується, що мати з високою пропорцією мутантних молекул мітДНК більш ймовірно виробить яйцеклітини з високою пропорцією мутантних молекул мітДНК, і, отже, клінічніше уражене потомство, ніж мати з нижчою пропорцією. Є один виняток з материнського успадкування, коли у матері є гетероплазмія по делеції в мідДНК; з невідомих причин делеційна молекула мітДНК зазвичай не передається від клінічно хворих матерів їхнім дітям.
Хоча мітохондрії майже завжди успадковуються виключно через Мати, існує принаймні один приклад батьківського успадкування мітДНК у пацієнтів з мітохондріальною міопатією. Отже, у пацієнтів із спорадичними мутаціями мітДНК, що спостерігаються, повинна враховуватися рідкісна можливість батьківського успадкування мітДНК.
Точне визначення сімейної родоводу- важлива частина роботи з кожним пацієнтом. Родовід можуть демонструвати як типові менделірующіе варіанти успадкування, так і більш рідкісні, викликані мітохондріальними мутаціями і статевим мозаїцизмом; або складні варіанти сімейних випадків, що не відповідають жодному з типів спадкування. Визначення типу спадкування важливе не тільки для встановлення діагнозу у пробанда, це також ідентифікує інших індивідуумів у сім'ї, які перебувають у групі ризику і потребують обстеження та консультування.
Незважаючи на складні цитогенетичні та молекулярні аналізи, що використовуються генетиками, точна сімейна історія, включаючи родовід сім'ї, залишається фундаментальним засобом для всіх лікарів та генетичних консультантів, що використовується при плануванні індивідуального лікування пацієнтів.
Характеристика мітохондріального успадкування:
Жінки, гомоплазматичні за мутацією, передають цю мутацію всім дітям; чоловіки з аналогічною мутацією – ні.
Жінки, гетероплазматичні за точковими мутаціями і дуплікаціями, передають їх усім дітям. Частка мутантних мітохондрій у нащадків і, отже, ризик розвитку та тяжкість хвороби можуть значно змінюватися в залежності від частки мутантних мітохондрій у матері, а також випадково, внаслідок невеликої кількості мітохондрій у «пляшковому шийці» при дозріванні овоцитів. Гетероплазматичні делеції зазвичай не успадковуються.
Частка мутантних мітохондрій у різних гетероплазматичних тканинах по мутації пацієнтів може значно змінюватися, викликаючи різні прояви хвороби в одній сім'ї з гетероплазмією мітохондріальної мутації. Часто спостерігаються плейотропізм та варіабельна експресивність у різних хворих в одній сім'ї.
Мітохондріальна патологія та проблеми патогенезу психічних порушень
В.С. Сухоруков
Мітоchondrial pathology and problems of pathophysiology of mental disorders
V.S. Сухоруков
Московський НДІ педіатрії та дитячої хірургії Росмедтехнологій
Протягом останніх десятиліть у медицині активно розвивається новий напрямок, пов'язаний з вивченням ролі порушень клітинного енергообміну – процесів, що зачіпають універсальні клітинні органели – мітохондрії. У зв'язку з цим виникло поняття «мітохондріальні хвороби».
Мітохондрії виконують багато функцій, проте їхнє основне завдання - утворення молекул АТФ у біохімічних циклах клітинного дихання. Основними процесами, що відбуваються в мітохондріях, є цикл трикарбонових кислот, окислення жирних кислот, карнітіновий цикл, транспорт електронів у дихальному ланцюгу (за допомогою I-IV ферментних комплексів) і окисне фосфорилювання (V ферментний комплекс). Порушення функцій мітохондрій відносяться до найважливіших (часто ранніх) етапів ушкодження клітин. Ці порушення ведуть до недостатності енергозабезпечення клітин, порушення багатьох інших важливих обмінних процесів, подальшого розвитку клітинного ушкодження до загибелі клітини. Для клініциста оцінка ступеня мітохондріальної дисфункції має істотне значення як для формування уявлень про сутність та ступінь процесів, що відбуваються на тканинному рівні, так і для розробки плану терапевтичної корекції патологічного стану.
Поняття «мітохондріальні хвороби» сформувалося в медицині наприкінці ХХ століття завдяки відкритим незадовго перед цим спадковим захворюванням, основними етіопатогенетіческімі факторами яких є мутації генів, відповідальних за синтез мітохондріальних білків. Насамперед були вивчені хвороби, пов'язані з мутаціями відкритої на початку 60-х мітохондріальної ДНК. Ця ДНК, що має відносно просту будову та нагадує кільцеву хромосому бактерій, була детально вивчена. Повна первинна структура мітохондріальної ДНК (мітДНК) людини була опублікована в 1981 р.), і вже наприкінці 80-х років було доведено провідну роль її мутацій у розвитку низки спадкових захворювань. До останніх відносяться спадкова атрофія зорових нервів Лебера, синдром NARP (нейропатія, атаксія, пігментний ретиніт), синдром MERRF (міоклонус епілепсія з «рваними» червоними волокнами в скелетних м'язах), синдром MELAS (мітохондріальна енцефаломіопатіодози, лакта синдром Кернса-Сейра (пігментний ретиніт, зовнішня офтальмоплегія, блокада серця, птоз, мозочковий синдром), синдром Пірсона (ураження кісткового мозку, панкреатична та печінкова дисфункції) та ін. Число описів таких хвороб збільшується з кожним роком. За останніми даними, сукупна частота спадкових хвороб, пов'язаних із мутаціями мітДНК, сягає 1:5000 осіб загального населення.
У меншій мірі вивчено спадкові мітохондріальні дефекти, пов'язані з пошкодженням ядерного геному. На сьогоднішній день їх відомо порівняно небагато (різні форми дитячих міопатій, хвороби Альперса, Лея, Барта, Менкеса, синдроми недостатності карнітину, деяких ферментів циклу Кребса та дихального ланцюга мітохондрій). Можна припустити, що їхня кількість має бути набагато більшою, оскільки гени, що кодують інформацію 98% мітохондріальних білків, знаходяться саме в ядрі.
В цілому можна сказати, що вивчення хвороб, причиною яких є спадкові порушення мітохондріальних функцій, справило своєрідну революцію в сучасних уявленнях про медичні аспекти енергетичного обміну людини. Крім вкладу в теоретичну патологію та медичну систематику, одним з головних досягнень медичної «мітохондріології» стало створення ефективного діагностичного інструментарію (клінічні, біохімічні, морфологічні та молекулярногенетичні критерії полісистемної мітохондріальної недостатності), що дозволило оцінювати полісистемні порушення.
Що стосується психіатрії, то вже в 30-ті роки ХХ століття були отримані дані про те, що у хворих на шизофренію після фізичного навантаження різко підвищується рівень молочної кислоти. Пізніше у вигляді оформленого наукового припущення з'явився постулат про те, що якісь механізми, що регулюють енергообмін, відповідальні за відсутність «психічної енергії» при цьому захворюванні. Однак ще досить довго такі припущення сприймалися як, м'яко кажучи, «малоперспективні з наукового погляду». У 1965 р. S. Kеty писав: «Важко уявити, що генералізований дефект енергетичного метаболізму – процес, що має фундаментальне значення для кожної клітини тіла, – може нести відповідальність за високоспеціалізовані особливості шизофренії». Проте в наступні 40 років ситуація змінилася. Успіхи «мітохондріальної медицини» були настільки переконливі, що почали привертати увагу ширшого кола лікарів, зокрема психіатрів. Підсумок послідовного зростання числа відповідних досліджень був підведений у роботі A. Gardner та R. Boles «Чи є майбутнє у «мітохондріальної психіатрії»?» . Запитання форма винесеного в назву постулату несла в собі відтінок перебільшеної скромності. Обсяг інформації, наведений у статті, був настільки великим, а логіка авторів - така бездоганна, що сумніватися в перспективності «мітохондріальної психіатрії» вже не доводилося.
На сьогоднішній день існує кілька груп доказів щодо участі порушення енергетичних процесів у патогенезі психічних захворювань. Нижче розглядається кожна із груп доказів.
Порушення психіки при мітохондріальних хворобах
Відмінності у пороговій чутливості тканин до недостатності продукції АТФ накладає суттєвий відбиток на клінічну картину мітохондріальних хвороб. У цьому відношенні в першу чергу цікавить нервова тканина як найбільш енергозалежна. Від 40 до 60% енергії АТФ у нейронах витрачається підтримки іонного градієнта з їхньої зовнішньої оболонці і здійснення передачі нервового імпульсу. Тому порушення функції центральної нервової системи при класичних «мітохондріальних хворобах» мають першорядне значення і дають підстави називати основний симптомокомплекс «мітохондріальними енцефаломіопатіями». Клінічно на перший план при цьому вийшли такі мозкові порушення, як розумова відсталість, судоми та інсультоподібні епізоди. Виразність цих форм патології у поєднанні з важкими соматичними розладами може бути настільки великою, що інші, м'якіші порушення, пов'язані, зокрема, з особистісними чи емоційними змінами, залишаються в тіні.
Накопичення відомостей про психічні розлади при мітохондріальних хворобах сталося порівняно із зазначеними вище порушеннями значно пізніше. Проте зараз є достатньо доказів їх існування. Були описані депресивні та біполярні афективні розлади, галюцинації та особистісні зміни при синдромі Кернса-Сейра, синдромі MELAS, хронічної прогресуючої зовнішньої офтальмоплегії та спадкової оптичної нейропатії Лебера.
Досить часто розвитку класичних ознак мітохондріального захворюванняпередують помірковано виражені психічні розлади. Тому хворі спочатку можуть спостерігатися у психіатрів. У цих випадках інші симптоми мітохондріальної хвороби (фотофобія, вертиго, підвищена стомлюваність, м'язова слабкість та ін) іноді розцінюються як психосоматичні порушення. Відомий дослідник мітохондріальної патології P. Chinnery у статті, написаній разом із D. Turnbull показує: «Психіатричні ускладнення постійно супроводжують мітохондріальному захворюванню. Зазвичай вони набувають форми реактивної депресії... Ми неодноразово спостерігали випадки тяжкої депресії та суїцидальних спроб ще до того (курсив авторів статті), як було встановлено діагноз».
Труднощі у встановленні справжньої ролі психічних розладів при аналізованих хворобах бувають пов'язані також з тим, що психіатричні симптоми і синдроми можуть розцінюватися в одних випадках як реакція на важку ситуацію, в інших – як наслідок органічного ураження головного мозку (в останньому випадку термін «психіатрія» взагалі не використовується).
За матеріалами низки оглядів наведемо список психічних порушень, описаних у хворих із доведеними формами мітохондріальних захворювань 1 . Ці порушення можна поділити на три групи. I. Психотічні розлади - галюцинації (слухові та зорові), симптоми шизофренії та шизофреноподібних станів, делірій. У ряді випадків зазначені розлади йдуть за прогресуючими когнітивними порушеннями. ІІ. Афективні та тривожні розлади - біполярні та уніполярні депресивні стани (вони описуються найчастіше), панічні стани, фобії. ІІІ. Когнітивні порушення у вигляді синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю. Цей синдром був описаний не тільки у хворих з діагнозом «мітохондріального» захворювання, а й у їхніх родичів. Описано, зокрема, випадок, коли захворювання, в основі якого лежала делеція однієї нуклеотидної пари мітДНК у галузі гена транспортної РНК, вперше виявилося у шкільні роки у хлопчика у вигляді синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю. Прогресування мітохондріальної енцефаломіопатії спричинило смерть цього хворого у віці 23 років. IV. Розлади особистості. Такі розлади були описані у ряді випадків із підтвердженим молекулярногенетичними дослідженнями діагнозом. Як правило, розлади особистості розвиваються після когнітивних порушень. Описано випадок аутизму у хворого з точковою мутацією мітДНК у галузі гена транспортної РНК.
Загальні ознаки, характерні для мітохондріальних та психічних захворювань
Йдеться про певну клінічну подібність деяких психічних захворювань і мітохондріальних синдромів, а також загальні типи їх успадкування.
Насамперед привертають увагу дані про превалюванні випадків успадкування по материнській лінії деяких психічних захворювань, зокрема біполярних розладів. Таке успадкування не може бути пояснено з позицій аутосомних механізмів, а рівна кількість чоловіків та жінок серед пацієнтів з біполярними порушеннями робить малоймовірним припущення про можливість у цьому випадку Х-зчепленого успадкування. Найбільш адекватним поясненням у своїй може бути концепція передачі спадкової інформації через мітДНК. Існує також тенденція до материнського типу спадкування і у хворих на шизофренію. Щоправда, щодо цього є альтернативне використовуваному нашому контексті пояснення: передбачається, що це тенденція може зумовлюватися нерівними умовами хворих різної статі у пошуку партнера .
Непрямим підтвердженням зв'язку мітохондріальних та деяких психічних захворювань є також тенденція до циклічності їх клінічних проявів. Щодо таких хвороб, як біполярні розлади, то це загальновідомо. Проте в даний час і в мітохондріології починають накопичуватися дані про ультра-, циркадіанні та сезонні ритми клінічних проявів дизенергетичних станів. Ця особливість навіть визначила назву однієї з їх нозологічних мітохондріальних цитопатій – «синдром циклічного блювання» (cyclic vomiting syndrome).
Нарешті, подібність двох груп захворювань, що розглядається, виступає в супутніх їх соматичних ознаках. Такі добре знайомі психіатрам психосоматичні симптоми, як порушення слуху, м'язовий біль, стомлюваність, мігрені, синдром подразненого кишечника, що постійно описуються в симптомокомплексі мітохондріальних захворювань. Як пишуть A. Gardner і R. Bоles, «якщо мітохондріальна дисфункція є одним із факторів ризику розвитку деяких психіатричних захворювань, ці коморбідні соматичні симптоми швидше можуть бути наслідком саме мітохондріальної дисфункції, а не проявом «комунікативного дистресу», «іпохондрі» вторинного придбання» («secondary gain»)». Іноді такі терміни використовуються для позначення феномену соматизації психічних розладів.
На закінчення вкажемо ще одну подібність: що визначається за допомогою магниторезонансной томографії підвищення щільності білої речовини відзначається як при біполярних афективних порушеннях і великий депресії з пізнім дебютом , а й у разі розвитку ішемічних змін при мітохондріальних енцефалопатіях .
Ознаки мітохондріальної дисфункції при психічних захворюваннях
Шизофренія
Як говорилося вище, згадки про ознаки лактатацидозу та деяких інших біохімічних змін, що свідчать про порушення енергообміну під час шизофренії, почали з'являтися з 30-х років ХХ століття. Але тільки починаючи з 90-х років кількість відповідних робіт почала наростати особливо помітно, причому виріс і методичний рівень лабораторних досліджень, що відбилося в ряді оглядових публікацій.
На основі опублікованих робіт D. Ben-Shachar та D. Laifenfeld розділили всі ознаки мітохондріальних порушень при шизофренії на три групи: 1) морфологічні порушення мітохондрій; 2) ознаки порушення системи окисного фосфорилювання; 3) порушення експресії генів, відповідальних за мітохондріальні білки. Цей поділ може бути підкріплений прикладами інших робіт.
При аутопсії мозкової тканини хворих на шизофренію L. Kung і R. Roberts було виявлено зниження числа мітохондрій у фронтальній корі, хвостатому ядрі та шкаралупі. При цьому було зазначено, що воно було менш виражене у хворих, які отримували нейролептики, у зв'язку з чим автори вважали за можливе говорити про нормалізацію мітохондріальних процесів у мозку під впливом нейролептичної терапії. Це дає підстави згадати і статтю Н.С. Коломієць та Н.А. Уранової про гіперплазію мітохондрій у пресинаптичних терміналях аксонів у ділянці substantia nigra при шизофренії.
L. Cavelier та співавт. , досліджуючи аутопсійний матеріал мозку хворих на шизофренію, виявили зниження активності IV комплексу дихального ланцюга в хвостатому ядрі.
Наведені результати дозволили висунути припущення про первинну або вторинну роль мітохондріальної дисфункції у патогенезі шизофренії. Однак досліджений аутопсійний матеріал ставився до хворих, які отримували лікування нейролептиками, і, природно, мітохондріальні порушення були пов'язані з лікарським впливом. Зазначимо, що подібні припущення, часто небезпідставні, супроводжують всю історію виявлення мітохондріальних змін різних органахта системах при психічних та інших захворюваннях. Що стосується можливого впливу власне нейролептиків, слід нагадати, що схильність до лактат-ацидозу у хворих на шизофренію виявлена ще в 1932 р., майже за 20 років до їх появи.
Зниження активності різних компонентів дихального ланцюга було виявлено у фронтальній та скроневій корі, а також базальних гангліях мозку та інших тканинних елементах - тромбоцитах та лімфоцитах хворих на шизофренію. Це дозволило говорити про полісистемний характер мітохондріальної недостатності. S. Whatlеy та співавт. , зокрема, показали, що у фронтальній корі знижується активність IV комплексу, у скроневій - I, III та IV комплексів; у базальних гангліях - І та ІІІ комплексів, ніяких змін при цьому не було виявлено в мозочку. Слід зазначити, що у всіх досліджених ділянках активність внутрішньомітохондріального ферменту – цитратсинтази – відповідала контрольним значенням, що дало підставу говорити про специфічність отриманих результатів для шизофренії.
Додатково до розглянутих досліджень можна привести виконану у 1999-2000 роках. роботу J. Prince та співавт. , які досліджували активність дихальних комплексів у різних ділянках мозку хворих на шизофренію Ці автори не виявили ознак зміни активності I комплексу, проте активність IV комплексу було знижено у хвостатому ядрі. При цьому остання, так само як і активність II комплексу, була підвищена в шкаралупі та прилеглому ядрі. Причому підвищення активності IV комплексу у шкаралупі достовірно корелювало з вираженістю емоційної та когнітивної дисфункції, але не зі ступенем моторних порушень.
Слід зазначити, що автори більшості наведених вище робіт ознак порушення енергообміну пояснювали впливом нейролептиків. У 2002 р. були опубліковані дуже цікаві щодо цього дані A. Gardner і співавт. про мітохондріальні ферменти та продукцію АТФ у м'язових біоптатах у хворих на шизофренію, що лікувалися нейролептиками і не лікувалися ними. Вони встановили, що зниження активності мітохондріальних ферментів і продукції АТФ було виявлено у 6 з 8 хворих, які не отримували нейролептики, а у хворих на нейролептичну терапію хворих було встановлено підвищення продукції АТФ. Ці дані до певної міри підтвердили зроблені раніше висновки у роботі L. Kung і R. Roberts .
У 2002 р. було опубліковано результати ще однієї чудової роботи. У ній було вивчено активність I комплексу дихального ланцюга в тромбоцитах 113 хворих на шизофренію порівняно з 37 здоровими. Хворі були розділені на три групи: 1-а – з гострим психотичним епізодом, 2-я – з хронічною активною формою та 3-я – з резидуальною шизофренією. Результати показали, що активність I комплексу була достовірно підвищена порівняно з контролем у хворих груп 1 та 2 та знижена у хворих групи 3. Більш того, було виявлено достовірну кореляцію між отриманими біохімічними показниками та тяжкістю клінічних симптомів захворювання. Аналогічні зміни були отримані при дослідженні цього ж матеріалу РНК і білка флавопротеїнових субодиниць I комплексу. Результати цього дослідження, таким чином, не лише підтвердили високу ймовірність полісистемної мітохондріальної недостатності при шизофренії, а й дозволили авторам рекомендувати відповідні лабораторні методи моніторингу захворювання.
Через 2 роки 2004 р. D. Ben-Shachar і співавт. опублікували цікаві дані про вплив на дихальний ланцюг мітохондрій дофаміну, якому відводять істотну роль у патогенезі шизофренії. Було встановлено, що дофамін може пригнічувати активність I комплексу та продукцію АТФ. При цьому активність IV та V комплексів не змінюється. Виявилося, що на відміну дофаміну норадреналін і серотонін на продукцію АТФ не впливають.
Примітним є зроблений у зазначених вище роботах акцент на дисфункції I комплексу дихального ланцюга мітохондрій. Така зміна може відображати відносно помірні порушення мітохондріальної активності, більш значущі з точки зору функціонального регулювання енергообміну, ніж грубі (близькі до летальних для клітини) падіння активності цитохромоксидази.
Стисло зупинимося тепер на генетичному аспекті мітохондріальної патології при шизофренії.
У 1995-1997 pp. L. Cavelier та співавт. було встановлено, що рівень «звичайної делеції» мітДНК (найчастіше зустрічається делеція 4977 пар нуклеотидів, що зачіпає гени субодиниць I, IV і V комплексів і лежить в основі декількох важких мітохондріальних захворювань, таких як синдром Кернса-Сейра та ін.) не змінено в аутопсійному матеріалі мозку хворих на шизофренію, не накопичується з віком і не корелює зі зміненою активністю цитохромоксидази. Секвенуючи мітохондріальний геном у хворих на шизофренію, дослідники цієї групи показали наявність відмінного від контролю поліморфізму гена цитохрому b.
У зазначені роки було опубліковано також серію робіт групи R. Marchbanks та співавт. , що вивчали експресію як ядерної, так і мітохондріальної РНК у фронтальній корі у випадках шизофренії Вони виявили, що це кількісно збільшені порівняно з контролем послідовності мали відношення до мітохондріальних генів. Була суттєво підвищена, зокрема, експресія мітохондріального гена 2-ї субодиниці цитохромоксидази. Чотири інші гени мали відношення до рибосомальної РНК мітохондрій.
Японські дослідники, досліджуючи 300 випадків шизофренії, не знайшли ознак мутації 3243AG (що викликає порушення в I комплексі при синдромі MELAS). Не було виявлено підвищеної мутаційної частоти в мітохондріальних генах 2-ї субодиниці I комплексу, цитохрому b та мітохондріальних рибосом при шизофренії в роботі K. Gentry та V. Nimgaonkar.
R. Marchbanks та співавт. виявили мутацію в 12027 парі нуклеотидів мітДНК (ген 4-ї субодиниці I комплексу), яка була у хворих на шизофренію чоловіків і якої не було у жінок.
Характеристика трьох ядерних генів комплексу I була вивчена у префронтальній та зоровій корі хворих на шизофренію R. Karry та співавт. . Вони встановили, що транскрипція та трансляція деяких субодиниць була знижена у префронтальній корі та підвищена – у зоровій (автори інтерпретували ці дані відповідно до уявлень про «гіпофронтальність» при шизофренії). При вивченні ж генів (включаючи гени мітохондріальних білків) у тканині гіпокампа у отримували лікування нейролептиками хворих на шизофренію ніяких змін виявлено не було.
Японські дослідники K. Iwamoto та співавт. , вивчаючи зміни у генах, відповідальних за спадкову інформацію для мітохондріальних білків, у префронтальній корі при шизофренії у зв'язку з лікуванням нейролептиками, отримали докази на користь лікарського впливу на клітинний енергообмін.
Наведені вище результати можуть бути доповнені даними прижиттєвих досліджень, які були наведені в огляді W. Katon та співавт. : при вивченні за допомогою магнітно-резонансної спектроскопії розподілу фосфорного ізотопу 31Р було виявлено зниження рівня синтезу АТФ у базальних гангліях та скроневій частці головного мозку хворих на шизофренію.
Депресія та біполярні афективні розлади
Японськими дослідниками T. Kato та співавт. при магнітно-резонансній спектроскопії було встановлено зниження внутрішньоклітинної рН та рівня фосфокреатину в лобовій частці головного мозку у хворих з біполярними розладами, у тому числі не отримували лікування. Цими ж авторами зниження рівня фосфокреатину у скроневій частці було виявлено у резистентних до літієвої терапії хворих. Інші автори знайшли зниження рівня АТФ у лобовій частці та базальних гангліях хворих з великою депресією. Зауважимо, що подібні ознаки спостерігалися у хворих на деякі мітохондріальні хвороби.
Що ж до молекулярно-генетичних даних, слід зазначити, що результати низки робіт свідчать про відсутність доказів участі делецій мітДНК у розвитку розладів настрою.
Ряд досліджень поліморфізму мітДНК, крім самого факту відмінності її гаплотипів у хворих з біполярними порушеннями та обстежуваних з контрольної групи, виявили деякі мутації, характерні для перших, зокрема, у позиціях 5178 та 10398 – обидві позиції перебувають у зоні генів I комплексу.
Є повідомлення про наявність мутацій у генах I комплексу, причому у мітохондріальних, а й ядерних. Так, у культурах лімфобластоїдних клітин, отриманих від хворих з біполярними розладами, була виявлена мутація в гені NDUFV2, локалізованого в 18-й хромосомі (18р11), і кодує одну із субодиниць I комплексу. При секвенуванні мітДНК хворих з біполярними порушеннями була виявлена характерна для них мутація в позиції 3644 гена субодиниці ND1, що також відноситься до I комплексу. Підвищення рівня трансляції (але не транскрипції) було виявлено щодо деяких субодиниць I комплексу у зоровій корі хворих з біполярними розладами. Серед інших досліджень наведемо дві роботи, в яких було досліджено гени дихального ланцюга та знайдено їх молекулярногенетичні порушення у префронтальній корі та гіпокампі хворих з біполярними розладами. В одній із робіт A. Gardner та співавт. у хворих з великою депресією було виявлено ряд порушень мітохондріальних ферментів та зниження рівня продукції АТФ у скелетно-м'язовій тканині, при цьому була виявлена достовірна кореляція між ступенем зниження продукції АТФ та клінічними проявамипсихічного розладу.
Інші психічні розлади
Досліджень, що стосуються мітохондріальної дисфункції за інших психічних розладів, небагато. Частина згадувалась у попередніх розділах огляду. Тут же спеціально згадаємо роботу P. Filipek та співавт. , в якій були описані 2 дитини з аутизмом та мутацією у 15-й хромосомі, в ділянці 15q11-q13. В обох дітей виявлено помірну моторну затримку розвитку, летаргію, виражену гіпотонію, лактат-ацидоз, зниження активності III комплексу та мітохондріальну гіперпроліферацію в м'язових волокнах. Ця робота примітна тим, що в ній були описані мітохондріальні порушення в симптомокомплексі захворювання, етіологічно пов'язаного з певною ділянкою геному.
Генеалогічні дані щодо можливої ролі мітохондріальних порушень у патогенезі психічних захворювань
Вище ми вже згадували про таку особливість низки психічних хвороб, як підвищена частота випадків успадкування по материнській лінії, яка може опосередковано вказувати на участь мітохондріальної патології в їхньому патогенезі. Однак у літературі існують і переконливіші докази останнього.
У 2000 р. були опубліковані дані, отримані F. McMahon та співавт. , Що секвенували весь мітохондріальний геном у 9 неспоріднених пробандів, кожен з яких походив з великої родини з передачею біполярних розладів по материнській лінії. Явних відмінностей гаплотипів, порівняно з контрольними сім'ями, виявлено не було. Однак за деякими позиціями мітДНК (709, 1888, 10398 та 10463) було виявлено диспропорцію між хворими та здоровими. При цьому можна відзначити збіг даних за позицією 10398 з даними японських авторів, які припустили, що 10398А-поліморфізм мітДНК є фактором ризику розвитку біполярних порушень.
Найбільш суттєвим генеалогічним доказом ролі мітохондріальних дисфункцій у розвитку психічних розладів є факти наявності у хворих на класичні мітохондріальні хвороби родичів (частіше по материнській лінії) з помірними психічними порушеннями. Серед таких порушень часто згадуються тривога та депресія. Так, у роботі J. Shoffner та співавт. було встановлено, що вираженість депресії у матерів «мітохондріальних» хворих утричі перевищує показники контрольної групи.
Заслуговує на увагу робота B. Burnet і співавт. , які протягом 12 місяців проводили анонімне опитування хворих з мітохондріальними захворюваннями, а також членів їх сімей. Серед питань стосувалися стану здоров'я батьків та найближчих родичів хворих (по батьківській та материнській лініях). Було, таким чином, досліджено 55 сімей (група 1) з передбачуваним материнським та 111 сімей (група 2) з передбачуваним нематеринським типом успадкування мітохондріального захворювання. В результаті у родичів пацієнтів по материнській лінії порівняно з батьківською була виявлена велика частота кількох патологічних станів. Серед них поряд з мігренями та синдромом роздратованого кишечника була і депресія. У групі 1 кишкові дисфункції, мігрень та депресія спостерігалися у більшого відсотка матерів з обстежених сімей – 60, 54 та 51% відповідно; у 2-й групі - у 16, 26 та 12% відповідно (р<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.
Фармакологічні аспекти мітохондріальної патології при психічних захворюваннях
Вплив застосовуваних у психіатрії лікарських засобів на функції мітохондрій
У попередніх розділах огляду ми коротко торкалися питань терапії. Обговорювалося, зокрема, питання про можливу дію нейролептиків на мітохондріальні функції. Було встановлено, що хлорпромазин та інші похідні фенотіазину, а також трициклічні антидепресанти, здатні впливати на енергообмін у тканині мозку: вони можуть знижувати рівень окисного фосфорилювання в окремих ділянках мозку, здатні роз'єднувати окислення та фосфорилювання, знижувати активність I комплексу та АТФази АТФ. Однак інтерпретація фактів у цій галузі потребує великої обережності. Так, роз'єднання окислення та фосфорилювання під впливом нейролептиків відзначено аж ніяк не у всіх областях мозку (вона не визначається в корі, таламусі та хвостатому ядрі). Крім того, існують експериментальні дані про стимулювання мітохондріального дихання нейролептиками. У попередніх розділах огляду ми також наводимо роботи, що свідчать про позитивну дію нейролептиків на функцію мітохондрій.
Карбамазепін та вальпроати відомі своєю здатністю пригнічувати функції мітохондрій. Карбамазепін призводить до підвищення рівня лактату в мозку, а вальпроати здатні пригнічувати процеси окисного фосфорилювання. Такі ж ефекти (щоправда, лише у високих дозах) було виявлено при експериментальному вивченні інгібіторів зворотного захоплення серотоніну .
Літій, що досить широко використовується при лікуванні біполярних розладів, також, мабуть, може позитивно впливати на процеси клітинного енергообміну. Він конкурує з іонами натрію, беручи участь у регуляції роботи кальцієвих насосів у мітохондріях. A. Gardner і R. Boles у своєму огляді наводять слова T. Gunter - відомого фахівця з обміну кальцію в мітохондріях, який вважає, що літій «може впливати на швидкість, з якою ця система адаптується до різних станів та різної потреби в АТФ». Крім того, передбачається, що літій знижує активацію апоптозного каскаду.
A. Gardner та R. Boles наводять у згаданому огляді багато непрямих клінічних свідчень позитивного ефекту психотропних препаратів на симптоми, які, ймовірно, залежать від дизенергетичних процесів. Так, внутрішньовенне введення аміназину та інших нейролептиків знижує головний біль при мігрені. Добре відома ефективність трициклічних антидепресантів у лікуванні мігрені, синдрому циклічного блювання та синдрому подразненого кишечника. Карбамазепін та вальпроати використовуються при лікуванні невралгій та інших больових синдромів, включаючи мігрень. При лікуванні мігрені також ефективні літій та інгібітори зворотного захоплення серотоніну.
Аналізуючи наведену вище досить суперечливу інформацію, можна дійти невтішного висновку, що психотропні засоби, безсумнівно, здатні проводити процеси енергообміну мозку і мітохондріальну активність. Причому вплив це – не однозначно стимулюючий або інгібуючий, а, швидше, «регулюючий». Воно при цьому може бути різним у нейронах різних відділів мозку.
Сказане вище дозволяє припустити, що недостатність енергії у мозку, можливо, стосується насамперед областей особливо порушених патологічним процесом.
Ефективність енерготропних препаратів при психічних розладах
В аспекті цієї проблеми важливим є отримання свідчень про зменшення або зникнення психопатологічних складових мітохондріальних синдромів.
У зазначеному аспекті в першу чергу заслуговує на увагу повідомлення T. Suzuki і співавт. про хворого на шизофреноподібні розлади на фоні синдрому MELAS. Після застосування коензиму Q10 та нікотинової кислоти у пацієнта на кілька днів зник мутизм. Є також робота, в якій наведені дані про успішне застосування дихлорацетату (часто вживаного в «мітохондріальній медицині» для зниження рівня лактату) у 19-річного чоловіка із синдромом MELAS, щодо впливу на картину делірію зі слуховими та зоровими галюцинаціями.
У літературі є також опис історії хворого на синдром MELAS з виявленою точковою мутацією 3243 мітДНК. У цього пацієнта розвинувся психоз із слуховими галюцинаціями та маренням переслідування, який вдалося купірувати протягом тижня низькими дозами галоперидолу. Однак пізніше у нього розвинулися мутизм і афективна тупість, які не піддавалися лікуванню галоперидолом, але зникли після лікування протягом місяця ідебеноном (синтетичний аналог коензиму Q10) у дозі 160 мг на добу. Ще в однієї пацієнтки з синдромом MELAS коензим Q10 у дозі 70 мг на добу допоміг впоратися з манією переслідування та агресивною поведінкою. Успішність застосування коензиму Q10 при лікуванні синдрому MELAS констатована і в роботі: йдеться про хворого, у якого не тільки запобігли інсультоподібним епізодам, а й купірували головний біль, тиніт і психотичні епізоди.
Є повідомлення про ефективність енерготропної терапії у хворих при психічних захворюваннях. Так, був описаний 23-річний хворий з терапевтично-резистентною депресією, вираженість якої суттєво зменшилася після 2-місячного застосування коензиму Q10 у дозі 90 мг на добу. Подібний випадок описаний і в роботі. Застосування карнітину в комплексі з кофакторами енергообміну виявилося ефективним при лікуванні аутизму.
Таким чином, у сучасній літературі є певні докази суттєвої ролі мітохондріальних порушень у патогенезі психічних розладів. Зазначимо, що у цьому огляді ми не зупинялися на нейродегенеративних хворобах похилого віку, для більшості яких важливе значення мітохондріальних порушень вже доведено, і їх розгляд потребує окремої публікації.
На підставі наведених даних можна стверджувати, що назріла необхідність об'єднання зусиль психіатрів та фахівців, які займаються мітохондріальними хворобами, спрямованих як на вивчення дизенергетичних основ порушень вищої нервової діяльності, так і аналіз психопатологічних проявів хвороб, пов'язаних із порушеннями клітинного енергообміну. У цьому аспекті потребують уваги як нові діагностичні (клінічні та лабораторні) підходи, так і розробка нових способів лікування.
1 Слід зазначити, що серед відповідних описів велике місце займають випадки з виявленою мутацією мітДНК 3243AG – загальновизнаною причиною розвитку синдрому MELAS.
Література