Ważnymi cechami mitochondrialnego typu dziedziczenia patologii są: obecność patologii u wszystkich dzieci chorej matki; – narodziny zdrowych dzieci z chorego ojca i zdrowej matki. Cechy te tłumaczy się faktem, że mitochondria są dziedziczone tylko od matki. Część ojcowskiego genomu mitochondrialnego w zygocie to DNA od 0 do 4 mitochondriów, a genom matczyny to DNA z około 2500 mitochondriów. Ponadto po zapłodnieniu replikacja DNA ojcowskiego zostaje zablokowana.

Zsekwencjonowano genom mitochondrialny. Zawiera 16569 par zasad i koduje dwa rybosomalne RNA (12S i 16S), 22 transferowe RNA i 13 polipeptydów – podjednostki enzymatycznych kompleksów fosforylacji oksydacyjnej. Pozostałe 66 podjednostek łańcucha oddechowego jest kodowanych w jądrze.

Przykłady chorób z mitochondrialnym typem dziedziczenia (choroby mitochondrialne): zanik nerwu wzrokowego Lebera, syndromy Lei(mioencefalopatia mitochondrialna), MERRF (padaczka miokloniczna), rodzinna kardiomiopatia rozstrzeniowa. Rodowód pacjenta z mitochondrialnym typem dziedziczenia patologii (zanik wzrokowy Lebera) w czterech pokoleniach pokazano na ryc. 4–13.

Y UKŁAD wstaw plik „PF Ryc. 04 13 Rodowód z mitochondrialnym typem dziedziczenia choroby”

Ryż.4–13 .Rodowód z mitochondrialnym typem dziedziczenia choroby. Kółko - płeć żeńska, kwadrat - płeć męska, ciemne kółko i/lub kwadrat - chory.

Przykłady chorób jednogenowych najczęściej spotykanych w praktyce klinicznej

Fenyloketonuria

Wszystkie formy fenyloketonurii są wynikiem niedoboru wielu enzymów. Ich geny ulegają transkrypcji w hepatocytach i dziedziczą się w sposób autosomalny recesywny. Najczęstsza postać fenyloketonurii występuje w wyniku mutacji w genie 4-monooksygenazy fenyloalaniny (4-hydroksylazy fenyloalaniny, fenyloalaninazy). Najczęstszy typ mutacji – substytucje pojedynczych nukleotydów (mutacje zmiany sensu, nonsensu i mutacje w miejscach splicingu). Wiodący ogniwo patogenetyczne fenyloketonurii – hiperfenyloalaninemia z nagromadzeniem toksycznych produktów przemiany materii (fenylopirogrowowy, fenylooctowy, fenylomlekowy i inne ketokwasy) w tkankach. Prowadzi to do uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, zaburzenia pracy wątroby, metabolizmu białek, lipo- i glikoprotein oraz metabolizmu hormonów.

Pojawia się fenyloketonuria: zwiększona pobudliwość i wzmożone napięcie mięśni, wzmożone odruchy i drgawki, objawy alergicznego zapalenia skóry, hipopigmentacja skóry, włosów, tęczówki; „mysi” zapach moczu i potu, opóźniony rozwój psychomotoryczny. Nieleczone dzieci rozwijają małogłowie i upośledzenie umysłowe. Z tym wiąże się inna nazwa choroby – oligofrenia fenylopirogronianowa.

Leczenie fenyloketonurii prowadzone przy zastosowaniu terapii dietetycznej (wyłączenie lub zmniejszenie zawartości fenyloalaniny w żywności). Od momentu rozpoznania (pierwszego dnia po urodzeniu) należy przestrzegać diety, a zawartość fenyloalaniny we krwi należy monitorować przez co najmniej 8–10 lat.Hemofilia A (patrz artykuł „Hemofilia” w Załączniku „Odniesienie do terminów”)

Zespół Marfana

Częstotliwość zespołu Marfana mieści się w przedziale 1:10 000–15 000. Zespół jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący. Przyczyna syndromu – mutacja genu fibryliny ( FBN1). Zidentyfikowano około 70 mutacji tego genu (głównie typu missense). Mutacje różnych eksonów genów FBN1 powodują różne zmiany fenotypowe, od umiarkowanych (subklinicznych) do ciężkich.

Pojawia się zespół Marfana uogólnione uszkodzenie tkanki łącznej (ponieważ fibrylina jest szeroko reprezentowana w macierzy tkanki łącznej skóry, płuc, naczyń krwionośnych, nerek, mięśni, chrząstki, ścięgien, więzadeł); zmiany kostne, wysoki wzrost, nieproporcjonalnie długie kończyny, arachnodaktylia, zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, tętniaki rozwarstwiające aorty, wypadanie zastawki mitralnej, uszkodzenia oczu: zwichnięcia lub podwichnięcia soczewki, drżenie tęczówki.

Hemoglobinopatia S

Hemoglobinopatia S (dziedziczenie autosomalne recesywne) jest powszechna w krajach tzw. pasa malarycznego Ziemi. Wyjaśnia to fakt, że heterozygoty pod względem HbS są odporne na malarię tropikalną. W szczególności nosiciele HbS są powszechni na Zakaukaziu i w Azji Środkowej, w Rosji maksymalną częstotliwość heterozygotycznych nosicieli HbS odnotowano w Dagestanie.

HbS powstaje w wyniku podstawienia jednej zasady w 6 ‑ m triplet (mutacja zmiany sensu)  ‑ łańcuchy globiny. Prowadzi to do zastąpienia kwasu glutaminowego waliną. Ta Hb ma wyjątkowo niską rozpuszczalność. Wewnątrzkomórkowo z HbS powstają krystaliczne taktoidy. Nadają krwinkom czerwonym sierpowaty kształt. Stąd nazwa choroby – "anemia sierpowata".

Heterozygotyczni nosiciele HbS są zdrowi w normalnych warunkach, ale przy niskim pO 2 (praca kesonowa, warunki na dużych wysokościach itp.) Lub z hipoksemią (niewydolność serca, niewydolność oddechowa, długotrwałe znieczulenie itp.) rozwija się niedokrwistość hemolityczna.

Homozygoty cierpią na ciężką niedokrwistość hemolityczną od 4 do 6 ‑ jeden miesiąc życia. W wyniku zakrzepicy naczyń włosowatych lub żyłek przez erytrocyty sierpowate rozwijają się owrzodzenia troficzne (często na podudziach), bóle brzucha, uszkodzenie serca i oczu. Charakterystyczne zmiany układu kostno-stawowego, hepatosplenomegalia.

Mukowiscydoza

Mukowiscydoza to liczne uszkodzenia gruczołów zewnątrzwydzielniczych, którym towarzyszy gromadzenie się i uwalnianie lepkiej wydzieliny. Wśród noworodków częstość występowania mukowiscydozy wynosi 1:1500–1:2000. Mukowiscydoza jest jedną z najczęstszych chorób jednogenowych w Europie. Mukowiscydoza dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Znanych jest ponad 130 zmutowanych alleli; najczęstsza mutacja – delF508. Prowadzi to do braku fenyloalaniny w pozycji 508 transbłonowej białko regulatorowe. W zależności od rodzaju mutacji i jej lokalizacji funkcja genu może zostać całkowicie lub częściowo upośledzona. W tym przypadku zostaje zakłócona regulacja transportu Cl – przez błony komórek nabłonkowych (hamowanie transportu Cl – i zwiększenie Na+).

Choroba charakteryzuje się zamknięciem przewodów gruczołowych lepką wydzieliną, która powstaje w wyniku zwiększonej resorpcji Na + przez komórki przewodów gruczołów zewnątrzwydzielniczych. Często w przewodach tworzą się cysty i rozwija się stan zapalny. W przypadkach przewlekłych w gruczołach rozwija się nadmiar tkanki łącznej (stwardnienie). U noworodków często wykrywa się niedrożność jelit (niedrożność smółki). U dzieci najczęściej rozwija się postać płucna lub płucno-jelitowa choroby. Objawia się nawracającymi zapaleniami oskrzeli, płuc, rozedmą płuc, a także zaburzeniami trawienia jamy ustnej i ciemieniowej, aż do rozwoju zespołu złego wchłaniania (zespołu słabego wchłaniania). W miarę upływu czasu rozwija się niewydolność oddechowa, marskość wątroby i nadciśnienie wrotne, często prowadzące do śmierci.

Dziedziczne choroby człowieka- są spowodowane mutacjami patologicznymi przekazywanymi z pokolenia na pokolenie. Mutacje te mogą być zlokalizowane zarówno w chromosomach płci X, Y, jak i w chromosomach zwykłych. W pierwszym przypadku charakter dziedziczenia chorób jest różny u mężczyzn i kobiet, w drugim płeć nie będzie miała znaczenia we wzorach dziedziczenia mutacji genetycznych. Choroby dziedziczne dzielą się na dwie grupy : chromosom i gen.

Choroby genetyczne z kolei dzielą się na monogenowe i wieloczynnikowe. Pochodzenie tego pierwszego zależy od obecności mutacji w konkretnym genie. Mutacje mogą zaburzyć strukturę, zwiększyć lub zmniejszyć ilościową zawartość białka kodowanego przez gen.

W wielu przypadkach pacjenci nie wykazują aktywności zmutowanego białka ani jego form immunologicznych. W efekcie zostają zakłócone odpowiednie procesy metaboliczne, co z kolei może prowadzić do nieprawidłowego rozwoju lub funkcjonowania różnych narządów i układów pacjenta. Choroby wieloczynnikowe - powstają na skutek łącznego działania niekorzystnych czynników środowiskowych i genetycznych czynników ryzyka, które tworzą dziedziczną predyspozycję do choroby. Do tej grupy chorób zalicza się zdecydowaną większość przewlekłych chorób człowieka, wpływających na układ sercowo-naczyniowy, oddechowy, hormonalny i inne. Do tej grupy chorób zalicza się także szereg chorób zakaźnych, na które wrażliwość w wielu przypadkach jest również uwarunkowana genetycznie.

Z pewną dozą konwencji choroby wieloczynnikowe można podzielić na:

Wady wrodzone

Powszechne choroby psychiczne i nerwowe

Powszechne choroby wieku średniego.

CDF o charakterze wieloczynnikowym- rozszczep wargi i podniebienia, rozszczep kręgosłupa, zwężenie odźwiernika, bezmózgowie i przepuklina czaszkowa, zwichnięcie stawu biodrowego, wodogłowie, spodziectwo, stopa końsko-szpotawa, astma oskrzelowa, cukrzyca, wrzód trawienny żołądka i dwunastnicy, reumatoidalne zapalenie stawów, kolagenoza. Choroby genowe – to duża grupa chorób, które powstają w wyniku uszkodzeń DNA na poziomie genów, stosowana w odniesieniu do chorób monogenowych. Przykłady:

Fenyloketonuria - naruszenie konwersji fenyloalaniny do tyrozyny z powodu gwałtownego spadku aktywności hydroksylazy fenyloalaniny

Alkaptonuria to zaburzenie metabolizmu tyrozyny spowodowane zmniejszoną aktywnością enzymu homogentyzynazy i gromadzeniem się kwasu homotentyzynowego w tkankach organizmu.

Bielactwo oczno-skórne jest spowodowane brakiem syntezy enzymu tyrozynazy.

Choroba Niemanna-Picka - obniżona aktywność enzymu sfingomielinazy, zwyrodnienie komórek nerwowych i zaburzenia układu nerwowego

Choroba Gauchera to nagromadzenie cerebrozydów w komórkach układu nerwowego i siateczkowo-śródbłonkowego, spowodowane niedoborem enzymu glukocerebrozydazy.

Zespół Marfana, pająki, arachnodaktylia – uszkodzenie tkanki łącznej na skutek mutacji w genie odpowiedzialnym za syntezę fibryliny.

Choroby chromosomalne - obejmują choroby spowodowane mutacjami genomowymi lub zmianami strukturalnymi w poszczególnych chromosomach. Choroby chromosomalne powstają w wyniku mutacji w komórkach rozrodczych jednego z rodziców. Przykłady: Choroby spowodowane naruszeniem liczby autosomów chromosomów innych niż płeć

Zespół Downa - trisomia 21, objawy obejmują: otępienie, opóźnienie wzrostu, charakterystyczny wygląd, zmiany w dermatoglifach

Zespół Pataua - trisomia na chromosomie 13, charakteryzująca się licznymi wadami rozwojowymi, idiotyzmem, często - polidaktylią, nieprawidłowościami strukturalnymi narządów płciowych, głuchotą; Prawie wszyscy pacjenci nie przeżywają jednego roku

Zespół Edwardsa - trisomia na chromosomie 18, dolna szczęka i otwór gębowy są małe, szpary powiekowe wąskie i krótkie, uszy zdeformowane; 60% dzieci umiera przed ukończeniem 3 miesiąca życia, tylko 10% przeżywa do roku, główną przyczyną jest zatrzymanie oddechu i uszkodzenie serca.

Choroby związane z naruszeniem liczby chromosomów płciowych

Zespół Shereshevsky'ego-Turnera - brak jednego chromosomu X u kobiet 45 XO z powodu naruszenia rozbieżności chromosomów płciowych; objawy obejmują niski wzrost, infantylizm seksualny i niepłodność, różne zaburzenia somatyczne mikrognacji, krótką szyję itp.

Polisomia na chromosomie X - obejmuje trisomię 47, XXX, tetrasomię 48, XXXX, pentasomię 49, XXXXX, występuje niewielki spadek inteligencji, zwiększone prawdopodobieństwo rozwoju psychozy i schizofrenii o niekorzystnym typie przebiegu

Polisomia chromosomu Y - podobnie jak polisomia chromosomu X, obejmuje trisomię 47, XYY, tetrasomię 48, XYYY, pentasomię 49, XYYYY, objawy kliniczne są również podobne do polisomii chromosomu X

zespół Klinefeltera – polisomia chromosomów X i Y u chłopców 47, XXY; 48, XXYY itp., objawy: budowa eunuchoidalna, ginekomastia, słaby wzrost włosów na twarzy, pod pachami i w okolicy łonowej, infantylizm seksualny, niepłodność; rozwój umysłowy jest opóźniony, ale czasami inteligencja jest normalna.

Choroby spowodowane poliploidią triploidia, tetraploidia itp.; powodem jest zakłócenie procesu mejozy na skutek mutacji, w wyniku której potomna komórka płciowa otrzymuje zamiast haploidalnego 23 diploidalny zestaw chromosomów 46, czyli u mężczyzn 69 chromosomów, kariotyp 69, XYY, w kobiety - 69, XXX; prawie zawsze śmiertelny przed urodzeniem.

Choroby mitochondrialne- grupa chorób dziedzicznych związanych z defektami w funkcjonowaniu mitochondriów, prowadzącymi do zaburzeń funkcji energetycznych komórek eukariotycznych, zwłaszcza człowieka. Spowodowane defektami genetycznymi, strukturalnymi, biochemicznymi mitochondriów, prowadzące do zaburzeń oddychania tkankowego. Są one przenoszone wyłącznie przez linię żeńską na dzieci obu płci, ponieważ plemnik przenosi połowę genomu jądrowego do zygoty, a komórka jajowa dostarcza zarówno drugą połowę genomu, jak i mitochondria.

Przykłady: Oprócz stosunkowo powszechnych miopatia mitochondrialna , poznać

Mitochondrialne cukrzyca towarzyszy głuchota DAD, MIDD,

Zespół MELAS to połączenie, które pojawia się we wczesnym okresie życia i może być spowodowane mutacją w mitochondrialnym genie MT-TL1, ale cukrzyca i głuchota mogą być spowodowane chorobami mitochondrialnymi lub innymi przyczynami

Dziedziczna neuropatia wzrokowa Lebera, charakteryzująca się utratą wzroku we wczesnym okresie dojrzewania

Zespół Wolffa-Parkinsona-White'a

Stwardnienie rozsiane i podobne choroby

Zespół Leigha lub podostra martwicza encefalomiopatia: Po rozpoczęciu prawidłowego rozwoju poporodowego choroba zwykle rozwija się pod koniec pierwszego roku życia, ale czasami pojawia się u dorosłych. Chorobie towarzyszy szybka utrata funkcji organizmu i charakteryzuje się drgawkami, zaburzeniami stanu świadomości, otępieniem i zatrzymaniem oddechu.

"

Choroby mitochondrialne to heterogenna grupa chorób dziedzicznych, których przyczyną są defekty strukturalne, genetyczne lub biochemiczne mitochondriów, prowadzące do zaburzeń funkcji energetycznych w komórkach organizmów eukariotycznych. U ludzi choroby mitochondrialne wpływają przede wszystkim na układ mięśniowy i nerwowy.

ICD-9	277.87
Siatka	D028361
ChorobyDB	28840

Informacje ogólne

Choroby mitochondrialne, jako odrębny rodzaj patologii, zidentyfikowano pod koniec XX wieku po zidentyfikowaniu mutacji w genach odpowiedzialnych za syntezę białek mitochondrialnych.

Mutacje mitochondrialnego DNA odkryte w latach 60. XX wieku i choroby przez nie wywołane są lepiej poznane niż choroby spowodowane zaburzeniami interakcji jądrowo-mitochondrialnych (mutacje jądrowego DNA).

Według dostępnych dziś danych, co najmniej 50 znanych medycynie chorób ma związek z zaburzeniami mitochondrialnymi. Częstość występowania tych chorób wynosi 1:5000.

Rodzaje

Mitochondria to unikalne struktury komórkowe, które mają własne DNA.

Według wielu badaczy mitochondria są potomkami archebakterii, które przekształciły się w endosymbionty (mikroorganizmy żyjące w organizmie „gospodarza” i przynoszące mu korzyści). W wyniku wprowadzenia do komórek eukariotycznych stopniowo traciły one lub przenosiły większość genomu do jądra gospodarza eukariotycznego, co jest uwzględniane w klasyfikacji. Uwzględnia się także udział wadliwego białka w reakcjach biochemicznych fosforylacji oksydacyjnej, co pozwala na magazynowanie energii w postaci ATP w mitochondriach.

Nie ma jednej, ogólnie przyjętej klasyfikacji.

Uogólnione nowoczesna klasyfikacja choroby mitochondrialne podkreśla:

• Choroby powstałe w wyniku mutacji w mitochondrialnym DNA. Defekty mogą być spowodowane mutacjami punktowymi w białkach, tRNA lub rRNA (zwykle dziedziczonych po matce) lub zmianami strukturalnymi – sporadycznymi (nieregularnymi) duplikacjami i delecjami. Są to pierwotne choroby mitochondrialne, które obejmują dziedziczne wyraźne zespoły - zespół Kearnsa-Sayre'a, zespół Lebera, zespół Pearsona, zespół NAPR, zespół MERRF itp.
• Choroby spowodowane defektami w DNA jądrowym. Mutacje jądrowe mogą zakłócać funkcje mitochondriów - fosforolację oksydacyjną, funkcję łańcucha transportu elektronów, wykorzystanie lub transport substratów. Mutacje jądrowego DNA powodują także defekty w enzymach niezbędnych do zapewnienia cyklicznego procesu biochemicznego – cyklu Krebsa, który jest kluczowym etapem oddychania wszystkich komórek wykorzystujących tlen i centrum przecięcia szlaków metabolicznych w organizmie. Do tej grupy zaliczają się choroby mitochondrialne przewodu pokarmowego, zespół Lufta, ataksja Friedricha, zespół Alpersa, choroby tkanki łącznej, cukrzyca itp.
• Choroby powstałe w wyniku zaburzeń w DNA jądrowym i wtórnych zmian w DNA mitochondrialnym wywołanych tymi zaburzeniami. Defekty wtórne to specyficzne tkankowo delecje lub duplikacje mitochondrialnego DNA oraz zmniejszona liczba kopii mitochondrialnego DNA w tkankach lub ich brak. Do tej grupy zalicza się niewydolność wątroby, zespół De Toniego-Debreu-Fanconiego itp.

Powody rozwoju

Choroby mitochondrialne spowodowane są defektami w organellach znajdujących się w cytoplazmie komórki – mitochondriach. Główną funkcją tych organelli jest wytwarzanie energii z produktów metabolizmu komórkowego wchodzących do cytoplazmy, co zachodzi dzięki udziałowi około 80 enzymów. Uwolniona energia jest magazynowana w postaci cząsteczek ATP, a następnie przekształcana w energię mechaniczną, bioelektryczną itp.

Przyczyną chorób mitochondrialnych są zaburzenia w wytwarzaniu i gromadzeniu energii spowodowane defektem jednego z enzymów. Przede wszystkim przy chronicznym niedoborze energii cierpią najbardziej zależne od energii narządy i tkanki - centralny układ nerwowy, mięsień sercowy i mięśnie szkieletowe, wątroba, nerki i gruczoły dokrewne. Przewlekły niedobór energii powoduje zmiany patologiczne w tych narządach i prowokuje rozwój chorób mitochondrialnych.

Etiologia chorób mitochondrialnych ma swoją specyfikę – większość mutacji zachodzi w genach mitochondriów, gdyż w tych organellach intensywnie zachodzą procesy redoks i powstają wolne rodniki uszkadzające DNA. W mitochondrialnym DNA mechanizmy naprawy uszkodzeń są niedoskonałe, ponieważ nie są chronione przez białka histonowe. W rezultacie wadliwe geny gromadzą się 10–20 razy szybciej niż w DNA jądrowym.

Zmutowane geny przekazywane są podczas podziału mitochondriów, dlatego nawet w tej samej komórce znajdują się organelle o różnych wariantach genomu (heteroplazmia). Kiedy gen mitochondrialny ulega mutacji, u człowieka występuje mieszanina zmutowanego i normalnego DNA w dowolnych proporcjach, więc nawet w przypadku tej samej mutacji choroby mitochondrialne u ludzi ujawniają się w różnym stopniu. Obecność 10% wadliwych mitochondriów nie ma efektu patologicznego.

Mutacja może długi czas nie objawia się, ponieważ normalne mitochondria kompensują na początkowym etapie brak funkcji wadliwych mitochondriów. Z biegiem czasu gromadzą się wadliwe organelle i pojawiają się patologiczne objawy choroby. W przypadku wczesnej manifestacji przebieg choroby jest poważniejszy, a rokowanie może być negatywne.

Geny mitochondrialne są przekazywane tylko od matki, ponieważ cytoplazma zawierająca te organelle jest obecna w jaju i praktycznie nie występuje w plemniku.

Choroby mitochondrialne, które są spowodowane defektami w DNA jądrowym, przenoszone są w sposób autosomalny recesywny, autosomalny dominujący lub sprzężony z chromosomem X.

Patogeneza

Genom mitochondrialny różni się od kodu genetycznego jądra i bardziej przypomina kod bakterii. U ludzi genom mitochondrialny jest reprezentowany przez kopie małej okrągłej cząsteczki DNA (ich liczba waha się od 1 do 8). Każdy chromosom mitochondrialny koduje:

• 13 białek odpowiedzialnych za syntezę ATP;
• rRNA i tRNA, które biorą udział w syntezie białek zachodzącej w mitochondriach.

Około 70 genów białek mitochondrialnych jest kodowanych przez geny jądrowego DNA, co skutkuje scentralizowaną regulacją funkcji mitochondriów.

Patogeneza chorób mitochondrialnych jest związana z procesami zachodzącymi w mitochondriach:

• Z transportem substratów (organicznego pirogronianu ketokwasu, będącego końcowym produktem metabolizmu glukozy, oraz kwasów tłuszczowych). Zachodzi pod wpływem palmitoilotransferazy karnitynowej i karnityny.
• Z utlenianiem substratów, które zachodzi pod wpływem trzech enzymów (dehydrogenazy pirogronianowej, acetylotransferazy lipoinowej i dehydrogenazy lipoamidowej). W wyniku procesu utleniania powstaje acetylo-CoA, który bierze udział w cyklu Krebsa.
• Z cyklem kwasów trikarboksylowych (cykl Krebsa), który nie tylko zajmuje centralne miejsce w metabolizmie energetycznym, ale także dostarcza związków pośrednich do syntezy aminokwasów, węglowodanów i innych związków. Połowa etapów cyklu to procesy oksydacyjne, w wyniku których uwalniana jest energia. Energia ta jest akumulowana w postaci zredukowanych koenzymów (cząsteczek niebiałkowych).
• Z fosforylacją oksydacyjną. W wyniku całkowitego rozkładu pirogronianu w cyklu Krebsa powstają koenzymy NAD i FAD, które biorą udział w przenoszeniu elektronów do oddechowego łańcucha transportu elektronów (ETC). ETC jest kontrolowana przez genom mitochondrialny i jądrowy i transportuje elektrony za pomocą czterech kompleksów multienzymów. Piąty kompleks multienzymowy (syntaza ATP) katalizuje syntezę ATP.

Patologia może wystąpić zarówno w przypadku mutacji genów jądrowego DNA, jak i mutacji genów mitochondrialnych.

Objawy

Choroby mitochondrialne charakteryzują się znaczną różnorodnością objawów, ponieważ w procesie patologicznym biorą udział różne narządy i układy.

Najbardziej energetycznie zależny jest układ nerwowy i mięśniowy, dlatego w pierwszej kolejności cierpią na niedobory energii.

Objawy uszkodzenia układu mięśniowego obejmują:

• zmniejszenie lub utrata zdolności do wykonywania funkcji motorycznych z powodu osłabienia mięśni (zespół miopatyczny);
• niedociśnienie;
• ból i bolesne skurcze mięśni (skurcze).

Choroby mitochondrialne u dzieci obejmują bóle głowy, wymioty i osłabienie mięśni po wysiłku fizycznym.

Uszkodzenie układu nerwowego objawia się:

• opóźniony rozwój psychomotoryczny;
• utrata wcześniej nabytych umiejętności;
• obecność napadów;
• obecność okresowego występowania bezdechu i;
• powtarzające się stany śpiączki i zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej organizmu (kwasica);
• zaburzenia chodu.

U nastolatków występują bóle głowy, neuropatie obwodowe (drętwienie, utrata czucia, paraliż itp.), epizody przypominające udar, patologiczne mimowolne ruchy i zawroty głowy.

Choroby mitochondrialne charakteryzują się także uszkodzeniem narządów zmysłów, które objawia się:

• zanik nerwu wzrokowego;
• opadanie powiek i oftalmoplegia zewnętrzna;
• zaćma, zmętnienie rogówki, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki;
• wada pola widzenia obserwowana u młodzieży;
• utrata słuchu lub głuchota odbiorcza.

Objawy chorób mitochondrialnych obejmują uszkodzenie narządów wewnętrznych:

• kardiomiopatia i blok serca;
• patologiczne powiększenie wątroby, zaburzenia jej funkcji, niewydolność wątroby;
• zmiany w proksymalnych kanalikach nerkowych, którym towarzyszy zwiększone wydalanie glukozy, aminokwasów i fosforanów;
• napady wymiotów, dysfunkcja trzustki, biegunka, zespół celiakii.

Obserwuje się także niedokrwistość makrocytarną, w której zwiększa się średnia wielkość czerwonych krwinek, oraz pancytopenię, która charakteryzuje się zmniejszeniem liczby wszystkich typów krwinek.

Uszkodzeniu układu hormonalnego towarzyszy:

• opóźnienie wzrostu i zaburzenia rozwoju seksualnego;
• hipoglikemia i cukrzyca;
• zespół podwzgórzowo-przysadkowy z niedoborem GH;
• dysfunkcja tarczycy;
• niedoczynność tarczycy, upośledzony metabolizm fosforu i wapnia itp.

Diagnostyka

Diagnostyka chorób mitochondrialnych opiera się na:

• Studiowanie anamnezy. Ponieważ nie wszystkie objawy chorób mitochondrialnych są specyficzne, diagnozę sugeruje połączenie trzech lub więcej objawów.
• Badanie fizykalne, które obejmuje testy wytrzymałości i siły.
• Badanie neurologiczne obejmujące badanie wzroku, odruchu, mowy i zdolności poznawczych.
• Badania specjalistyczne, które obejmują badanie najbardziej pouczające - biopsję mięśnia, a także spektroskopię rezonansu magnetycznego fosforu i inne metody nieinwazyjne.
• Skany CT i MRI, które mogą ujawnić oznaki uszkodzenia mózgu.
• Diagnostyka DNA, która pozwala na identyfikację chorób mitochondrialnych. Wcześniej nieopisane mutacje określa się poprzez bezpośrednie sekwencjonowanie mtDNA.

Leczenie

Aktywnie opracowywane są skuteczne metody leczenia chorób mitochondrialnych. Zwraca się uwagę na:

• Zwiększenie efektywności metabolizmu energetycznego za pomocą tiaminy, ryboflawiny, nikotynamidu, koenzymu Q10 (wykazuje dobre wyniki w zespole MELAS), witaminy C, cytochromu C itp.
• Zapobieganie uszkodzeniom błon mitochondrialnych wolne rodniki, do których wykorzystuje się kwas a-liponowy i witaminę E (przeciwutleniacze), a także protektory błon (cytykolina, metionina itp.).

Leczenie obejmuje również zastosowanie monohydratu kreatyny jako alternatywnego źródła energii, obniżenie poziomu kwasu mlekowego oraz ćwiczenia fizyczne.

Znalazłeś błąd? Wybierz i kliknij Ctrl + Enter

wersja drukowana

Niektóre rodowody chorób dziedzicznych nie da się wytłumaczyć typowym mendlowskim dziedziczeniem genów jądrowych. Obecnie wiadomo, że są one spowodowane mutacjami i dziedziczą się po matce. Choroby spowodowane mutacjami w mitDNA wykazują szereg niezwykłych cech wynikających z unikalnych cech biologii i funkcji mitochondriów.

Genom mitochondrialny

Nie wszystko RNA a białka syntetyzowane w komórce są kodowane przez jądrowy DNA; niewielka, ale istotna część jest kodowana w genach genomu mitochondrialnego. Genom ten składa się z okrągłego chromosomu o długości 16,5 kilozasad, zlokalizowanego raczej w mitochondriach organelli niż w jądrze. Większość komórek zawiera co najmniej 1000 cząsteczek miDNA rozmieszczonych w setkach pojedynczych mitochondriów. Ważnym wyjątkiem jest dojrzały oocyt, który ma ponad 100 000 kopii mitDNA, co stanowi aż jedną trzecią całkowitej zawartości DNA w tych komórkach.

Chromosom mitochondrialny zawiera 37 genów. Kodują 13 polipeptydów – składniki enzymów fosforylacji oksydacyjnej, dwa rodzaje rRNA i 22 tRNA niezbędne do translacji transkryptów genów mitochondrialnych. Pozostałe polipeptydy kompleksu fosforylacji oksydacyjnej są kodowane przez genom jądrowy.

W mitDNA odkryto ponad 100 różnych rearanżacji i 100 różnych mutacji punktowych, wywołujące choroby u ludzi często atakujący ośrodkowy układ nerwowy i układ mięśniowo-szkieletowy (np. padaczka miokloniczna z postrzępionymi czerwonymi włóknami – MERRF). Choroby wywołane tymi mutacjami mają różne wzorce dziedziczenia ze względu na trzy niezwykłe cechy mitochondriów: segregację replikacyjną, homoplazmię i heteroplazmię oraz dziedziczenie po matce.

Replikacyjna segregacja chromosomu mitochondrialnego

Pierwsza unikalna cecha chromosom mitochondrialny- brak kontrolowanej segregacji obserwowany w mitozie i mejozie 46 chromosomów jądrowych. Kiedy komórka się dzieli, wiele kopii mitDNA w każdym mitochondriu komórki jest kopiowanych i losowo rozpraszanych w nowo syntetyzowanych mitochondriach. Z kolei mitochondria są losowo rozmieszczone pomiędzy komórkami potomnymi. Proces ten nazywany jest segregacją replikacyjną.

Homoplazmia i heteroplazmia chromosomu mitochondrialnego

Druga unikalna cecha genetyki mitDNA Dzieje się tak, ponieważ większość komórek zawiera wiele kopii cząsteczek miDNA. Kiedy mutacja zachodzi w mitDNA, początkowo jest ona obecna tylko w jednej z cząsteczek w mitochondrium. Podczas segregacji replikacyjnej mitochondrium zawierające zmutowany mitDNA wytwarza liczne kopie zmutowanej cząsteczki.

Kiedy komórka się dzieli, zawiera mieszaninę komórek normalnych i zmutowanych DNA mitochondrialne, mogą przenosić bardzo różne proporcje mitDNA zmutowanego i typu dzikiego do komórek potomnych. Jedna komórka potomna może losowo otrzymać mitochondria zawierające czystą populację normalnego lub czystą populację zmutowanego mitochondrialnego DNA (sytuacja znana jako homoplazmia). Ponadto komórka potomna może otrzymać mieszaninę mitochondriów z mutacją i bez niej (heteroplazmia).

Ponieważ fenotypowa ekspresja mutacji w mitDNA zależy od względnych proporcji prawidłowego i zmutowanego miDNA w komórkach tworzących różne tkanki, niepełna penetracja, zmienna ekspresja i plejotropia są typowymi cechami chorób mitochondrialnych.

Dziedziczenie mitochondrialnego DNA przez matkę

Wynik określony przez cechy genetyka mitDNA, nazywa się dziedziczeniem po matce. W zarodku zwykle nie ma mitochondriów plemników, dlatego mitDNA jest dziedziczone od matki. Zatem całe potomstwo kobiety homoplazmatycznej pod względem mutacji mitDNA odziedziczy mutację, podczas gdy żadne potomstwo mężczyzny noszącego tę samą mutację nie odziedziczy wadliwego DNA.

Dziedziczenie po matce homoplazmatyczna mutacja mitDNA, co powoduje dziedziczną neuropatię wzrokową Lebera.

Osobliwości dziedzictwo po matce w przypadku heteroplazmii u matki ujawniają się dodatkowe cechy genetyki mitDNA, które mają znaczenie medyczne. Po pierwsze, niewielka liczba cząsteczek miDNA w rozwijających się oocytach wzrasta następnie do ogromnej liczby obserwowanej w dojrzałych oocytach. To ograniczenie i późniejsze namnażanie mitDNA podczas oogenezy charakteryzują tak zwane „wąskie gardło” genetyki mitochondrialnej.

Stąd zmienność procentowa zmutowane cząsteczki mitDNA, występujący u potomstwa matki z heteroplazmią, powstaje, przynajmniej częściowo, w wyniku wzrostu tylko części chromosomów mitochondrialnych podczas oogenezy. Można by się spodziewać, że matka z wysokim odsetkiem zmutowanych cząsteczek mitDNA będzie z większym prawdopodobieństwem spłodzić jaja z dużym udziałem zmutowanych cząsteczek mitDNA, a zatem potomstwo z większymi objawami klinicznymi, niż matka z niższym odsetkiem. Istnieje jeden wyjątek od dziedziczenia po matce, gdy matka ma delecję heteroplazmiczną w mitDNA; z nieznanych powodów cząsteczka delecyjna mitDNA zwykle nie jest przekazywana dzieciom z klinicznie chorych matek.

Chociaż mitochondria są prawie zawsze dziedziczone wyłącznie przez matka Istnieje co najmniej jeden przykład ojcowskiego dziedziczenia mitDNA u pacjentów z miopatią mitochondrialną. Dlatego u pacjentów, u których obserwuje się sporadyczne mutacje mitDNA, należy wziąć pod uwagę rzadką możliwość dziedziczenia mitDNA od ojca.

Dokładna definicja rodziny genealogia- ważny element pracy z każdym pacjentem. Rodowody mogą wykazywać zarówno typowe wzorce dziedziczenia mendlowskiego, jak i rzadsze, spowodowane mutacjami mitochondrialnymi i mozaiką płciową; lub złożone warianty spraw rodzinnych, które nie odpowiadają żadnemu rodzajowi dziedziczenia. Określenie wzoru dziedziczenia jest ważne nie tylko w celu postawienia diagnozy u probanda, ale także w celu zidentyfikowania innych osób w rodzinie, które są zagrożone i wymagają oceny i poradnictwa.

Pomimo trudnych analizy cytogenetyczne i molekularne, używany przez genetyków, dokładny wywiad rodzinny, w tym pochodzenie rodziny, pozostaje podstawowym narzędziem dla wszystkich lekarzy i doradców genetycznych do wykorzystania w planowaniu zindywidualizowanego leczenia pacjentów.

Charakterystyka dziedziczenia mitochondrialnego:
Kobiety homoplazmatyczne pod względem mutacji przekazują tę mutację wszystkim swoim dzieciom; mężczyźni z podobną mutacją nie.
Kobiety heteroplazmiczne pod względem mutacji punktowych i duplikacji przekazują je wszystkim swoim dzieciom. Odsetek zmutowanych mitochondriów u potomstwa, a co za tym idzie, ryzyko rozwoju i ciężkości choroby może się znacznie różnić w zależności od proporcji zmutowanych mitochondriów u matki, a także losowo, ze względu na małą liczbę mitochondriów w wąskim gardle podczas oocytu dojrzewanie. Delecje heteroplazmatyczne zwykle nie są dziedziczone.
Odsetek zmutowanych mitochondriów w różnych tkankach pacjentów z mutacją heteroplazmatyczną może się znacznie różnić, powodując różne objawy choroby w tej samej rodzinie z heteroplazmatyczną mutacją mitochondrialną. Często obserwuje się plejotropizm i zmienną ekspresję u różnych pacjentów w tej samej rodzinie.

Patologia mitochondriów i problemy patogenezy chorób psychicznych

VS. Sukhorukow

Patologia mitochondriów i problemy patofizjologii zaburzeń psychicznych

VS. Sukhorukow
Moskiewski Instytut Badawczy Pediatrii i Chirurgii Dziecięcej Rosmedtekhnologii

Na przestrzeni ostatnich dziesięcioleci w medycynie aktywnie rozwija się nowy kierunek związany z badaniem roli zaburzeń metabolizmu energetycznego komórki – procesów oddziałujących na uniwersalne organelle komórkowe – mitochondria. W związku z tym pojawiła się koncepcja „chorób mitochondrialnych”.

Mitochondria pełnią wiele funkcji, ale ich głównym zadaniem jest tworzenie cząsteczek ATP w cyklach biochemicznych oddychania komórkowego. Główne procesy zachodzące w mitochondriach to cykl kwasów trikarboksylowych, utlenianie kwasów tłuszczowych, cykl karnityny, transport elektronów w łańcuchu oddechowym (z wykorzystaniem kompleksów enzymatycznych I-IV) oraz fosforylacja oksydacyjna (kompleks enzymatyczny V). Dysfunkcja mitochondriów jest jednym z najważniejszych (często wczesnych) etapów uszkodzenia komórek. Zaburzenia te prowadzą do niedostatecznego zaopatrzenia komórek w energię, zakłócenia wielu innych ważnych procesy metaboliczne, dalszy rozwój uszkodzeń komórkowych aż do śmierci komórki. Dla klinicysty ocena stopnia dysfunkcji mitochondriów jest niezbędna zarówno do formułowania poglądów na temat istoty i zakresu procesów zachodzących na poziomie tkankowym, jak i do opracowania planu terapeutycznej korekcji stanu patologicznego.

Pojęcie „choroby mitochondrialne” ukształtowało się w medycynie pod koniec XX wieku dzięki odkrytym wkrótce wcześniej chorobom dziedzicznym, których głównymi czynnikami etiopatogenetycznymi są mutacje genów odpowiedzialnych za syntezę białek mitochondrialnych. Przede wszystkim badano choroby związane z mutacjami mitochondrialnego DNA odkrytymi na początku lat 60. XX wieku. To DNA, które ma stosunkowo prostą strukturę i przypomina kolisty chromosom bakterii, zostało szczegółowo zbadane. Kompletną strukturę pierwotną ludzkiego mitochondrialnego DNA (mitDNA) opublikowano w 1981 r.), a już pod koniec lat 80. XX w. udowodniono wiodącą rolę jego mutacji w rozwoju szeregu chorób dziedzicznych. Do tych ostatnich zalicza się dziedziczny zanik nerwu wzrokowego Lebera, zespół NARP (neuropatia, ataksja, barwnikowe zwyrodnienie siatkówki), zespół MERRF (padaczka miokloniczna z „poszarpanymi” czerwonymi włóknami w mięśniach szkieletowych), zespół MELAS (encefalomiopatia mitochondrialna, kwasica mleczanowa, epizody udaropodobne), Zespół Kearnsa-Sayre’a (barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, oftalmoplegia zewnętrzna, blok serca, opadanie powiek, zespół móżdżkowy), zespół Pearsona (uszkodzenie szpiku kostnego, dysfunkcja trzustki i wątroby) itp. Liczba opisów tego typu chorób z roku na rok wzrasta. Według najnowszych danych skumulowana częstość występowania chorób dziedzicznych związanych z mutacjami mitDNA w populacji ogólnej sięga 1:5000 osób.

W mniejszym stopniu badano dziedziczne defekty mitochondrialne związane z uszkodzeniem genomu jądrowego. Dotychczas poznano stosunkowo niewiele z nich (różne postaci miopatii dziecięcych, choroba Alpersa, choroba Leya, choroba Bartha, choroba Menkesa, zespoły niedoboru karnityny, niektóre enzymy cyklu Krebsa i mitochondrialnego łańcucha oddechowego). Można przypuszczać, że ich liczba powinna być znacznie większa, gdyż geny kodujące informację dla 98% białek mitochondrialnych zlokalizowane są w jądrze.

Ogólnie można powiedzieć, że badanie chorób wywołanych dziedzicznymi zaburzeniami funkcji mitochondriów dokonało swoistej rewolucji we współczesnych wyobrażeniach na temat medycznych aspektów metabolizmu energetycznego człowieka. Oprócz wkładu w patologię teoretyczną i systematykę medyczną, jednym z głównych osiągnięć „mitochondriologii” medycznej było stworzenie skutecznych narzędzi diagnostycznych (klinicznych, biochemicznych, morfologicznych i molekularnych kryteriów genetycznych wieloukładowej niewydolności mitochondriów), które umożliwiły oceniać wieloukładowe zaburzenia metabolizmu energii komórkowej.

Jeśli chodzi o psychiatrię, już w latach 30. XX wieku uzyskano dowody na to, że u pacjentów chorych na schizofrenię poziom kwasu mlekowego gwałtownie wzrasta po wysiłku fizycznym. Później, w formie sformalizowanego założenia naukowego, pojawił się postulat, że za brak „energii psychicznej” w tej chorobie odpowiadają pewne mechanizmy regulujące wymianę energii. Jednak przez dłuższy czas takie założenia uchodziły za, delikatnie mówiąc, „mało obiecujące z naukowego punktu widzenia”. W 1965 roku S. Kety napisał: „Trudno sobie wyobrazić, aby uogólniony defekt w metabolizmie energetycznym – procesie o fundamentalnym znaczeniu dla każdej komórki organizmu – mógł być odpowiedzialny za wysoce wyspecjalizowane cechy schizofrenii”. Jednak w ciągu następnych 40 lat sytuacja się zmieniła. Sukcesy „medycyny mitochondrialnej” były na tyle przekonujące, że zaczęły przyciągać uwagę szerszego kręgu lekarzy, w tym psychiatrów. Wynik stałego wzrostu liczby odpowiednich badań podsumowano w pracy A. Gardnera i R. Bolesa „Czy istnieje przyszłość dla „psychiatrii mitochondrialnej”?” . Zawarta w tytule pytająca forma postulatu niosła ze sobą konotację przesadnej skromności. Ilość informacji podanych w artykule była tak duża, a logika autorów tak nienaganna, że ​​nie było już powodu wątpić w perspektywy „psychiatrii mitochondrialnej”.

Obecnie istnieje kilka grup dowodów na udział zaburzeń procesów energetycznych w patogenezie chorób psychicznych. Poniżej omówiono każdą grupę dowodów.

Zaburzenia psychiczne w chorobach mitochondrialnych

Różnice w progowej wrażliwości tkanek na niedostateczną produkcję ATP pozostawiają znaczący ślad w obrazie klinicznym chorób mitochondrialnych. Pod tym względem interesująca jest przede wszystkim tkanka nerwowa, ponieważ jest ona najbardziej zależna od energii. Od 40 do 60% energii ATP w neuronach jest zużywane na utrzymanie gradientu jonowego na ich zewnętrznej błonie i przekazywanie impulsów nerwowych. Dlatego dysfunkcje ośrodkowego układu nerwowego w klasycznych „chorobach mitochondrialnych” mają ogromne znaczenie i dają podstawę do nazwania głównego zespołu objawów „encefalomiopatiami mitochondrialnymi”. Klinicznie na pierwszy plan wysunęły się zaburzenia mózgu, takie jak upośledzenie umysłowe, drgawki i epizody podobne do udaru. Nasilenie tych form patologii w połączeniu z ciężkimi zaburzeniami somatycznymi może być tak duże, że inne, łagodniejsze zaburzenia, związane zwłaszcza ze zmianami osobowości lub emocjami, pozostają w cieniu.

Nagromadzenie informacji o zaburzeniach psychicznych w chorobach mitochondrialnych zaczęło następować znacznie później w porównaniu z powyższymi zaburzeniami. Niemniej jednak obecnie istnieją wystarczające dowody na ich istnienie. Depresyjne i dwubiegunowe zaburzenia afektywne, halucynacje i zmiany osobowości opisano w zespole Kearnsa-Sayre'a, zespole MELAS, przewlekłej postępującej oftalmoplegii zewnętrznej i dziedzicznej neuropatii wzrokowej Lebera.

Dość często rozwój klasycznych znaków choroba mitochondrialna poprzedzone umiarkowanie ciężkimi zaburzeniami psychicznymi. Dlatego początkowo pacjenci mogą być obserwowani przez psychiatrów. W takich przypadkach inne objawy choroby mitochondrialnej (światłowstręt, zawroty głowy, zmęczenie, osłabienie mięśni itp.) są czasami uważane za zaburzenia psychosomatyczne. Znany badacz patologii mitochondriów P. Chinnery w artykule napisanym wspólnie z D. Turnbullem zwraca uwagę: „Chorobie mitochondrialnej stale towarzyszą powikłania psychiczne. Przybierają one zazwyczaj postać depresji reaktywnej... Wielokrotnie widzieliśmy przypadki ciężkiej depresji i prób samobójczych jeszcze zanim (podkreślenie autorzy artykułu) postawiono diagnozę.”

Trudności w ustaleniu prawdziwej roli zaburzeń psychicznych w rozpatrywanych chorobach wiążą się także z faktem, że objawy i zespoły psychiczne w niektórych przypadkach można uznać za reakcję na trudną sytuację, w innych zaś za konsekwencję organicznego uszkodzenia mózgu (w w tym drugim przypadku w ogóle nie używa się terminu „psychiatria”).

Na podstawie materiałów z szeregu recenzji przedstawiamy listę zaburzeń psychicznych opisywanych u pacjentów ze stwierdzonymi postaciami chorób mitochondrialnych 1. Zaburzenia te można podzielić na trzy grupy. I. Zaburzenia psychotyczne – omamy (słuchowe i wzrokowe), objawy schizofrenii i stanów schizofreniopodobnych, delirium. W niektórych przypadkach zaburzenia te wynikają z postępującego upośledzenia funkcji poznawczych. II. Zaburzenia afektywne i lękowe – stany depresyjne dwubiegunowe i jednobiegunowe (opisywane są najczęściej), stany paniki, fobie. III. Zaburzenia funkcji poznawczych w postaci zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi. Zespół ten opisano nie tylko u pacjentów ze zdiagnozowaną chorobą mitochondrialną, ale także u ich bliskich. W szczególności opisano przypadek, gdy choroba polegająca na delecji jednej pary nukleotydów mitDNA w regionie genu transferowego RNA po raz pierwszy ujawniła się u chłopca w latach szkolnych w postaci zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi. Postępująca encefalomiopatia mitochondrialna doprowadziła do śmierci pacjenta w wieku 23 lat. IV. Zaburzenia osobowości. W wielu przypadkach opisano zaburzenia tego typu, których rozpoznanie potwierdzono badaniami genetyki molekularnej. Zazwyczaj zaburzenia osobowości rozwijają się po upośledzeniu funkcji poznawczych. Opisano przypadek autyzmu u pacjenta z mutacją punktową w mitDNA w regionie genu transferowego RNA.

Typowe objawy charakterystyczne dla chorób mitochondrialnych i psychicznych

Mówimy o pewnym podobieństwie klinicznym pomiędzy niektórymi chorobami psychicznymi a zespołami mitochondrialnymi, a także o ogólnych typach ich dziedziczenia.

Przede wszystkim należy zwrócić uwagę na dane dotyczące częstości dziedziczenia niektórych chorób psychicznych, w szczególności choroby afektywnej dwubiegunowej, po matce. Dziedziczenia takiego nie można wytłumaczyć mechanizmami autosomalnymi, a równa liczba kobiet i mężczyzn wśród pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową sprawia, że ​​dziedziczenie sprzężone z chromosomem X w tym przypadku jest mało prawdopodobne. Najbardziej odpowiednim wyjaśnieniem tego może być koncepcja przekazywania informacji dziedzicznej poprzez mitDNA. U pacjentów chorych na schizofrenię istnieje również tendencja do dziedziczenia po matce. To prawda, że ​​​​w tym względzie istnieje alternatywne wyjaśnienie do tego użytego w naszym kontekście: zakłada się, że tendencja ta może wynikać z nierównych warunków znalezienia partnera dla pacjentów różnej płci.

Pośrednim potwierdzeniem związku chorób mitochondrialnych z niektórymi chorobami psychicznymi jest także tendencja do cykliczności w ich objawach klinicznych. Jest to powszechnie znana wiedza na temat chorób takich jak choroba afektywna dwubiegunowa. Jednak obecnie w mitochondriach zaczynają gromadzić się dane na temat rytmów ultra-, dobowych i sezonowych objawów klinicznych stanów dysenergetycznych. Ta cecha określiła nawet nazwę jednej z ich nozologicznych cytopatii mitochondrialnych - „zespołu cyklicznych wymiotów”.

Wreszcie podobieństwo obu rozpatrywanych grup chorób ujawnia się w towarzyszących im objawach somatycznych. Dobrze znane psychiatrom objawy psychosomatyczne, takie jak uszkodzenie słuchu, bóle mięśni, zmęczenie, migreny, zespół jelita drażliwego, są stale opisywane w zespole objawów chorób mitochondrialnych. Jak piszą A. Gardner i R. Boles: „jeśli dysfunkcja mitochondriów jest czynnikiem ryzyka rozwoju niektórych chorób psychicznych, to współistniejące objawy somatyczne mogą raczej być konsekwencją dysfunkcji mitochondriów niż przejawem „niepokoju komunikacyjnego, „wzorzec hipochondryczny” lub „„zysk wtórny” Czasami używa się takich określeń w odniesieniu do zjawiska somatyzacji zaburzeń psychicznych.

Podsumowując, zwracamy uwagę na jeszcze jedno podobieństwo: wzrost gęstości istoty białej oznaczany za pomocą rezonansu magnetycznego obserwuje się nie tylko w chorobie afektywnej dwubiegunowej i ciężkiej depresji o późnym początku, ale także w przypadku rozwoju zmian niedokrwiennych w mitochondriach encefalopatie.

Oznaki dysfunkcji mitochondriów w chorobach psychicznych

Schizofrenia

Jak wspomniano powyżej, wzmianki o objawach kwasicy mleczanowej i niektórych innych zmianach biochemicznych, wskazujących na zaburzenia metabolizmu energetycznego w schizofrenii, zaczęły pojawiać się już w latach 30. XX wieku. Jednak dopiero od lat 90. XX w. szczególnie zauważalnie wzrosła liczba prac z tego zakresu, a także podniósł się poziom metodologiczny badań laboratoryjnych, co znalazło odzwierciedlenie w szeregu publikacji poglądowych.

Na podstawie opublikowanych prac D. Ben-Shachar i D. Laifenfeld podzielili wszystkie objawy zaburzeń mitochondrialnych w schizofrenii na trzy grupy: 1) zaburzenia morfologiczne mitochondriów; 2) oznaki zakłócenia układu fosforylacji oksydacyjnej; 3) zaburzenia w ekspresji genów odpowiedzialnych za białka mitochondrialne. Podział ten można poprzeć przykładami z innych prac.

Sekcja zwłok tkanki mózgowej pacjentów chorych na schizofrenię przeprowadzona przez L. Kunga i R. Robertsa wykazała zmniejszenie liczby mitochondriów w korze czołowej, jądrze ogoniastym i skorupie. Zauważono, że u pacjentów otrzymujących leki przeciwpsychotyczne było ono mniej wyraźne, dlatego autorzy uznali, że można mówić o normalizacji procesów mitochondrialnych w mózgu pod wpływem terapii przeciwpsychotycznej. Daje to powód do przypomnienia artykułu N.S. Kolomeets i N.A. Uranova na temat rozrostu mitochondriów w presynaptycznych zakończeniach aksonów w obszarze istoty czarnej w schizofrenii.

L. Cavelier i in. w badaniu materiału sekcyjnego mózgów pacjentów chorych na schizofrenię wykazało zmniejszenie aktywności kompleksu IV łańcucha oddechowego w jądrze ogoniastym.

Przedstawione wyniki pozwoliły zasugerować pierwotną lub wtórną rolę dysfunkcji mitochondriów w patogenezie schizofrenii. Jednakże zbadany materiał z sekcji zwłok pochodził od pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, a narażenie na lek naturalnie wiązało się z zaburzeniami mitochondrialnymi. Należy zauważyć, że takie założenia, często nie bezpodstawne, towarzyszą całej historii odkrywania zmian mitochondrialnych różne narządy oraz systemy leczenia chorób psychicznych i innych. Jeśli chodzi o możliwy wpływ samych neuroleptyków, należy przypomnieć, że skłonność do kwasicy mleczanowej u pacjentów chorych na schizofrenię odkryto już w 1932 roku, prawie 20 lat przed ich pojawieniem się.

Stwierdzono spadek aktywności różnych elementów łańcucha oddechowego w korze czołowej i skroniowej, a także w zwojach podstawy mózgu i innych elementach tkanek - płytkach krwi i limfocytach pacjentów chorych na schizofrenię. To pozwoliło nam mówić o wielosystemowym charakterze niewydolności mitochondriów. S. Whatley i in. w szczególności wykazało, że w korze czołowej zmniejsza się aktywność kompleksu IV, w korze skroniowej - kompleksów I, III i IV; w zwojach podstawy mózgu – kompleksy I i III, w móżdżku nie stwierdzono zmian. Należy zaznaczyć, że we wszystkich badanych obszarach aktywność enzymu wewnątrzmitochondrialnego – syntazy cytrynianowej – odpowiadała wartościom kontrolnym, co dawało podstawy do mówienia o swoistości wyników uzyskanych dla schizofrenii.

Oprócz omawianych badań można przytoczyć te wykonane w latach 1999-2000. praca J. Prince'a i in. , którzy badali aktywność kompleksów oddechowych w różnych częściach mózgu pacjentów chorych na schizofrenię. Autorzy ci nie znaleźli dowodów na zmiany w aktywności kompleksu I, ale aktywność kompleksu IV była zmniejszona w jądrze ogoniastym. Ponadto ta ostatnia, podobnie jak aktywność kompleksu II, uległa zwiększeniu w skorupie i jądrze półleżącym. Ponadto wzrost aktywności kompleksu IV w skorupie istotnie korelował z nasileniem dysfunkcji emocjonalnych i poznawczych, ale nie ze stopniem upośledzenia motorycznego.

Należy zaznaczyć, że autorzy większości powyższych prac wyjaśnili objawy zaburzeń metabolizmu energetycznego w wyniku działania neuroleptyków. W 2002 roku bardzo interesujące dane na ten temat opublikowali A. Gardner i in. na temat enzymów mitochondrialnych i produkcji ATP w biopsjach mięśni od pacjentów chorych na schizofrenię leczonych lekami przeciwpsychotycznymi i bez nich. Stwierdzili, że u 6 z 8 pacjentów nieotrzymujących leków przeciwpsychotycznych stwierdzono spadek aktywności enzymów mitochondrialnych i produkcji ATP, natomiast u pacjentów otrzymujących terapię przeciwpsychotyczną stwierdzono wzrost produkcji ATP. Dane te w pewnym stopniu potwierdziły wcześniejsze wnioski zawarte w pracach L. Kunga i R. Robertsa.

W 2002 roku opublikowano wyniki kolejnej niezwykłej pracy. Zbadano aktywność kompleksu I łańcucha oddechowego w płytkach krwi 113 pacjentów chorych na schizofrenię w porównaniu z 37 zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Pacjentów podzielono na trzy grupy: I – z ostrym epizodem psychotycznym, II – z przewlekłą postacią aktywną i III – z rezydualną schizofrenią. Wyniki wykazały, że aktywność kompleksu I była istotnie zwiększona w porównaniu z grupą kontrolną u pacjentów z grupy 1 i 2 oraz zmniejszona u pacjentów z grupy 3. Ponadto wykazano istotną korelację pomiędzy uzyskanymi parametrami biochemicznymi a nasileniem objawów klinicznych choroby choroba. Podobne zmiany uzyskano badając RNA i białko podjednostek flawoprotein kompleksu I w tym samym materiale. Wyniki tego badania nie tylko potwierdziły zatem duże prawdopodobieństwo wieloukładowego niedoboru mitochondriów w schizofrenii, ale także pozwoliły autorom zalecić odpowiednie metody laboratoryjne monitorowania choroby.

Po 2 latach w 2004 r. D. Ben-Shachar i in. opublikowali ciekawe dane na temat wpływu dopaminy na łańcuch oddechowy mitochondriów, który uważa się za odgrywający znaczącą rolę w patogenezie schizofrenii. Stwierdzono, że dopamina może hamować aktywność kompleksu I i produkcję ATP. W tym przypadku aktywność kompleksów IV i V nie ulega zmianie. Okazało się, że w przeciwieństwie do dopaminy, noradrenalina i serotonina nie wpływają na produkcję ATP.

Na uwagę zasługuje nacisk położony w powyższych pracach na dysfunkcję kompleksu I mitochondrialnego łańcucha oddechowego. Tego rodzaju zmiana może odzwierciedlać stosunkowo umiarkowane zaburzenia aktywności mitochondriów, bardziej znaczące z punktu widzenia funkcjonalnej regulacji metabolizmu energetycznego niż poważne (bliskie śmierci dla komórki) spadki aktywności oksydazy cytochromowej.

Zatrzymajmy się teraz krótko na genetycznym aspekcie patologii mitochondriów w schizofrenii.

W latach 1995-1997 L. Cavelier i in. stwierdzono, że poziom „powszechnej delecji” mitDNA (najczęstsza delecja 4977 par zasad, wpływająca na geny podjednostek kompleksów I, IV i V i leżąca u podstaw kilku poważnych chorób mitochondrialnych, takich jak zespół Kearnsa-Sayre’a itp.) .) nie ulega zmianom w materiale autopsyjnym mózgu pacjentów chorych na schizofrenię, nie kumuluje się wraz z wiekiem i nie koreluje ze zmienioną aktywnością oksydazy cytochromowej. Sekwencjonując genom mitochondrialny u pacjentów chorych na schizofrenię, badacze z tej grupy wykazali obecność polimorfizmu genu cytochromu b odmiennego od kontroli.

W tych latach ukazał się także cykl prac grupy R. Marchbanks i in. który badał ekspresję zarówno jądrowego, jak i mitochondrialnego RNA w korze czołowej w przypadkach schizofrenii. Odkryli, że wszystkie sekwencje, które były ilościowo zwiększone w porównaniu z kontrolą, były powiązane z genami mitochondrialnymi. W szczególności znacznie wzrosła ekspresja mitochondrialnego genu dla drugiej podjednostki oksydazy cytochromowej. Cztery inne geny były powiązane z mitochondrialnym rybosomalnym RNA.

Japońscy badacze, badając 300 przypadków schizofrenii, nie znaleźli dowodów na mutację 3243AG (powodującą zaburzenie kompleksu I w zespole MELAS). W pracach K. Gentry'ego i V. Nimgaonkara nie stwierdzono zwiększonej częstotliwości mutacji w genach mitochondrialnych podjednostki 2 kompleksu I, cytochromu b i rybosomach mitochondrialnych w schizofrenii.

R. Marchbanks i in. odkrył mutację w parze nukleotydów 12027 mitDNA (gen 4. podjednostki kompleksu I), która występowała u mężczyzn chorych na schizofrenię, a która nie występowała u kobiet.

Charakterystykę trzech genów kompleksu jądrowego I badali R. Karry i wsp. w korze przedczołowej i korze wzrokowej pacjentów chorych na schizofrenię. . Odkryli, że transkrypcja i translacja niektórych podjednostek jest zmniejszona w korze przedczołowej i zwiększona w korze wzrokowej (autorzy zinterpretowali te dane zgodnie z koncepcją „hipofrontalności” w schizofrenii). Podczas badania genów (w tym genów białek mitochondrialnych) w tkance hipokampa pacjentów chorych na schizofrenię leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nie wykryto żadnych zmian.

Japońscy badacze K. Iwamoto i in. , badając zmiany w genach odpowiedzialnych za dziedziczną informację o białkach mitochondrialnych w korze przedczołowej w schizofrenii w związku z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, uzyskał dowody przemawiające za wpływem leku na komórkowy metabolizm energetyczny.

Powyższe wyniki można uzupełnić danymi z badań przyżyciowych, które zaprezentowali w przeglądzie W. Katon i wsp. : podczas badania rozkładu izotopu fosforu 31P za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego stwierdzono spadek poziomu syntezy ATP w zwojach podstawy i płacie skroniowym mózgu pacjentów chorych na schizofrenię.

Depresja i choroba afektywna dwubiegunowa

Japońscy badacze T. Kato i in. Spektroskopia rezonansu magnetycznego wykazała obniżenie wewnątrzkomórkowego pH i poziomu fosfokreatyny w płacie czołowym mózgu u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, w tym u osób nieleczonych. Ci sami autorzy stwierdzili obniżenie poziomu fosfokreatyny w płacie skroniowym u pacjentów opornych na terapię litem. Inni autorzy odkryli obniżony poziom ATP w płacie czołowym i zwojach podstawy mózgu u pacjentów z dużą depresją. Należy pamiętać, że podobne objawy zaobserwowano u pacjentów z niektórymi chorobami mitochondrialnymi.

Odnosząc się do molekularnych danych genetycznych, od razu należy zaznaczyć, że wyniki szeregu badań wskazują, że nie ma dowodów na udział delecji miDNA w rozwoju zaburzeń nastroju.

Szereg badań polimorfizmu mitDNA, oprócz samego faktu różnic w jego haplotypach u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową i osób z grupy kontrolnej, ujawniło pewne mutacje charakterystyczne dla tego pierwszego, zwłaszcza w pozycjach 5178 i 10398 – w obu pozycjach znajdują się w strefie genów kompleksu I.

Istnieją doniesienia o obecności mutacji w genach kompleksu I, nie tylko w mitochondriach, ale także w jądrze. I tak, w hodowlach komórek limfoblastoidalnych uzyskanych od pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową wykryto mutację w genie NDUFV2, zlokalizowanym na chromosomie 18 (18p11) i kodującym jedną z podjednostek kompleksu I. Podczas sekwencjonowania mitDNA pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową zidentyfikowano charakterystyczną mutację w pozycji 3644 genu podjednostki ND1, również należącej do kompleksu I. W przypadku niektórych podjednostek I w korze wzrokowej pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową stwierdzono podwyższony poziom translacji (ale nie transkrypcji). Wśród innych badań prezentujemy dwa badania, w których zbadano geny łańcucha oddechowego i wykryto ich molekularne nieprawidłowości genetyczne w korze przedczołowej i hipokampie pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową. W jednej z prac A. Gardnera i in. U pacjentów z dużą depresją zidentyfikowano szereg zaburzeń enzymów mitochondrialnych i zmniejszenie poziomu produkcji ATP w tkance mięśni szkieletowych oraz stwierdzono istotną korelację pomiędzy stopniem zmniejszenia produkcji ATP a objawy kliniczne zaburzenie psychiczne.

Inne zaburzenia psychiczne

Badania dotyczące dysfunkcji mitochondriów w innych zaburzeniach psychicznych są ograniczone. O niektórych z nich wspominaliśmy w poprzednich częściach recenzji. Wspominamy tu szczególnie o pracy P. Filipka i in. , w którym opisano dwójkę dzieci z autyzmem i mutacją w chromosomie 15, w regionie 15q11-q13. U obu dzieci stwierdzono umiarkowane opóźnienie rozwoju motorycznego, letarg, ciężkie niedociśnienie, kwasicę mleczanową, obniżoną aktywność kompleksu III oraz hiperproliferację mitochondriów we włóknach mięśniowych. Praca ta wyróżnia się tym, że jako pierwsza opisała zaburzenia mitochondrialne w zespole objawów choroby etiologicznie związanej z określonym regionem genomu.

Dane genealogiczne dotyczące możliwej roli zaburzeń mitochondrialnych w patogenezie chorób psychicznych

Powyżej wspominaliśmy już o takiej cesze szeregu chorób psychicznych, jak zwiększona częstość występowania przypadków dziedziczenia po matce, co może pośrednio wskazywać na udział patologii mitochondrialnej w ich patogenezie. W literaturze można jednak znaleźć bardziej przekonujące dowody na tę drugą tezę.

W 2000 roku opublikowano dane uzyskane przez F. McMahona i wsp. , którzy zsekwencjonowali cały genom mitochondrialny u 9 niepowiązanych probantów, z których każdy pochodził z dużej rodziny, w której choroba afektywna dwubiegunowa była przenoszona przez matkę. Nie było oczywistych różnic w haplotypach w porównaniu z rodzinami kontrolnymi. Jednakże dla niektórych pozycji mitDNA (709, 1888, 10398 i 10463) stwierdzono dysproporcję pomiędzy pacjentami a osobami zdrowymi. Jednocześnie można zauważyć, że dane dotyczące pozycji 10398 pokrywają się z przytoczonymi już danymi autorów japońskich, którzy sugerowali, że polimorfizm mitDNA 10398A jest czynnikiem ryzyka rozwoju choroby afektywnej dwubiegunowej.

Najważniejszym genealogicznym dowodem na rolę dysfunkcji mitochondriów w rozwoju zaburzeń psychicznych jest obecność krewnych (najczęściej ze strony matki) z umiarkowanymi zaburzeniami psychicznymi u pacjentów z klasycznymi chorobami mitochondrialnymi. Wśród tych zaburzeń często wymienia się lęk i depresję. I tak w pracy J. Shoffnera i in. Stwierdzono, że nasilenie depresji u matek pacjentów „mitochondrialnych” jest 3 razy większe niż w grupie kontrolnej.

Na uwagę zasługuje praca B. Burneta i in. , którzy przeprowadzili anonimową ankietę wśród pacjentów z chorobami mitochondrialnymi i członków ich rodzin przez okres 12 miesięcy. Wśród pytań znalazły się pytania dotyczące stanu zdrowia rodziców i najbliższych krewnych pacjentów (ze strony ojca i matki). Zatem zbadano 55 rodzin (grupa 1) z domniemanym matczynym dziedziczeniem choroby mitochondrialnej i 111 rodzin (grupa 2) z domniemanym dziedziczeniem choroby mitochondrialnej poza matczyną. W rezultacie stwierdzono częstsze występowanie kilku stanów patologicznych u krewnych pacjentów ze strony matki w porównaniu ze strony ojca. Wśród nich, obok migreny i zespołu jelita drażliwego, znalazła się depresja. W grupie 1 dysfunkcję jelit, migrenę i depresję stwierdzono u większego odsetka matek z badanych rodzin – odpowiednio 60, 54 i 51%; w grupie 2 – odpowiednio u 16, 26 i 12% (s<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.

Farmakologiczne aspekty patologii mitochondriów w chorobach psychicznych

Wpływ leków stosowanych w psychiatrii na funkcje mitochondriów

W poprzednich częściach przeglądu poruszyliśmy już pokrótce kwestie terapii. W szczególności poruszono kwestię możliwego wpływu neuroleptyków na funkcje mitochondriów. Stwierdzono, że chloropromazyna i inne pochodne fenotiazyny, a także trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą wpływać na metabolizm energetyczny w tkance mózgowej: mogą zmniejszać poziom fosforylacji oksydacyjnej w niektórych obszarach mózgu, są w stanie rozdzielić utlenianie i fosforylację, zmniejszać aktywność kompleksu I i ATPazy oraz zmniejszają poziom wykorzystania ATP. Interpretacja stanu faktycznego w tym zakresie wymaga jednak dużej ostrożności. Zatem nie we wszystkich obszarach mózgu zaobserwowano rozłączenie utleniania i fosforylacji pod wpływem neuroleptyków (nie wykryto go w korze, wzgórzu i jądrze ogoniastym). Ponadto istnieją dowody eksperymentalne na stymulację oddychania mitochondrialnego przez leki przeciwpsychotyczne. W poprzednich częściach przeglądu przedstawiamy także badania wykazujące pozytywny wpływ leków przeciwpsychotycznych na czynność mitochondriów.

Wiadomo, że karbamazepina i walproinian hamują czynność mitochondriów. Karbamazepina powoduje wzrost poziomu mleczanu w mózgu, a walproinian może hamować fosforylację oksydacyjną. Ten sam rodzaj działania (choć tylko w dużych dawkach) stwierdzono w badaniach eksperymentalnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny.

Wydaje się, że lit, który jest szeroko stosowany w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, ma również pozytywny wpływ na komórkowy metabolizm energetyczny. Konkuruje z jonami sodu, uczestnicząc w regulacji pomp wapniowych w mitochondriach. A. Gardner i R. Boles w swojej recenzji cytują słowa T. Guntera, znanego specjalisty w dziedzinie metabolizmu wapnia w mitochondriach, który uważa, że ​​lit „może wpływać na szybkość, z jaką ten układ przystosowuje się do różnych warunków i zmieniającego się zapotrzebowania na ATP.” Ponadto sugerowano, że lit zmniejsza aktywację kaskady apoptotycznej.

A. Gardner i R. Boles we wspomnianym przeglądzie dostarczają wielu pośrednich dowodów klinicznych na pozytywny wpływ leków psychotropowych na objawy rzekomo zależne od procesów dysenergetycznych. Zatem dożylne podanie aminazyny i innych leków przeciwpsychotycznych zmniejsza migrenowe bóle głowy. Dobrze wiadomo, że trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne są skuteczne w leczeniu migreny, zespołu cyklicznych wymiotów i zespołu jelita drażliwego. Karbamazepinę i walproinian stosuje się w leczeniu nerwobólów i innych zespołów bólowych, w tym migreny. Inhibitory wychwytu zwrotnego litu i serotoniny są również skuteczne w leczeniu migreny.

Analizując podane powyżej dość sprzeczne informacje, można stwierdzić, że leki psychotropowe niewątpliwie są w stanie wpływać na procesy wymiany energii w mózgu i aktywność mitochondriów. Co więcej, wpływ ten nie ma charakteru wyraźnie stymulującego czy hamującego, ale raczej „regulujący”. Może być inaczej w neuronach różnych części mózgu.

Powyższe sugeruje, że brak energii w mózgu może dotyczyć przede wszystkim obszarów szczególnie dotkniętych procesem patologicznym.

Skuteczność leków energotropowych w zaburzeniach psychicznych

Z punktu widzenia rozważanego problemu ważne jest uzyskanie dowodów na zmniejszenie lub zanik psychopatologicznych komponentów zespołów mitochondrialnych.

W tym aspekcie na uwagę zasługuje przede wszystkim doniesienie T. Suzuki i wsp. o pacjencie z zaburzeniami schizofreniopodobnymi związanymi z zespołem MELAS. Po zastosowaniu koenzymu Q10 i niacyny mutyzm u pacjentki ustąpił na kilka dni. Istnieje również artykuł opisujący skuteczność dichlorooctanu (często stosowanego w „medycynie mitochondrialnej” w celu obniżenia poziomu mleczanu) u 19-letniego mężczyzny z zespołem MELAS w poprawie majaczenia z halucynacjami słuchowymi i wzrokowymi.

W literaturze można znaleźć także opis historii pacjenta z zespołem MELAS, u którego zidentyfikowano mutację punktową 3243 mitDNA. U tego pacjenta rozwinęła się psychoza z halucynacjami słuchowymi i urojeniami prześladowczymi, którą udało się opanować w ciągu tygodnia małymi dawkami haloperidolu. Później jednak rozwinął się u niego mutyzm i otępienie afektywne, które nie ustępowały po leczeniu haloperidolem, lecz ustąpiły po miesięcznej terapii idebenonem (syntetyczny analog koenzymu Q10) w dawce 160 mg/dobę. U innego pacjenta z zespołem MELAS koenzym Q10 w dawce 70 mg/dzień pomógł uporać się z manią prześladowczą i agresywnym zachowaniem. W pracy stwierdzono także sukces zastosowania koenzymu Q10 w leczeniu zespołu MELAS: mówimy o pacjencie, u którego nie tylko zapobiegnięto epizodom udaropodobnym, ale także złagodzono bóle głowy, szumy uszne i epizody psychotyczne.

Istnieją także doniesienia o skuteczności terapii energetyczno-tropowej u pacjentów chorych psychicznie. W ten sposób opisano 23-letniego pacjenta z depresją oporną na leczenie, której nasilenie istotnie zmniejszyło się po 2 miesiącach stosowania koenzymu Q10 w dawce 90 mg na dobę. Podobny przypadek opisano w pracy. Stosowanie karnityny w połączeniu z kofaktorami metabolizmu energetycznego okazało się skuteczne w leczeniu autyzmu.

Zatem we współczesnej literaturze istnieją dowody na znaczącą rolę zaburzeń mitochondrialnych w patogenezie zaburzeń psychicznych. Należy zauważyć, że w tym przeglądzie nie skupialiśmy się na chorobach neurodegeneracyjnych wieku podeszłego, dla których w większości przypadków znaczenie zaburzeń mitochondrialnych zostało już udowodnione, a ich rozważenie wymaga osobnej publikacji.

Na podstawie przedstawionych danych można postawić tezę, że istnieje potrzeba połączenia wysiłków psychiatrów i specjalistów zajmujących się chorobami mitochondrialnymi, mających na celu zarówno badanie deenergicznego podłoża zaburzeń wyższej aktywności nerwowej, jak i analizę psychopatologicznych przejawów chorób związane z zaburzeniami wymiany energii komórkowej. W tym aspekcie uwagi wymagają zarówno nowe podejścia diagnostyczne (kliniczne i laboratoryjne), jak i rozwój nowych metod leczenia.

1 Należy zaznaczyć, że wśród odpowiednich opisów duże miejsce zajmują przypadki, w których zidentyfikowano mutację mitDNA 3243AG – powszechnie uznaną przyczynę rozwoju zespołu MELAS.

Literatura

1. Knorre D.G., Myzina S.D. Chemia biologiczna. M: Nauka 2002.
2. Leninger A. Podstawy biochemii. wyd. VA Engelhardta. M: Mir 1985.
3. Lukyanova L.D. Dysfunkcja mitochondriów jest typowym procesem patologicznym, molekularnym mechanizmem niedotlenienia. W książce: Problematyka niedotlenienia: aspekty molekularne, fizjologiczne i medyczne. wyd. L.D. Lukyanova, I.B. Uszakowa. M - Woroneż: Początki 2004; 8-50.
4. Severin E.S., Aleynikova T.L., Osipov E.V. Biochemia. M: Medycyna 2000.
5. Sukhorukov V.S. Wrodzone dysfunkcje enzymów mitochondrialnych i ich rola w powstawaniu niedotlenienia tkanek i towarzyszących im stanów patologicznych. W książce: Problematyka niedotlenienia: aspekty molekularne, fizjologiczne i medyczne. wyd. L.D. Łukjanowa, I.B. Uszakow. M: Początki 2004; 439-455.
6. Sukhorukov V.S. W stronę opracowania racjonalnych zasad terapii energetyczno-tropowej. Racjonalny Farmakoter 2007; 2: 40-47.
7. Altschule MD Metabolizm węglowodanów w chorobach psychicznych: powiązane zmiany w metabolizmie fosforanów. W: J.E. Himwicha (red.). Biochemia, schizofrenia i choroby afektywne. Baltimore 1979; 338-360.
8. Altshuler L.L., Curran J.G., Hauser P. i in. Hiperintensywność T2 w chorobie afektywnej dwubiegunowej; porównanie rezonansu magnetycznego i metaanaliza literatury. Am J Psychiat 1995; 152: 1139-1144.
9. Andersen J.M., Sugerman K.S., Lockhart J.R., Weinberg W.A. Skuteczna terapia profilaktyczna zespołu cyklicznych wymiotów u dzieci stosująca amitryptylinę lub cyproheptadynę. Pediatria 1997; 100: 977-81.
10. Baldassano C.F., Ballas C.A., O'Reardon J.P. Ponowne przemyślenie paradygmatu leczenia depresji dwubiegunowej: znaczenie długoterminowego leczenia. Spectr CNS 2004; 9: Dodatek 9: 11-18.
11. Barkovich A.J., Good W.V., Koch T.K., Berg B.O. Zaburzenia mitochondrialne: analiza ich cech klinicznych i obrazowych. AJNR Am J. Neuroradiol 1998; 14: 1119-1137.
12. Ben-Shachar D. Dysfunkcja mitochondriów w schizofrenii: możliwe powiązanie z dopaminą. J. Neurochem 2002; 83: 1241-1251.
13. Ben-Shachar D., Laifenfeld D. Mitochondria, plastyczność synaptyczna i schizofrenia. Int Rev. Neurobiol 2004; 59: 273-296.
14. Ben-Shachar D., Zuk R., Gazawi H., Ljubuncic P. Toksyczność dopaminy obejmuje hamowanie kompleksu mitochondrialnego I: implikacje dla zaburzeń neuropsychiatrycznych związanych z dopaminą. Biochem Pharmacol 2004; 67: 1965-1974.
15. Berio A., Piazzi A. Przypadek zespołu Kearnsa-Sayre’a z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy i możliwą encefalopatią Hashimoto. Panminerva Med 2002; 44: 265-269.
16. Boles R.G., Adams K., Ito M., Li B.U. Dziedziczenie po matce zespołu cyklicznych wymiotów z chorobą nerwowo-mięśniową. Am J Med Genet A 2003; 120: 474-482.
17. Boles R.G., Burnett B.B., Gleditsch K. i in. Wysoka predyspozycja do depresji i lęku u matek i innych matrylinearnych krewnych dzieci z przypuszczalnie dziedziczonymi od matki zaburzeniami mitochondrialnymi. Am J Med Genet Neuropsychiatra Genet 2005; 137: 20-24.
18. Brown F.W., Golding J.M., Smith G.R.Jr. Współwystępowanie zaburzeń psychicznych w zaburzeniach somatyzacyjnych podstawowej opieki zdrowotnej. Psychosom Med 1990; 52: 445-451.
19. Burnet B.B., Gardner A., ​​​​Boles R.G. Dziedziczenie mitochondrialne w depresji, zaburzeniach motoryki i migrenie? J. Wpływ na zaburzenia 2005; 88: 109-116.
20. Cavelier L., Jazin E.E., Eriksson I. i in. Zmniejszona aktywność oksydazy cytochromu-c i brak związanej z wiekiem akumulacji delecji mitochondrialnego DNA w mózgach schizofreników. Genomika 1995; 29:217-224.
21. Chang T.S., Jones D.R., Walker D. i in. Oczne badanie kliniczno-patologiczne dotyczące zespołów nakładania się mitochondrialnej encefalomiopatii. Arch Oftalmol 1993; 111: 1254-1262.
22. Chinnery PF, Turnbull DM Medycyna mitochondrialna. QJ Med 1997; 90: 657-667.
23. Citrome L. Schizofrenia i walproinian. Psychopharmacol Bull 2003;7:Suppl 2:74-88.
24. Corruble E., Guelfi J.D. Dolegliwości bólowe u pacjentów hospitalizowanych z depresją. Psychopatologia 2000; 33: 307-309.
25. Coulehan J.L., Schulberg H.C., Block M.R., Zettler-Segal M. Wzorce objawów depresji u pacjentów ambulatoryjnych i psychiatrycznych. J Nerv Ment Dis 1988; 176: 284-288.
26. Crowell MD, Jones MP, Harris L.A. i in. Leki przeciwdepresyjne w leczeniu zespołu jelita drażliwego i zespołów bólowych trzewnych. Curr Opin Badanie narkotyków 2004; 5: 736-742.
27. Curti C., Mingatto FE, Polizello A.C. i in. Fluoksetyna oddziałuje z dwuwarstwą lipidową błony wewnętrznej w izolowanych mitochondriach mózgu szczura, hamując transport elektronów i aktywność F1F0-ATPazy. Mol Cell Biochem 1999; 199: 103-109.
28. Decsi L. Biochemiczne działanie leków działających na ośrodkowy układ nerwowy. Chloropromazyna. W: E. Jucker (red.). Postęp w badaniach nad lekami. Bazylea i Stuttgart: Birkhauser Verlag 1965; 139-145.
29. Domino E.F., Hudson R.D., Zografi G. Podstawione fenotiazyny: farmakologia i struktura chemiczna. W: A. Burger (red.). Leki wpływające na ośrodkowy układ nerwowy. Londyn: Edward Arnold 1968; 327-397.
30. Dror N., Klein E., Karry R. i in. Zależne od stanu zmiany w aktywności kompleksu mitochondrialnego I w płytkach krwi: potencjalny marker obwodowy schizofrenii. Mol Psychiat 2002; 7:995-1001.
31. Easterday OD, Featherstone RM, Gottlieb J.S. i in. Zależności glutationu we krwi, kwasu mlekowego i kwasu pirogronowego w schizofrenii. AMA Arch Neurol Psychiat 1952; 68: 48-57.
32. Fabre V., Hamon M. Mechanizmy działania leków przeciwdepresyjnych: nowe dane z Escitalopramu. Encephale 2003; 29: 259-265.
33. Fadic R., Jones D.R. Spektrum kliniczne chorób mitochondrialnych. Semin Neurol 1996; 16:11-20.
34. Fattal O., Budur K., Vaughan A.J, Franco K. Przegląd literatury na temat głównych zaburzeń psychicznych u dorosłych pacjentów z chorobami mitochondrialnymi. Psychosomatyka 2006; 47:1-7.
35. Fili pek P.A., Juranek J., Smith M. i in. Dysfunkcja mitochondriów u pacjentów autystycznych z odwróconą duplikacją 15q. Ann Neurol 2003; 53:801-804.
36. Fisher H. Nowe podejście do terapii migrenowego bólu głowy na oddziale ratunkowym za pomocą dożylnego haloperidolu: seria przypadków. J Emerg Med 1995; 13: 119-122.
37. Fuxe K., Rivera A., Jacobsen K.X. i in. Dynamika transmisji objętości w mózgu. Skoncentruj się na komunikacji katecholamin i peptydów opioidowych oraz roli białka rozprzęgającego 2. J Neural Transm 2005; 112: 65-76.
38. Gardner A., ​​​​Wibom R., Nennesmo I. i in. Funkcja mitochondriów w schizofrenii wolnej od neuroleptyków i leczonej. Eur Psychiat 2002; 17: Dodatek 1: 183 s.
39. Gardner A., ​​​​Johansson A., Wibom R. i in. Zmiany funkcji mitochondriów i korelacje z cechami osobowości u wybranych pacjentów z dużą depresją. J. Wpływ na zaburzenie 2003; 76: 55-68.
40. Gardner A., ​​​​Pagani M., Wibom R. i in. Zmiany w rcbf i dysfunkcji mitochondriów w ciężkim zaburzeniu depresyjnym: opis przypadku. Acta Psychiat Scand 2003; 107: 233-239.
41. Gardner A. Dysfunkcja mitochondriów i zmiany w mózgu HMPAO SPECT w zaburzeniach depresyjnych - perspektywy na temat źródeł „somatyzacji”. Karolinska Institutet, Neurotec Institution, Division of Psychiatry, Sztokholm, 2004. http://diss.kib.ki.se/2004/91-7349-903-X/thesis.pdf 42. Gardner A., ​​​​Boles R.G. Czy „psychiatria mitochondrialna” to przyszłość? Recenzja. Obecny psychiatra Rev 2005; 1: 255-271.
42. Gentry K.M., Nimgaonkar V.L. Warianty mitochondrialnego DNA w schizofrenii: badania asocjacyjne. Psychiat Genet 2000; 10:27-31.
43. Ghribi O., Herman M.M., Spaulding N.K., Savory J. Lithium hamuje apoptozę indukowaną glinem w hipokampie królika, zapobiegając translokacji cytochromu c, spadkowi Bcl-2, podwyższeniu Bax i aktywacji kaspazy3. J. Neurochem 2002; 82: 137-145.
44. Goldstein J.M., Faraone S.V., Chen W.J. i in. Różnice płci w rodzinnym przekazywaniu schizofrenii. Br J Psychiat 1990; 156: 819-826.
45. Graf W.D., Marin-Garcia J., Gao H.G. i in. Autyzm związany z mutacją mitochondrialnego DNA G8363A transferującego RNA (Lys). J Dziecko Neurol 2000; 15: 357-361.
46. Hardeland R., Coto-Montes A., Poeggeler B. Rytmy dobowe, stres oksydacyjny i mechanizmy obrony antyoksydacyjnej. Chronobiol Int 2003; 20: 921-962.
47. Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A. Delecje mitochondrialnego DNA mięśni u pacjentów z miopatiami mitochondrialnymi. Natura 1988; 331: 717-719.
48. Inagaki T., Ishino H., Seno H. i in. Objawy psychiczne u pacjenta z cukrzycą związane z mutacją punktową w mitochondrialnym DNA. Biol Psychiat 1997; 42: 1067-1069.
49. Iwamoto K., Bundo M., Kato T. Zmieniona ekspresja genów związanych z mitochondriami w pośmiertnych mózgach pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową lub schizofrenią, co wykazała wielkoskalowa analiza mikromacierzy DNA. Hum Mol Genet 2005; 14:241-253.
50. Karry R., Klein E., Ben Shachar D. Ekspresja podjednostek I kompleksu mitochondrialnego ulega zmianie w schizofrenii: badanie pośmiertne. Biol Psychiat 2004; 55: 676-684.
51. Kato T., Takahashi S., Shioiri T., Inubushi T. Zmiany w metabolizmie fosforu w mózgu w chorobie afektywnej dwubiegunowej wykryte metodą spektroskopii rezonansu magnetycznego 31P i 7Li in vivo. J. Affect Disord 1993; 27: 53-60.
52. Kato T., Takahashi S., Shioiri T. i in. Zmniejszenie poziomu fosfokreatyny w mózgu w chorobie afektywnej dwubiegunowej II wykryte za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego fosforu-31. J. Affect Disord 1994; 31: 125-133.
53. Kato T., Takahashi Y. Delecja mitochondrialnego DNA leukocytów w chorobie afektywnej dwubiegunowej. J. Affect Disord 1996; 37: 67-73.
54. Kato T., Stine OC, McMahon F.J., Crowe R.R. Zwiększony poziom delecji mitochondrialnego DNA w mózgu pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową. Biol Psychiat 1997a; 42: 871-875.
55. Kato T., Winokur G., McMahon F.J. i in. Analiza ilościowa delecji mitochondrialnego DNA leukocytów w chorobach afektywnych. Biol Psychiat 1997; 42: 311-316.
56. Kato T., Kato N. Dysfunkcja mitochondriów w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Choroba afektywna dwubiegunowa 2000; 2: 180-190.
57. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Związek choroby afektywnej dwubiegunowej z polimorfizmem 5178 w mitochondrialnym DNA. Am J Med Genet 2000; 96: 182-186.
58. Kato T. Drugi, zapomniany genom: mitochondrialne DNA a zaburzenia psychiczne. Mol Psychiat 2001; 6: 625-633.
59. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Polimorfizmy mitochondrialnego DNA w chorobie afektywnej dwubiegunowej. J. Wpływ na zaburzenie 2001; 52: 151-164.
60. Katon W., Kleinman A., Rosen G. Depresja i somatyzacja: recenzja. Am J Med 1982; 72: 127-135.
61. Kegeles L.S., Humaran T.J., Mann J.J. Neurochemia mózgu w schizofrenii in vivo ujawniona za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego. Biol Psychiat 1998; 44: 382-398.
62. Katy SS Biochemiczne teorie schizofrenii. Int J Psychiat 1965; 51: 409-446.
63. Kiejna A., DiMauro S., Adamowski T. i in. Objawy psychiczne u pacjenta z cechami klinicznymi MELAS. Med Sci Monit 2002; 8:CS66-CS72.
64. Kirk R., Furlong RA., Amos W. i in. Analizy genetyczne mitochondriów sugerują selekcję względem linii matczynych w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Am J Hum Genet 1999; 65: 508-518.
65. Koller H., Kornischka J., Neuen-Jacob E. i in. Trwała organiczna zmiana osobowości jako rzadka manifestacja psychiatryczna zespołu MELAS. J Neurol 2003; 250: 1501-1502.
66. Kolomeets N.S., Uranova N.A. Kontakty synaptyczne w schizofrenii: badania z wykorzystaniem immunocytochemicznej identyfikacji neuronów dopaminergicznych. Neurosci Behav Physiol 1999; 29:217-221.
67. Konradi C., Eaton M., MacDonald M.L. i in. Molekularne dowody na dysfunkcję mitochondriów w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Arch Gen Psychiat 2004; 61: 300-308.
68. Kung L., Roberts R.C. Patologia mitochondrialna w ludzkim prążkowiu schizofrenicznym: pośmiertne badanie ultrastrukturalne. Synapsa 1999; 31: 67-75.
69. Lenaerts M.E. Klasterowy ból głowy i jego odmiany. Opcje Curr Treat Neurol 2003; 5: 455-466.
70. Zespół Lestienne P., Ponsot G. Kearns-Sayre z delecją mitochondrialnego DNA mięśni. Lancet 1988; 1:885.
71. Lindholm E., Cavelier L., Howell W.M. i in. Warianty sekwencji mitochondrialnej u pacjentów chorych na schizofrenię. Eur J. Hum Genet 1997; 5: 406-412.
72. Lloyd D., Rossi E.L. Rytmy biologiczne jako organizacja i informacja. Biol Rev Camb Philos Soc 1993; 68: 563-577.
73. Luft R. Rozwój medycyny mitochondrialnej. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 8731-8738.
74. Luhrs W., Bacigalupo G., Kadenbach B., Heise E. Der einfluss von chlorpromazin auf die oksydative fosforyliering von guzmitochondrien. Eksperymenty 1959; 15: 376-377.
75. Marchbanks R.M., Mulcrone J., Whatley S.A. Aspekty metabolizmu oksydacyjnego w schizofrenii. Br J Psychiat 1995; 167: 293-298.
76. Marchbanks R.M., Ryan M., Day I.N. i in. Wariant sekwencji mitochondrialnego DNA związany ze schizofrenią i stresem oksydacyjnym. Schizophr Res 2003; 65: 33-38.
77. Matsumoto J., Ogawa H., Maeyama R. i in. Skuteczne leczenie poprzez bezpośrednią hemoperfuzję śpiączki prawdopodobnie wynikającej z dysfunkcji mitochondriów w ostrym zatruciu walproinianem. Padaczka 1997; 38: 950-953.
78. Maurer I., Zierz S., Moller H. Dowody na mitochondrialny defekt fosforylacji oksydacyjnej w mózgach pacjentów chorych na schizofrenię. Schizophr Res 2001; 48: 125-136.
79. McMahon F.J., Chen Y.S., Patel S. i in. Różnorodność sekwencji mitochondrialnego DNA w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Am J Psychiat 2000; 157: 1058-1064.
80. Miyaoka H., Suzuki Y., Taniyama M. i in. Zaburzenia psychiczne u chorych na cukrzycę z mutacją mitochondrialnego transferu RNA(Leu) (UUR) w pozycji 3243. Biol Psychiat 1997; 42: 524-526.
81. Moldin S.O., Scheftner W.A., Rice J.P. i in. Związek między ciężkim zaburzeniem depresyjnym a chorobą fizyczną. Psychol Med 1993; 23: 755-761.
82. Molnar G., Fava G.A., Zielezny M. i in. Pomiar zmian subklinicznych podczas profilaktyki litem: badanie podłużne. Psychopatologia 1987; 20: 155-161.
83. Moore C.M., Christensen J.D., Lafer B. i in. Niższe poziomy trifosforanu nukleozydów w zwojach podstawy mózgu osób z depresją: badanie spektroskopii rezonansu magnetycznego fosforu-31. Am J Psychiat 1997; 154: 116-118.
84. Mulcrone J., Whatley S., Ferrier I., Marchbanks R.M. Badanie zmienionej ekspresji genów w korze czołowej u pacjentów ze schizofrenią przy użyciu różnicowych badań przesiewowych. Schizophr Res 1995; 14:203-213.
85. Munakata K., Tanaka M., Mori K. i in. Mutacja mitochondrialnego DNA 3644T>C związana z chorobą afektywną dwubiegunową. Genomika 2004; 84: 1041-1050.
86. Murashita J., Kato T., Shioiri T. i in. Zmieniony metabolizm energii mózgu w chorobie dwubiegunowej opornej na lit, wykryty za pomocą spektroskopii 31P-MR stymulowanej światłem. Psychol Med 2000; 30: 107-115.
87. Newman-Toker D.E., Horton J.C., Lessell S. Nawracająca utrata wzroku w dziedzicznej neuropatii wzrokowej Lebera. Arch Oftalmol 2003; 121: 288-291.
88. Norby S., Lestienne P., Nelson I. i in. Młodzieńczy zespół Kearnsa-Sayre’a początkowo błędnie diagnozowano jako zaburzenie psychosomatyczne. J Med Genet 1994; 31: 45-50.
89. Odawara M., Arinami T., Tachi Y. i in. Brak związku między mutacją mitochondrialnego DNA w pozycji nukleotydowej 3243 a schizofrenią w języku japońskim. Hum Genet 1998; 102: 708-709.
90. Odawara M. Nieprawidłowości genów mitochondrialnych jako przyczyna chorób psychicznych. Kwasy nukleinowe Res 2002; Dodatek 2: 253-254.
91. Oexle K., Zwirner A. Zaawansowane skracanie telomerów w zaburzeniach łańcucha oddechowego. Hum Mol Genet 1997; 6:905-908.
92. Onishi H., Kawanishi C., Iwasawa T. i in. Zaburzenie depresyjne spowodowane mutacją RNALeu (UUR) w mitochondriach. Biol Psychiat 1997; 41: 1137-1139.
93. Orsulak P.J., Waller D. Leki przeciwdepresyjne: dodatkowe zastosowania kliniczne. J Fam Practice 1989; 28:209-216.
94. Prayson RA, Wang N. Zespół miopatii mitochondrialnej, encefalopatii, kwasicy mleczanowej i epizodów udarowych (MELAS): raport z sekcji zwłok. Arch Pathol Lab Med 1998; 122:978-981.
95. Prince J.A., Blennow K., Gottfries C.G. i in. Funkcja mitochondriów jest zróżnicowana w zwojach podstawy mózgu u chorych na przewlekłą schizofrenię. Neuropsychofarmakologia 1999; 21: 372-379.
96. Prince J.A., Harro J., Blennow K. i in. Metabolizm energii mitochondriów skorupy jest silnie skorelowany z upośledzeniem emocjonalnym i intelektualnym u schizofreników. Neuropsychofarmakologia 2000; 22: 284-292.
97. Rajala U., Keinanen-Kiukaanniemi S., Uusimaki A., Kivela S.L. Ból mięśniowo-szkieletowy i depresja w populacji Finlandii w średnim wieku. Ból 1995; 61: 451-457.
98. Rango M., Bozzali M., Prelle A. i in. Aktywacja mózgu u zdrowych osób i u pacjentów dotkniętych chorobą mitochondrialną bez klinicznego zajęcia centralnego układu nerwowego: badanie spektroskopii rezonansu magnetycznego fosforu. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21: 85-91.
99. Rathman S.C., Blanchard R.K., Badinga L. i in. Podawanie karbamazepiny w diecie zmniejsza aktywność karboksylazy pirogronianowej wątroby i biotynylację poprzez zmniejszenie ekspresji białek i mRNA u szczurów. J Nutr 2003; 133: 2119-2124.
100. Ritsner M. Przypisanie somatyzacji u pacjentów ze schizofrenią: naturalistyczne badanie uzupełniające. J Clin Psychiat 2003; 64: 1370-1378.
101. Rumbach L., Mutet C., Cremel G. i in. Wpływ walproinianu sodu na błony mitochondrialne: badania elektronowego rezonansu paramagnetycznego i ruchu białek przezbłonowych. Mol Pharmacol 1986; 30: 270-273.
102. Saijo T., Naito E., Ito M. i in. Terapeutyczne działanie dichlorooctanu sodu na halucynacje wzrokowe i słuchowe u pacjenta z MELAS. Neuropediatria 1991; 22: 166-167.
103. Scheffler LE Stulecie badań mitochondrialnych: osiągnięcia i perspektywy. Mitochondrium 2001; 1:1:3-31.
104. Seeman P. Późne dyskinezy, receptory dopaminy i neuroleptyczne uszkodzenie błon komórkowych. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:4 Dodatek: 3S-9S.
105. Shanske A.L., Shanske S., Silvestri G. i in. Mutacja punktowa MELAS o nietypowym obrazie klinicznym. Zaburzenia nerwowo-mięśniowe 1993; 3: 191-193.
106. Shapira A.H.V. Zaburzenia mitochondrialne. Biochim Biophys Acta 1999; 1410:2:99-102.
107. Shimizu A., Kurachi M., Yamaguchi N. i in. Ryzyko zachorowania na schizofrenię dla rodziców i rodzeństwa chorych na schizofrenię. Jpn J Psychiat Neurol 1987; 41: 65-70.
108. Shinkai T., Nakashima M., Ohmori O. i in. Koenzym Q10 łagodzi objawy psychiczne w miopatii mitochondrialnej, encefalopatii, kwasicy mleczanowej i epizodach udaropodobnych u dorosłych: opis przypadku. Aust NZ J Psychiat 2000; 34: 1034-1035.
109. Shoffner J.M., Bialer M.G., Pavlakis S.G. i in. Encefalomiopatia mitochondrialna związana z delecją pojedynczej pary nukleotydów w mitochondrialnym genie tRNALeu (UUR). Neurologia 1995; 45: 286-292.
110. Shoffner J.M., Wallace DC Choroby fosforylacji oksydacyjnej. W: C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W. S. Sly, D. Valle (red.). Metaboliczne i molekularne podstawy chorób dziedzicznych. wydanie 7, McGraw-Hill, Nowy Jork 1995; 1535-1629.
111. Sillanpaa M. Karbamazepina, zastosowania farmakologiczne i kliniczne. Acta Neurol Scand 1981; 64: Dodatek 88: 11-13.
112. Souza M.E., Polizello A.C., Uyemura S.A. i in. Wpływ fluoksetyny na mitochondria wątroby szczura. Biochem Pharmacol 1994; 48: 535-541.
113. Spellberg B., Carroll RM., Robinson E., Brass E. Choroba mtDNA w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej. Arch-stażysta medyczny 2001; 161: 2497-2500.
114. Spina E., Perugi G. Leki przeciwpadaczkowe: wskazania inne niż padaczka. Zaburzenia padaczkowe 2004; 6: 57-75.
115. Spinazzola A., Carrara F., Mora M., Zeviani M. Miopatia mitochondrialna i oftalmoplegia u sporadycznego pacjenta z mutacją mitochondrialnego DNA 5698G>A. Zaburzenia nerwowo-mięśniowe 2004; 14: 815-817.
116. Starkov A.A., Simonyan R.A., Dedukhova V.I. i in. Regulacja sprzężenia energetycznego w mitochondriach przez niektóre hormony steroidowe i tarczycowe. Biochim Biophys Acta 1997; 1318: 173-183.
117. Stine O.C., Luu S.U., Zito M. Możliwy związek między zaburzeniami afektywnymi a częściowo usuniętym mitochondrialnym DNA. Biol Psychiat 1993; 33: 141-142.
118. Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L. Zastosowania off-label dla SSRI. Am Fam Lekarz 2003; 68: 498-504.
119. Sugimoto T., Nishida N., Yasuhara A. i in. Zespół Reye'a związany z kwasem walproinowym. Brain Dev 1983; 5: 334-347.
120. Suzuki T., Koizumi J., Shiraishi H. i in. Encefalomiopatia mitochondrialna (MELAS) z zaburzeniami psychicznymi. Wyniki tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego i SPECT. Neuroradiologia 1990; 32:1: 74-76.
121. Suzuki Y., Taniyama M., Muramatsu T. i in. Cukrzyca związana z mutacją 3243 mitochondrialnego tRNA (Leu (UUR)): cechy kliniczne i leczenie koenzymem Q10. Mol Aspects Med 1997; Dodatek 18: S181–188.
122. Swerdlow R.H., Binder D., Parker W.D. Czynniki ryzyka schizofrenii. N Engl J Med 1999; 341: 371-372.
123. Thomeer E.C., Verhoeven W.M., van de Vlasakker C.J., Klompenhouwer J.L. Objawy psychiczne w MELAS; raport przypadku. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 64: 692-693.
124. Volz H.P., Rzanny R., Riehemann S. i in. Spektroskopia rezonansu magnetycznego 31P w płacie czołowym pacjentów z ciężką depresją. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248: 289-295.
125. Wallace DC, Singh G., Lott MT i in. Mutacja mitochondrialnego DNA związana z dziedziczną neuropatią wzrokową Lebera. Nauka 1988; 242: 1427-1430.
126. Wang Q., Ito M., Adams K. i in. Zmienność sekwencji regionu kontrolnego mitochondrialnego DNA w migrenowym bólu głowy i zespole cyklicznych wymiotów. Am J Med Genet 2004; 131A: 50-58.
127. Washizuka S., Kakiuchi C., Mori K. i in. Związek genu podjednostki I kompleksu mitochondrialnego NDUFV2 w 18p11 z chorobą afektywną dwubiegunową. Am J Med Genet 2003; 120B: 72-78.
128. Whatley SA, Curti D., Marchbanks R.M. Zaangażowanie mitochondriów w schizofrenię i inne psychozy funkcjonalne. Neurochem Res 1996; 21: 995-1004.
129. Whatley SA, Curti D., Das Gupta F. i in. Ponadtlenek, neuroleptyki oraz reduktazy ubichinonu i cytochromu B5 w mózgu i limfocytach zdrowych i chorych na schizofrenię. Mol Psychiat 1998; 3: 227-237.
130. Wolyniec P.S., Pulver A.E., McGrath J.A., Tam D. Schizofrenia płciowa i ryzyko rodzinne. J Psychiat Res 1992; 26:17-27.
131. Yovell Y., Sakeim H.A., Epstein D.G. i in. Utrata słuchu i asymetria w ciężkiej depresji. J Neuropsychiat 1995; 7: 82-89.
132. Zeviani M., Moraes C.T., DiMauro S. i in. Delecje mitochondrialnego DNA w zespole Kearnsa-Seyre’a. Neurologia 1988; 38: 1339-1346.